Vista previa del material en texto
Radiología. 2019;61(4):306---314 www.elsevier.es/rx ORIGINAL Administración de medios de contraste. ¿Existe riesgo de daño renal agudo? M.D. Ferrer Puchol a,∗, P. Montesinos García a, M. Forment Navarro a, E. Sanz Rodrigob, E. Blanco Pérez a y E. Taberner López a a Servicio de Radiología, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, España b Analista de Sistema, Hospital Universitario de la Ribera, Alzira, Valencia, España Recibido el 24 de abril de 2018; aceptado el 29 de enero de 2019 Disponible en Internet el 23 de marzo de 2019 PALABRAS CLAVE Tomografía computarizada; TC multidetector; Nefropatía por contraste; Nefroprotección Resumen Objetivo: Conocer si la administración intravenosa de contraste yodado en la tomografía com- putarizada (TC) se asocia a un aumento en los niveles de creatinina y de daño renal agudo. Material y métodos: Estudio de cohortes retrospectivo. Incluye todos los pacientes que acudie- ron al servicio de urgencias del 2010 al 2015 y que presentaban una creatinina basal (C1) y otra 24-72 horas después (C2). El Comité de Ética y de Investigación aprobó el estudio. Criterios de exclusión: paciente menor de 18 años, creatinina ≤ 0,4 mg/dl, ≥4,0 mg/dl y administra- ción de contraste en los últimos 6 meses. Al servicio de urgencias acudieron una media de 105.435,6 pacientes/año. Tres grupos de pacientes: 1) TC con contraste (6.642), 2) TC sin contraste (6.193,3) y 3) Sin TC (33.802). Se usaron los criterios de Acute Kidney Injury Network (AKI) y nefropatía aguda por contraste (NAC). Se realizó estudio estadístico bivariante y de regresión logística con el programa (Stata15). Resultados: Se analizaron 52.411 pacientes; depurando datos: 46.637. Edad media: 67,95 años. Valor de C1: media 1,16 mg/dl (DE: 0,61) y de C2: 1,14 mg/dl (DE: 0,66). Con criterios AKI y NAC: la realización de TC con contraste no se asocia a una mayor probabilidad de desarrollar nefropatía (odds ratio [OR]: 0,90, intervalo de confianza [IC]: 0,83-0,99 y OR 0,89, IC: 0,81-0,98, respectivamente). El estudio ‘‘propensity score matching’’, usando ambos criterios (AKI + NAC), obtuvo una OR de 0,80 y una IC de 0,77-0,84. Pacientes con filtrado glomerular inferior a 30 ml/min no asociaron incremento del daño renal (OR: 0,66, IC: 0,47-0,91). Conclusión: La administración de contraste intravenoso, en el grupo de pacientes estudiados, no está asociada a un aumento del daño renal agudo. © 2019 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. ∗ Autor para correspondencia. Correos electrónicos: lolesferrer@ono.com, mferrer@hospital-ribera.com (M.D. Ferrer Puchol). https://doi.org/10.1016/j.rx.2019.01.005 0033-8338/© 2019 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. https://doi.org/10.1016/j.rx.2019.01.005 http://www.elsevier.es/rx http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rx.2019.01.005&domain=pdf mailto:lolesferrer@ono.com mailto:mferrer@hospital-ribera.com https://doi.org/10.1016/j.rx.2019.01.005 Administración de medios de contraste. ¿Existe riesgo de daño renal agudo? 307 KEYWORDS Computed tomography; Multidetector CT; Contrast-induced nephropathy; Nephroprotection The administration of contrast media: is there a risk of acute kidney injury? Abstract Objective: To determine whether the intravenous administration of iodinated contrast material for computed tomography (CT) is associated with an increase in creatinine levels and acute kidney injury. Material and methods: This retrospective cohort study included all patients who presented at the emergency department between 2010 and 2015 with baseline creatinine measurement (C1) and follow-up creatinine measurement (C2) between 24 and 72 hours later. The clinical research ethics committee approved the study. The exclusion criteria were age < 18 years, creatinine ≤ 0.4 mg/dl or ≥4.0 mg/dl, and the administration of contrast media within the previous 6 months. The mean number of patients presenting at the emergency department was 105,435.6 per year. Patients who met the inclusion criteria were classified into three groups: those who underwent contrast-enhanced CT (n = 6,642), those who underwent noncontrast CT (n = 6,193), and those who did not undergo CT (n = 33,802). We used the Acute Kidney Injury Network’s (AKIN) and the Contrast-induced Nephropathy Consensus Working Panel’s (CIN) criteria. Statistical analyses included bivariate statistics and logistic regression. Stata 15 was used for all statistical analyses. Results: We analyzed 52,411 patients; after data cleansing: 46,637; mean age: 67.95 years; C1: mean 1.16 mg/dl (SD: 0.61); C2: 1.14 mg/dl (SD: 0.66). With AKIN and CIN criteria: contrast- enhanced CT was not associated with a greater probability of developing nephropathy (odds ratio [OR: 0.90; 95% CI: 0.83---0.99] and [OR 0.89, 95% CI: 0.81---0.98], respectively). The pro- pensity score matching study using both sets of criteria (AKIN + CIN) yielded OR 0.80 [95% CI: 0.77---0.84]. Glomerular filtration rates less than 30 ml/min were not associated with increased kidney damage [OR: 0.66, 95% CI: 0.47---0.91]. Conclusion: The administration of intravenous contrast material in the patients studied is not associated with increased acute kidney injury. © 2019 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. Introducción Los contrastes intravenosos se usan de forma rutinaria en los departamentos de radiología para mejorar el rendimiento diagnóstico. Se ha descrito que su administración puede ocasionar una forma reversible de insuficiencia renal aguda (IRA) que comienza al poco tiempo de su administración, en la mayoría de los casos sin secuelas, aunque hay evidencia de que su desarrollo se asocia a efectos adversos, fundamen- talmente eventos cardiovasculares, así como a un aumento del tiempo de hospitalización, de la mortalidad hospitalaria y, a largo plazo, progresión a IRC1,2. La nefropatía aguda por contraste (NAC) se define como el empeoramiento, en ausencia de otras etiologías, de la función renal tras la administración de contraste yodado intravenoso, entendiendo como tal la elevación de las cifras basales de creatinina sérica en 0,3-0,5 mg/dl (o 44,2 �l) o un aumento relativo del 25-50% de la creatinina basal en las primeras 24-72 horas tras la exposición a un medio de contraste3---7. La incidencia de NAC es variable según la población de referencia y los factores de riesgo del paciente. Se ha descrito una incidencia del 0,6-2,3% en la población sometida al contraste8, y se ha postulado como la tercera causa de daño renal agudo de origen iatrogénico3. En los estudios de imagen requeridos desde el servicio de urgencias, la utilización de la tomografía computarizada (TC) con contraste como método diagnóstico está cada vez más extendida, y se realiza en muchos pacientes en estado crítico en los que (según la literatura especializada) la posi- bilidad de nefropatía inducida por el contraste alcanza el 14% y dobla el incremento de la aparición de efectos adver- sos durante el primer año3,9. También se ha descrito una mayor incidencia de NAC en los pacientes sometidos a procedimientos de emergencia cuando se compara con los realizados de manera electiva9. Se han publicadomuchos estudios sobre el fallo renal agudo tras la administración de contraste intravenoso, pero pocos incluyen un grupo control de pacientes no expuestos al contraste10. Esto se debe a que, históricamente, los ensayos clínicos de distribución aleatoria diseñados para evaluar la verdadera incidencia de la nefropatía inducida por contraste yodado se han considerado poco éticos al presumirse que la administración del contraste era una causa directa de daño renal. Por lo tanto, los estudios realizados son observacio- nales y las conclusiones se han visto limitadas por sesgos de selección asociados con la decisión clínica de administrar o no el contraste. Recientes trabajos, como los de Newhouse et al.11 y de Bruce et al.12, demuestran retrospectivamente que la tasa de fallo renal agudo tras la realización de TC era similar en pacientes a los que se administraba contraste intravenoso y en aquellos a los que no. Dos grupos de trabajo han utilizado recientemente un análisis ‘‘propensity score matching’’ para controlar estos sesgos, aproximando la distribución aleatoria con el uso del emparejamiento no aleatorizado de poblaciones. Estas investigaciones han dado resultados contradictorios. Mc 308 M.D. Ferrer Puchol et al. Donald et al.13 no encontraron un aumento del riesgo de daño renal, necesidad de diálisis de urgencia o mortalidad tras la administración de contraste; sin embargo, el grupo de trabajo de Davenport et al.10, publicó un incremento de daño renal agudo tras la administración de medios de contraste yodados en los pacientes en los que ya había un deterioro de la función renal previa con cifras de creatinina superiores a 1,5 mg/dl. Recientemente se ha publicado un estudio de gran enver- gadura que analiza una cohorte de 17.934 pacientes que acudieron al servicio de urgencias durante un periodo de 5 años y que requerían la realización de una TC con contraste intravenoso; este estudio concluye que la administración de contraste yodado intravenoso no está asociado a un incre- mento en la aparición de IRA14. El interés de este trabajo radica en la reproducción de esta última publicación en nuestro ámbito hospitalario. Dado el impacto que ha tenido este trabajo en la comunidad científica, vamos a analizar a los pacientes que han acudido al servicio de urgencias del hospital a lo largo de 6 años y se les haya realizado una TC con contraste intravenoso, valo- rando si ha habido o no deterioro de la función renal. La hipótesis de trabajo consistiría en que la realización de una TC con contraste yodado intravenoso (sin preparación pre- via) en estos pacientes no interferiría tanto como se cree en la aparición del daño renal agudo. Material y método Diseño del estudio Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo de ámbito hospitalario. La recogida de datos comprende desde enero de 2010 a diciembre de 2015, ambos inclusive (6 años). Para la solicitud de la obtención de datos se obtuvo el permiso del hospital a través del comité de investigación. Los datos los facilitó la analista de sistemas de la OCIC (oficina central de información corporativa). El criterio de búsqueda fue: ‘‘pacientes que acuden al servicio de urgencias del hospital y a los que se les practica una determinación de creatinina sérica en el momento del ingreso y, al menos una, en las primeras 72 horas’’. Población y ámbito del estudio El área de salud incluye a 253.330 habitantes. Anualmente acuden al servicio de urgencias del hospital una media de 108.170 personas, que corresponde a unos 296,35 pacien- tes diarios. Se solicita una media anual de 3.968 TC con carácter urgente, de las cuales 804 precisan administración de contraste intravenoso, lo que supone un 20,3% de los estudios. Criterios de inclusión Pacientes mayores de 18 años que han acudido al servicio de urgencias entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2015. Criterios de exclusión • Pacientes con niveles de creatinina sérica < 0,4 mg/dl o >4,0 mg/dl. • Pacientes con antecedentes de trasplante renal o en tra- tamiento con hemodiálisis. • Pacientes en los que se haya realizado una TC con contraste o un estudio angiográfico en los 6 meses previos al inicio de este estudio. El tamaño muestral está calculado mediante ecuación estadística para proporciones poblacionales, con un nivel de confianza del 95% y una precisión del 3%. La variable principal es ‘‘administración de contraste’’, y a partir de esta se crean tres grupos distintos: pacientes a los que se les realizó una TC con contraste intravenoso, pacientes a los que se les realizó una TC sin contraste intra- venoso y un tercer grupo con aquellos a los que no se les realizó una TC. Las variables secundarias de control son: edad, sexo, fecha de entrada, fecha de alta, destino al alta, diagnóstico principal y estudios con contraste previos. Para la valoración de daño renal se utilizan, en el análisis de los datos, las dos definiciones más usadas: a) Según Acute Kidney Injury Network (AKI)15 la definición de fallo renal agudo corresponde a un aumento de la creatinina igual o superior a 0,3 mg/dl o un aumento de la creatinina 1,3 veces superior al valor basal. b) Según la definición de NAC16,17 se considera daño renal si existe un incremento de creatinina igual o superior a 0,5 mg/dl o un aumento de más del 25% de la creatinina basal. Aunque se usan diferentes tipos de contraste yodado a lo largo del estudio, todos son de baja osmolaridad y el volu- men se ajusta al peso del paciente en un rango de 50-200 ml. Análisis estadístico La recogida de datos se realiza a través de los contactos médicos documentados en la historia clínica electrónica de cada paciente en el Sistema Integrado de Ayuda Asistencial (SIAS). El análisis de las variables se lleva a cabo a través de método de estadística descriptiva, bivariante y multiva- riante. El análisis de regresión logística se usa para valorar la relación entre la administración de contraste intravenoso y la aparición de daño renal. Para reducir el sesgo de selección inherente a la adminis- tración de contraste se usa el ‘‘propensity score matching’’ y se manejan dos grupos de control para aproximar la distri- bución aleatoria al uso del emparejamiento no aleatorizado de poblaciones. La base de datos, el análisis descriptivo y las medidas de dispersión estadística se realizan con el programa de Microsoft Office ACCESS y a través de la plataforma Galenus- Campus Ribera, donde están dados de alta los investigadores en el proyecto ‘‘Big Data’’ coordinado por el investigador principal. Tanto el tratamiento de datos como los pacientes serán completamente anónimos y acordes con la LOPD. Los resultados se analizan con el programa STATA 15. Administración de medios de contraste. ¿Existe riesgo de daño renal agudo? 309 Pacientes qu e acuden a urgencias du rante el periodo del estudio (632 .615) Ingreso hospitalario (84.626) Con creat inina basal y segunda creatinina 24-72 h después (52.411) No ingresan (547 .98 9) Excluidos: creatinina basal “ 0,4 mg/dL o ≥ 4,0 mg/dL (3.548 ) estud io con contraste IV en los últimos 6 meses (829 ) Incluidos en el estudio (46 .63 7) No se realiza TC (33 .80 2) Se realizaTC con con traste (6.642) Se realiza TC sin con traste (6.19 3) Figura 1 Diagrama de flujos del estudio de inclusión de los pacientes. Tabla 1 Características clínicas y demográficas de los pacientes Características TC con contraste TC sin contraste No TC N.◦ de pacientes (%) 6.642 (14,24%) 6.193 (13,28%) 33.802 (77,48%) Hombres 3.889 3.491 18,451 Mujeres 2.753 2.702 15,351 Edad 65,71 (DE: 17,04) 68,32 (DE: 10,13) 68,05 (DE: 18,39) Creatinina 1(mg/dl) 1,05 (DE: 0,50) 1,18 (DE: 0,63) 1,18 (DE: 0,63) Creatinina 2 (mg/dl) 1,00 (DE: 0,53) 1,16 (DE: 0,68) 1,16 (DE: 0,68) Ingreso hospitalario + fallecidosa 6.544 5.727 24.221 a Se consideran pacientes más graves: aquellos que requieren ingreso o pacientes que fallecen Consideraciones éticas El presente estudio está realizado de acuerdo con los prin- cipios básicos de toda investigación médica (Declaración de Helsinki), sometido a consideración y aprobación previa por el comité de ética e investigación del hospital, y sujeto a la firma de cláusulas de confidencialidad para la consulta de los datos y variables extraídos de las historias clínicas con los fines de investigación anteriormente expuestos. De esta forma, el estudio estará regulado por La Ley Orgá- nica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de Carácter Personal (LOPD), que tiene como objetivo garanti- zar y proteger, en lo que concierne al tratamiento de los datos personales, y a la Ley 41/2002, 14 de noviembre, reguladora de la autonomía del paciente y de los derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Resultados Desde el 1 de enero de 2010 al 31 de diciembre del 2015 acudieron al servicio de urgencias del hospital 632.615 pacientes (media diaria: 296,35), de los que el 13,4% (84.626 pacientes) requirió ingreso hospitalario. Se seleccionaron 52.411 pacientes, que son los que dis- ponían de creatinina sérica basal y de segunda creatinina 24-72 horas después. Tras aplicar los criterios de exclusión, se obtuvo una muestra final de 46.637 pacientes (25.831 hombres y 20.806 mujeres), de los cuales no se realizó TC en 32.802 pacientes (72,48%) y se realizó TC en 12.835 (27,52%). De estos, 6.642 se realizaron con contraste intravenoso (14,24%) y sin contraste 6.193 pacientes (13,28%) (fig. 1). El estudio demográfico demostró que los tres grupos ana- lizados (TC con contraste, TC sin contraste y no realización de TC) fueron demográficamente similares. La realización o no de TC no estaba influida por el sexo (�2), aunque sí se encontraron diferencias significativas en cuanto a la edad, ya que eran más jóvenes los pacientes a los que se les había realizado TC (prueba de la t para la edad, intervalo de con- fianza [IC] al 95%). La edad media de los pacientes fue 67,95 años (desviación estándar [DE]: 18), con p50: 73 (rango de edad 106-18 años). El valor de la creatinina sérica 1 (basal) presentó una media de 1,16 mg/dl (DE: 0,61) p50: 0,97 (rango: 3,99-0,40) y el valor de la creatinina sérica 2 (24-72 h) presentó una media de 1,14 mg/dl (DE: 0,66) p50: 0,94 (rango: 1,32-2,03) (tabla 1, fig. 2). 310 M.D. Ferrer Puchol et al. 6000 4000 2000 0 0 1 2 Creatinina pre F re q u e n c y 3 4 Figura 2 Distribución de los valores de creatinina al ingreso. Estudio comparativo de pacientes estudiados con TC (sin y con contraste) con pacientes sin estudio de TC Se realizó un estudio bivariante con prueba de la �2 que comparaba la realización o no de TC con el desarrollo de daño renal según los criterios de AKI, con el que se obtuvo que el 9,67% de los pacientes a los que no se había rea- lizado TC desarrollaba una insuficiencia renal, y el 8,10% a los que sí se le había realizado la desarrollaba. Con respecto a los criterios de NAC, el 9,91% de los pacientes a quienes no se les practicó una TC desarrollaba una insuficiencia renal y el 8,40% a los que sí se le había practicado la desarro- llaba. Estas diferencias eran estadísticamente significativas y sugestivas de que la realización de una TC ‘‘protegía’’ para el desarrollo de la insuficiencia renal (tabla 2). Estudio comparativo de los pacientes con TC (sin y con contraste intravenoso) En los pacientes en los que se había realizado TC sin contraste, según los criterios AKI, se obtenía que el 9,58% desarrollaba una insuficiencia renal y según los criterios de NAC la desarrollaba el 9,79%. Pero en los pacientes que habían recibido TC con contraste, la insuficiencia renal apa- rece en el 7,15% de los pacientes si aplicamos el criterio AKI y en el 7,72% si aplicamos el criterio NAC (tabla 3). Si comparábamos el grupo de pacientes a los que se había realizado TC sin contraste con el grupo de los que no habían recibido TC no se obtenían diferencias significativas entre ambos; para los criterios de AKI desarrollaban insuficiencia renal el 9,25% de los pacientes a los que no se había reali- zado TC y el 9,11% de los que se habían sometido a TC sin contraste. Según los criterios de NAC desarrollaban insufi- ciencia renal el 9,55% de los pacientes a los que no se había realizado TC frente al 9,12% de los pacientes a los que se realizó TC sin contraste. Conocer los valores de la creatinina previa condicionaba la realización de una TC con contraste, de manera que la media de creatinina en los pacientes a los que se realizó TC con contraste era de 1,04 mg/dl (DE: 0,45) y en pacien- tes a los que no se realizaba TC con contraste la media de creatinina fue de 1,17 mg/dl. (DE: 0,63), diferencia que es estadísticamente significativa (p < 0,000). Se realizaba TC con contraste en el 14,9% de los pacientes con creatininas basales menores de 2 mg/dl y en el 8,06% de los pacientes cuando existía una creatinina mayor de 2 mg/dl (p < 0,000). Así pues, cuanto mayor era la cifra de creatinina basal, menor era la probabilidad de realizar una TC con contraste (prueba de la t con IC 95%) (fig. 3). Respecto al criterio de gravedad de los pacientes, se codi- ficó como graves a 36.492 (aquellos que ingresaban en el hospital o que fallecían durante las primeras 72 horas) y como no graves al resto, 10.145 pacientes. La insuficiencia renal fue significativamente más frecuente en los pacientes más graves (�2 significativo, p < 0,26). Estudio multivariante Se realizó un estudio multivariante de regresión logística incluyendo las variables: edad, sexo, TC sin contraste, TC con contraste y no realización de TC. El programa estadístico omitió la TC sin contraste por colinealidad (collinearity). Con respecto a los criterios AKI, la edad del paciente pre- sentaba una significación estadística, de tal manera que a Tabla 2 Comparación bivariante entre los pacientes a los que se ha realizado tomografía computarizada (TC) y los que no Criterio AKI Sin TC Con TC (sin y con contraste i.v.) Desarrolla nefropatía 9,67% 8,10% Criterio NAC Desarrolla nefropatía 9,91% 8,40% X2 p < 0,000. Tabla 3 Comparación bivariante entre los pacientes que se ha realizado tomografía computarizada (TC) sin y con contraste Criterio AKI Sin TC Con TC (sin y con contraste i.v.) Desarrolla nefropatía 9,58% 7,15% Criterio NAC Desarrolla nefropatía 9,79% 7,72% � 2 p < 0,000. Administración demedios de contraste. ¿Existe riesgo de daño renal agudo? 311 1.5 1 .5 0 .41 1 1.5 2 Valores de creatina basal P e rc e n t o f T A C o n 2.5 3 3.5 3.99 Figura 3 Porcentaje de las tomografías computarizadas (TC) realizadas con contraste. La frecuencia de la administración de contraste intravenoso en las exploraciones de TC disminuye conforme aumenta el nivel de creatinina sérica. mayor edad más probabilidad de desarrollar insuficiencia renal, independientemente de haberse realizado TC o no, con una odds ratio (OR) de 1,02 (positiva). El sexo no fue significativo. El hecho de realizarse TC protegía de la apa- rición de insuficiencia renal con una OR de 0,90 (IC 95%: 0,83-0,99) y la realización de TC con contraste aún mostraba mayor efecto protector frente a la aparición de insuficiencia renal, con una OR de 0,84 (IC 95%: 0,74-0,96). Con respecto a los criterios de NAC, también presentaba significación estadística la edad del paciente: a mayor edad, mayor probabilidad de desarrollar insuficiencia renal con una OR de 1,01 (positiva), independientemente de si se le había realizado TC con o sin contraste o no se había reali- zado TC. El sexo tampoco fue significativo, y el hecho de realizarse una TC fue significativo protegiendo la insuficien- cia renal, con una OR de 0,89 (IC 95%: 0,81-0,98). Al igual que con los criterios anteriores, la TC con contraste aún mostraba mayor efecto protector frente a la aparición de la insuficiencia renal con una OR de 0,89 (IC 95%: 0,78-1,00). En la tabla 4 se exponen estos resultados sumando los dos criterios de insuficiencia renal, tanto el AKI como el NAC. Los valores obtenidos reflejan que la edad y el nivel de creati- nina previo aumentan la probabilidad de daño renal, pero la realización de TC sin o con contraste intravenoso disminuyen la probabilidad de daño renal. Se estudió la posibilidad de que el nivel de creatinina sérica inicial condicionara el empeoramiento de la función renal, y el estudio demostró que la creatinina basal condi- cionaba la aparición de insuficiencia renal con una OR de 1,41, aunque era independiente de que se realizara TC o no. Para obviar los sesgos de selección se aplicó el ‘‘propensity score matching’’ y mediante esta escala se estudió si la edad, el sexo y la creatinina inicial (C1) habían condicionado la confusión por indicación. El resultado obte- nido demostró que la realización de TC con contraste intravenoso no había sido condicionada por estos factores y no había aumentado la probabilidad de daño renal, bajando el riesgo de sufrir daño renal con una OR de 0,37 (IC: 0,32- 0,41). Análisis a partir del filtrado glomerular A partir de las cifras de creatitina sérica se calcula el fil- trado glomerular (FG) aplicando el algoritmo CKD-EPI18. Si analizamos el daño renal ocasionado tras la realización de la TC con contraste utilizando ambos criterios (AKI o NAC) y estudiamos qué ocurre con aquellos pacientes que tienen FG ≤ 30 ml/min (5.415 observaciones), se obtiene una OR de 0,66 (IC 95%: 0,47-0,91) con p significativa, de lo que se deduce que la administración de contraste no es una variable independiente para el desarrollo de fallo renal agudo. Por otro lado, al analizar el grupo de pacientes con FG ≤ 20 ml/min (2.023 observaciones), se obtiene una OR de 0,94 (IC 95%: 0,52-1,70), aunque con un valor de p no significativo (tabla 5). Si analizamos los FG (FG1: determinación basal al ingreso y FG2: determinación a las 24-72 horas) y realizamos una regresión múltiple, se obtiene que el hecho de realizar una TC con contraste intravenoso no influye en la cifra de FG2, ni en los pacientes con FG1 ≤ 30, ni en los de 20 o más, con una significación de p = 0,001 y p = 0,023, respectivamente, lo que indica que las variaciones en el FG experimenta- das son independientes de la administración de contraste intravenoso. Discusión Son numerosos los estudios publicados que comparan los niveles de creatinina sérica antes y después de la adminis- tración de contraste yodado para la realización de una TC. En la mayoría de ellos se obtiene un aumento en los valores de creatinina sérica tras la exposición al contraste5,11, por lo que se establece una relación causal entre ambos suce- sos. De esta relación surge el concepto de NAC, que es la definición más aceptada y la que debería usarse de manera universal, y cuya fisiopatología queda bien descrita en la bibliografía. No obstante, hay que tener en cuenta que la mayoría de los estudios que describen la NAC no incluyen un grupo control de pacientes en el que no se administra contraste yodado10. La inclusión de grupos control con pacientes que no han recibido contraste intravenoso en este tipo de estudios supone un gran avance metodológico. Los recientes traba- jos de Newhouse et al.11 y de Bruce et al.12 demuestran que los cambios en los valores de creatinina sérica en pacien- tes a los que no se les ha administrado contraste yodado intranvenoso son comparables a los que experimentan los pacientes a los que sí se les ha administrado contraste. Por lo tanto, no toda variación en la creatinina sérica poscon- traste es dependiente de la administración de este. Existen numerosas condiciones más allá del contraste yodado que pueden afectar a la función renal de pacientes que ingre- san en el servicio de urgencias, especialmente en aquellos pacientes que son hospitalizados. Entre las más descritas encontramos la administración de medicamentos nefrotóxi- cos, glomerulonefritis, hemólisis, rabdomiólisis, bajo gasto cardiaco, obstrucción aguda de la vía excretora, cirugías, quemaduras, obstrucción intestinal o sepsis11. 312 M.D. Ferrer Puchol et al. Tabla 4 Regresión logística, combinando los dos criterios de fallo renal (AKI + NAC) AKI + NAC Odds ratio p < Z IC 95% Edad 1,02 0,000 1,0164-1,0204 Sexo 1,02 0,480 0,9619- 1,0853 Creatinina basal (C1) mg/dl 1,19 0,000 1,1366- 1,2454 TC sin contraste 0,90 0,034 0,8311- 0,9926 TC con contraste 0,87 0,021 0,7707-0,9790 IC 95%: intervalo de confianza al 95%; TC: tomografía computarizada. Tabla 5 Datos de filtrado glomerular (CKD-EPI), combinando los dos criterios de fallo renal (AKI + NAC). Análisis de regresión logística Pacientes con FG < 30. n = 5.415 AKI + NAC Odds ratio p < Z IC 95% Edad 1,00 0,723 0,99-1,00 Sexo 0,84 0,022 0,72- 0,97 FG1 0,98 0,002 0,96- 0,99 TC sin contraste 1,31 0,008 1,07-1,60 TC con contraste 0,66 0,012 0,47-0,91 Pacientes con FG < 20. n = 2.023 AKI + NAC Odds ratio p < Z IC 95% Edad 0,99 0,105 0,98-1,00 Sexo 0,93 0,579 0,73-1,19 FG1 0,95 0,051 0,91-1,00 TC sin contraste 0,95 0,782 0,67-1,34 TC con contraste 0,94 0,851 0,52-1,70 FG: filtrado glomerular; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; TC: tomografía computarizada. Así pues, la asunción de la causalidad entre la adminis- tración de contraste intravenoso y el fallo renal agudo queda cuestionada o, como mínimo, sobrevalorada14. Nuestro estudio, un estudio de cohortes retrospectivo unicéntrico de ámbito hospitalario, con un tamaño muestral definitivo de 46.637 pacientes, demuestra que la adminis- tración de contraste yodado intravenoso para la realización de una TC en pacientes con un nivel de creatinina séricaentre 0,4 mg/dl y 4 mg/dl no está asociada al desarrollo de fallo renal agudo en nuestro ámbito. Entre los resultados obtenidos, cabe destacar que, tanto en el estudio bivariante como en el multivariante de regre- sión logística, los pacientes a los que se les realizó una TC con contraste yodado intravenoso presentaban un menor porcentaje de IRA y una menor probabilidad de desarro- llarla en comparación con aquellos pacientes a los que se realizó una TC sin contraste o no se les realizó TC, resultados que fueron estadísticamente significativos. A la luz de nuestros resultados, no solo la realización de una TC con contraste yodado no está asociada al desarrollo de IRA, sino que es un factor ‘‘protector’’ para el des- arrollo de la misma, con una OR negativa inferior a 1, tanto si se estudian con ambos criterios de daño renal por separado como si se analizan indistintamente bajo los dos criterios. Este dato también ha sido obtenido por otros autores en sus respectivos estudios14. Una posible expli- cación a este hecho sería la hidratación que supone la propia administración del volumen de contraste, el efecto diurético osmótico de este y la consiguiente hidratación posterior, fundamentalmente en pacientes más graves e ingresados. Por otro lado, la edad y el nivel basal de creatinina sí se asociaron de manera proporcional a la aparición de fallo renal agudo, siempre de forma independiente a la realiza- ción o no de una TC sin o con contraste intravenoso. Revisando la bibliografía, únicamente tres estudios de todos los que valoran la asociación entre la exposición a contraste yodado y fallo renal agudo cuentan con un grupo control, es decir, comparan la incidencia de daño renal agudo en pacientes a los que se les ha realizado una TC sin contraste, con aquellos a los que se les ha realizado con contraste14,19,20. Los tres obtienen unos resultados y conclu- siones similares a los nuestros. La aplicación del ‘‘propensity score matching’’ en los tra- bajos publicados para disminuir el sesgo de selección de los pacientes ofrece resultados similares a los nuestros, conclu- yendo que el contraste yodado intravenoso no es un factor de riesgo independiente para el daño renal13,14,21. El único resultado discordante corresponde al estudio realizado por Davenport et al.13, que concluye que uti- lizando contrastes de baja osmolaridad hay un aumento significativo de la incidencia de daño renal únicamente en los pacientes con creatininas previas mayores de 1,6 mg/dl. Con respecto a este estudio, creímos interesante el hecho de determinar el FG, y obtuvimos los mismos resultados agrupando los pacientes que tienen un FG por debajo de 30 ml/min. Aunque si analizábamos los que presentaban un FG por debajo de 20 ml/min, ya se perdía la significación Administración de medios de contraste. ¿Existe riesgo de daño renal agudo? 313 estadística. Otros autores llegan también a la conclusión de que solo con FG > 30 ml/min la administración de contraste no es un factor independiente de riesgo para la aparición de daño renal, necesidad de diálisis o mortalidad10. Hasta la fecha y debido a cuestiones éticas, no se ha realizado ningún estudio prospectivo, controlado y alea- torizado que determine de forma concluyente la relación entre el contraste yodado intravenoso y el fallo renal agudo. Sin embargo, con los resultados obtenidos en nues- tro trabajo y los de trabajos similares anteriormente nombrados, parece posible llevar a cabo dicho tipo de estudio. Recientemente se ha publicado un metaánálisis que ana- liza el daño renal tras el estudio de TC y que engloba los resultados de 107.335 observaciones, en el que no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que reciben TC con contraste y los que no reciben contraste22. Pese a ser uno de los estudios publicados que mayor número de pacientes engloba, nuestro trabajo presenta importantes limitaciones, entre las que destaca el hecho de que todos los pacientes se trataron en el servicio de urgencias de un mismo centro hospitalario, además de ser un estudio retrospectivo observacional en el que no se han valo- rado las comorbilidades de los pacientes, otras actuaciones clínicas ni las posibles medicaciones nefrotóxicas adminis- tradas. Aunque se ha intentado minimizar el sesgo asociado a la asignación de los pacientes usando el ‘‘proppensity score matching’’, esta decisión ha estado limitada al excluir otros factores que hubieran podido influir en la decisión de administrar o no contraste intravenoso en el estudio con TC. Se requeriría un estudio prospectivo aleatorizado para deteminar con exactitud la contribución que presenta el contraste yodado intravenoso en el desarrollo de fallo renal agudo, aunque nuestros resultados concluyen que en nues- tro medio (servicio de urgencias), la administración de contraste yodado intravenoso no está asociada a un incre- mento en la incidencia de daño renal al menos en los pacientes que presentan una creatinina igual o menor de 4 mg/dl. Autoría 1. Responsable de la integridad del estudio MDFP, MFN, PMG, ESR, EBP y ETL. 2. Concepción del estudio: MDFP, MFN, PMG, ESR, EBP y ETL. 3. Diseño del estudio MDFP, MFN, PMG, EBP y ETL. 4. Obtención de los datos MDFP, MFN, PMG, ESR, EBP y ETL. 5. Análisis e interpretación de los datos MDFP, MFN, PMG, ESR, EBP y ETL. 6. Tratamiento estadístico: 7. Búsqueda bibliográfica MDFP, MFN y PMG. 8. Redacción del trabajo MDFP, MFN y PMG. 9. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones inte- lectualmente relevantes: MDFP, MFN, PMG, ESR, EBP y ETL. 10. Aprobación de la versión final: MDFP, MFN, PMG, ESR, EBP y ETL. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Agradecimientos Nuestro más sincero agradecimiento al Dr. Francisco Pedro de Lelis (médico internista y apasionado de los números) por su valiosa colaboración en el estudio estadístico. Sus apor- taciones han sido desinteresadas, ofreciéndonos su tiempo y sus consejos sin los cuales este documento no se hubiera podido realizar. ¡Muchas gracias Paco! Bibliografía 1. Rudnick MR, Palevsky PM, Sheridan AM. Prevention of contrast nephropathy associated with angiography. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com.[acceso en Mar del 2017]. 2. Chalikias G, Drosos I, Tziakas DN. Contrast-Induced Acute Kid- ney Injury: An Update. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30:215---28. 3. Mitchell AM, Kline JA, Jones AE, Tumlin JA. Major adverse events one year after acute kidney injury after contrast-enhanced computed tomography. Ann Emerg Med. 2015;66:267---74. 4. Lindsay J, Canos DA, Apple S, Pinnow E, Aggrey GK, Pichard AD. Causes of acute renal dysfunction after percutaneous coro- nary intervention and comparison of late mortality rates with postprocedure rise of creatinine kinase-MB versus rise of serum creatinine. Am J Cardiol. 2004;94:786---9. 5. Thomsen HS. Guidelines for contrast media from the Euro- pean Society of Urogenital Radiology. AJR Am J Roentgenol. 2003;181:1463---71. 6. McCullough PA, Choi JP, Feghali GA, Schussler JM, Stoler RM, Vallabahn RC, et al. Contrast-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1465---73. 7. Lakhal K, Ehrmann S, Chaari A, Laissy JP, Regnier B, WolffM, et al. Acute kidney injury network definition of contrast- induced nephropathy in the critically ill: incidence and outcome. J Crit Care. 2011;26:593---9. 8. Mehran R, Nokolsky E. Contrast-induced nephropathy: defi- nition, epidemiology and patients at risk. Kidney Int Suppl. 2006;100:S11---5. 9. Michel AM, Jones AE, Tumlin J, Kline JA. Incidence of contrast-induced nephropaty after contrast-enhanced compu- ted tomography in the out-patients setting. Clin J Am Soc Nephrolog. 2010;5:4---9. 10. Davenport MS, Khalabari S, Cohan RH, Dillman JR, Myles JD, Ellis JH. Contrast material-induced nephrotoxicity and intravenous low-osmolality iodinated constrast material: risk stratifica- tion by using estimated glomerular filtration rate. Radiology. 2013;268:719---28. 11. Newhouse JH, Kho D, Rao QA, Starren J. Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast mate- rial: implications for studies of contrast nephrotoxicity. AJR Am J Roentgenol. 2008;191:376---82. 12. Bruce RJ, Djamali A, Shinki K, Michel SJ, Fine JP, Pozniak MA. Background fluctuation of kidney function versus contrast- induced nephrotoxicity. AJR Am J Roentgenol. 2009;192:711---8. 13. McDonald RJ, McDonald JS, Bida JP, Carter RE, Fleming CJ, Misra S, et al. Intravenous contrast material-induced nephropathy: causal or coincident phenomenon? Radiology. 2013;267:103---18. 14. Hinson JS, Ehman MR, Fine DM, Fishman EK, Toerper MF, Rothman RE, et al. Risk of Acute Kidney Injury After Intravenous Contrast Media Administration. Ann Emerg Med. 2017;69:577---86. http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0120 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0125 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0130 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0135 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0140 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0145 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0150 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0155 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0160 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0165 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0170 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0175 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0180 314 M.D. Ferrer Puchol et al. 15. Solomon R. Contrast-medium-induced acute renal failure. Kid- ney Int. 1998;53:230---42. 16. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initia- tive to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11:R31. 17. Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kid- ney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2:1-138. 18. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feld- man HI, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604---12. 19. Cramer BC, Parfrey PS, Hutchinson TA, Baran D, Melanson DM, Ethier RE, et al. Renal function following infusion of radiologic contrast material: a prospective controlled study. Arch Intern Med. 1985;145:87---9. 20. Heller CA, Knapp J, Halliday J, O’Connell D, Heller RF. Fai- lure to demonstrate contrast nephrotoxicity. Med J Aust. 1991;155:329---32. 21. McDonald JS, McDonald RJ, Willamson EE, Kallmes DF. Is Intra- venous Administration of Iodixanol Associated with Increased Risk of Acute Kidney Injury Dialysis, or Mortality? A Propensity Score-adjusted Study. Radiology. 2017;285:414---24. 22. Aycock RD, Westafer LM, Boxen JL, Majlesi N, Schoenfeld EM, Bannuru RR. Acute Kidney Injury After Computed Tomography: A Meta-analysis. Ann Emerg Med. 2018;71:44---53. http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0185 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0190 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbrefe0010 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0205 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0210 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0215 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220 http://refhub.elsevier.com/S0033-8338(19)30011-6/sbref0220
