HIPOGLICEMIANTES ORALES

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HIPOGLICEMIANTES ORALES
Introducción.
Los hipoglucemiantes orales son medicamentos que, por diferentes formas, dependiendo de su clase, provocan disminución de la glucemia plasmática (nivel de azúcar de la sangre). Se utilizan ampliamente en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Permite su control y evitan complicaciones inherentes a la enfermedad.
FISIOLOGÍA PANCREZTICA Y CONTROL HORMONAL DE LA GLICEMIA
El páncreas es una glándula larga de 15-25 cm que se ubica en el abdomen. Siendo una de las glándulas retroperitoneales, guarda relación con algunas estructuras de esta cavidad, ubicada posteriormente al estómago y manteniendo estricta relación con el duodeno. El páncreas, como sabemos, a partir de su mecanismo fisiológico en lo que se refiere a sus secreciones, puede ser dividido en páncreas exócrino y páncreas endocrino:
• Páncreas exocrinas: se clasifica por producir sustancias que se lanzan a la luz del tracto digestivo, como el jugo pancreático, que contiene iones bicarbonato (liberado por medio de la secretina) y enzimas digestivas (tales como amilasa pancreática, tripsina, quimotripsina, etc; liberadas a través de la colecistoquinasa o CCK).
• Páncreas endocrinas: es así clasificado por producir sustancias hormonales que serán lanzadas en el torrente sanguíneo. Es esta clasificación del páncreas que interesa para nuestro estudio. El páncreas endocrino se compone de aglomeraciones de células especiales denominadas islotes de Langerhans. La destrucción crónica de estas células está relacionada con la aparición de la diabetes. En resumen, hay cuatro tipos de células en los islotes de Langerhans. Ellas son relativamente difíciles de distinguir al usar técnicas normales para colorear el tejido, pero ellas pueden ser clasificadas de acuerdo con su secreción, como podemos observar en la siguiente tabla: 
	Nome das células
	Produto
	% das células da ilhota
	Função
	Células beta
	Insulina e Amilina
	50-80%
	Reduz a taxa de açúcar no sangue
	Células alfa
	Glucagon
	15-20%
	Aumenta a taxa de açúcar no sangue
	Células gama (D)
	Somatostatina
	3-10%
	Inibe o pâncreas endócrino
	Células F (PP)
	Polipeptídeo pancreático
	1%
	Inibe o pâncreas exócrino
CONTROL HORMONAL DE LA GLICEMIA
Los niveles de glucosa en sangre son constantemente controlados por sistemas glicorreguladores que involucran a las islas de Langerhans (que liberan insulina y glucagón) y receptores del hipotálamo (que responden a una concentración baja de glucosa liberando epinefrina y hormona de crecimiento).
De esta manera, el control hormonal de la glucosa en la sangre se da por medio de las siguientes hormonas:
• Insulina: se considera una hormona hipoglicémica, pues aumenta la expresión de transportadores de glucosa, promoviendo la captación de éste a nivel tisular, disminuyendo gradualmente la tasa de glucosa sanguínea. Por su importancia en lo que se refiere a la fisiopatología y tratamiento de la DM, esta hormona será mejor detallada en tópicos subsiguientes.
• Glucagón: se considera una hormona hiperglicemiante por, justamente, inhibir la utilización de la glucosa para la obtención de energía.
 • Hormonas hiperglicémicas: también se llaman hormonas contra-reguladoras por actuar de forma paradójica a la regulación de la glucemia. Son ellos: epinefrina (catecolaminas), hormona de crecimiento (somatotropina) y el cortisol.
DEFINICION DE DIABETES MELLITUS (DM)
Como ya se ha definido en la introducción de este capítulo, la DM se considera un grupo de enfermedades metabólicas cuya característica principal es la hiperglicemia. En general, la DM tiene varias etiologías; sin embargo, es básicamente resultante de dos mecanismos: deficiente secreción de insulina y / o resistencia periférica a la acción de la insulina.
Los principales tipos de DM, como veremos detalladamente más adelante, son el DM tipo 1 y el DM tipo 2 (además de otros tipos que también deben ser considerados). En resumen, tenemos que:
 El DM tipo 1 se caracteriza por una deficiencia absoluta de la secreción de insulina. Su tratamiento consiste en el uso de insulina exógena.
 El DM tipo 2 puede ser caracterizado por deficiencia de la secreción de la insulina asociada a la resistencia periférica a la acción de la misma. En general, lo que prevalece es la resistencia a la acción de la insulina, haciendo que los pacientes, además de la hiperglucemia, presenten hiperinsulinemia. Su tratamiento, inicialmente, consiste en el uso de hipoglucemiantes orales, que reducen la resistencia.
COMPLICACIONES DE LA DM
La necesidad inminente de conseguir un diagnóstico precoz e instituir el tratamiento de la DM lo más rápido posible a los pacientes acometidos por esta enfermedad se hace importante debido a las complicaciones asociadas a la hiperglucemia crónica, causando, principalmente, alteraciones a nivel vascular.
Podemos destacar complicaciones agudas y complicaciones crónicas.
• Complicaciones agudas
 Cetoacidosis diabética (más común en el DM tipo 1)
 Estado Hiperosmolar No Cetótico (más común en el DM tipo 2)
 • Complicaciones crónicas:
 retinopatía
 nefropatía
 neuropatía
 Aterosclerosis, IAM, AVC, Gangrena.
SINTOMAS DE LA DIABETES MELLITUS
El 50% de los pacientes con DM tipo 2 son asintomáticos. Cuando se manifiestan, los principales síntomas son:
 Polifagia;
 Poliuria (aumento del volumen urinario) y polaquiuria (aumento de la frecuencia urinaria);
 Lesiones de difícil cicatrización en las extremidades inferiores;
 Pérdida de peso en el DM tipo 1 o tipo 2 descontrolado;
 Ganancia de peso en el DM tipo 2;
 Desánimo, debilidad, fatiga;
 Infecciones frecuentes;
 Polidipsia (sed excesiva), cambios visuales (visión borrosa).
HIPOGLICEMIANTES ORALES
En general, podemos contar con las siguientes clases de drogas para el tratamiento de la DM:
secretagogos de insulina (sulfonilureas y glinidas) y sensibilizantes a la acción de la insulina (glitazonas y metformina).
sulfonilureas
Las sulfonilureas son las drogas más antiguas utilizadas para el tratamiento de la DM. Ello actúa directamente en la celula β del pancreas (en nivel de los canales de potasio ATP-dependientes), aumentando tanto la producción de insulina como la de las comidas.
Estos fármacos se unen a receptores específicos asociados a canales de K + en la membrana de la citada β pancreática. Esta aleación inhibe la salida de ions K + hacia fuera de la celula, promoviendo despolarización de la celula y propiciando la apertura de los canales de Ca ++ y su influjo. El aumento de la concentración de Ca ++ intracelular favorece la secreción hormonal a partir de gránulos de insulina que se expulsan de la celula a la corriente sanguínea; También aumenta la concentración de los receptores de insulina en la superficie de las célula, aumentando la sensibilidad a la insulina.
Estos fármacos no estimulan la síntesis de insulina, sólo promueven su liberación por el páncreas. Al mismo tiempo, para su acción, las célula β pancreáticas deben estar presentes en el organismo, siendo ineficaces en pacientes pancreotomizados.
Los principales representantes son:
 Glipizida (Minidiabí);
 Glibenclamida (Daonilí);
 Glimeperida (Amarylí);
 Glicazida (Diamicroní);
 Clorpropamida (Diabineseí).
De estos representantes, la Clorpropamida está prácticamente en desuso, debido a su tiempo de durao muy prolongado, presentando un riesgo de hipoglucemia muy elevado. Las sulfonilureas más utilizadas son las de segunda generación (Glibenclamida) y las de última generación (Glicazida y Glimepirida).
Las principales características de las sulfonilureas sÑo:
• Potencia: las sulfonilureas, en dosis eficaces, son capaces de reducir la glucemia de ayuno para atÅ 60-70 mg / dl y la hemoglobina glucosilada en hasta el 1,5-2,0%.
• Factores predictivos de buena respuesta: algunos aspectos relacionados al paciente garantizan una buena respuesta a las sulfonilureas, estando relacionadas, principalmente, con la función de la pancreática del individuo. Pacientescon diabetes de más de 10 años, con funones renales comprometidos, no presentaban ninguna ventaja en el uso de sulfonilureas. Los factores de buena respuesta son las sulfonilureas sÑo:
 Diagnóstico reciente de DM
 Hiperglucemia de ayuno moderada (<220 mg / dl)
 Buena función de la cÆlula β
 Ausencia de anticuerpos anti-insulina y anti-GAD, marcadores de DM tipo 1.
• Efectos colaterales: los más comunes son el aumento de peso y reacciones cutáneas y gastrointestinales. Por lo que el más grave sería representado por la hipoglucemia.
• ContraindicaÖÜes:
 Diabetes tipo 1
 Embarazo
 Cirugías de gran tamaño
 Infecciones severas
 Predisposición a hipoglicemias severas
MEGLITINIDAS (GLINIDAS)
Las glinidas, así como las sulfonilureas, son drogas secretagogas de insulina, pero son menos utilizadas en la práctica mÅdica. Los principales representantes del grupo sÑo Repaglinida (Posprandí y Novonormí) y Nateglinida (Starformí y Starlixí).
En cuanto a su mecanismo de aÖes, las glinidas se ligan a canales de potasio y estimulan la secreción de insulina, así como las sulfonilureas. Sin embargo, a diferencia de éstas, las glinidas se ligan y se apaga más rápidamente a los canales de potasio, lo que garantiza un rápido inyector de aÖÑo y alta capacidad de desconexión. Por lo tanto, las glinidas sirven como drogas secretoras de insulina para ser administradas en el momento de las comidas. De este modo, el individuo que hace uso de este medicamento alcanza un rápido pico de insulina que, con poco tiempo, vuelve a la normalidad, garantizando un mejor control de las glicemias previas.
El hecho de que las glinidas promocionar el control sólo de la glucemia en la prandial (después de la comida) hizo que tales medicamentos dejara de ser utilizados en la clénica mÅdica, ya que la glucemia de ayuno era muy poco afectada.
Las principales características de las glinidas son:
• Efectos colaterales: hipoglucemia, rinitis, sinusitis, aumento de peso, cefalea, diarrea.
• Contraindicaciones: disfunciones hepática y renal, embarazo y amamantón.
• Las dosis:
Repaglinida: 0,5-4mg; metabolismo
el Nateglinida: 60-120 mg; excremento del riñón
ACARBOSA
La Acarbosa (Aglucoseí y Glucobayí) actúa exclusivamente en la inhibición de las α-glicosidasas intestinales, lo que disminuye la digestión de los oligosacáridos y su conversación en monosacarédeos. De esta forma, la absorción de la glucosa Å reducida.
En el caso de la acarbosa actúa en el momento de la digestión, se concluye que su uso se hace después de la comida, presentando un buen efecto contra la hiperglucemia pàs prandial (principalmente en pacientes ancianos), pero con modesto efecto en la glucemia de ayuno. Alar del control de la glucemia a la prandial, la Acarbosa Å indicada en los casos en que hay tolerancia alterada a la glucosa.
Se sabe que la hiperglucemia de ayuno que acomete al paciente con DM está relacionada con la secreción de la glucosa en sangre por medio de la gluconeogonía. Como las Glinidas y la Acarbosa no actúan en un nivel hepático, ellas poco ejercen sobre la glucemia de ayuno. Por lo tanto, el uso de la Acarbosa está restringido para aquellos individuos que presentan glucemia de ayuno razonable y que presentan una buena respuesta al MEV, pero que continúan presentando glucemia a la prandial elevada.
Las características generales de la Acarbosa sÑo:
• Efectos colaterales: trastornos gastrointestinales.
• Contraindicaciones: trastornos digestivos, embarazo, lactacto, insuficiencia renal y hepática.
METFORMINA
La Metformina (Clorhidrato de Metforminaí, Diaforminí, Dimeforí, Glucoforminí, etc.) Å una biguandina, caracterizada por ser un fármaco sensibilizante de insulina, actuando también en un nivel hepático. Sus principales mecanismos de aÖes se pueden resumir a:
• Disminuye la resistencia hepática a la insulina, promoviendo la inhibición de la gluconeogonía mediante el bloqueo de la PEPCK y la cadena respiratoria. En el hepatácito, la metformina promueve el estómago de la vía de transducción del signo de insulina y promueve la disminución del ATP intracelular.
• Aumento de la captación de la glucosa.
Al actuar en el nivel hepático y bloqueando la gluconeogánesis, queda clara la aducción de la Meformina sobre la glucemia de ayuno. Además, como efecto secundario, promueve el aumento de la captación de glucosa.
Al final del efecto sobre el sistema hepático y sobre la glucemia, Metformina presenta otras características que traen beneficios para el paciente diabético, tales como:
 Actúa en el metabolismo lipémico: promueve la disminución de la lipálisis; aumento de la esterificación de AGL; aumento de la oxidaÂn en el fiego y tejido muscular.
 Otras aœreas: mejora de la hemostasia; disminuye el número del PAI-1; disminución de la agregación de plaquetas; aumento de la producción de axido nétrico.
La Meformina Å excretada por vía renal, pero sin metabolización. Por esta razón, antes de iniciar el uso de esta droga, debemos garantizar que el paciente tenga su función renal preservada. Da la importancia de evaluar la dosificación
 
de urea y creatinina: una creatinina de 1,4 para mujeres y 1,5 para los hombres son factores que contraindican el uso de Metformina en estos pacientes.
OBS: El uso de Metformina para ancianos siempre debe ser bien evaluado. Se sabe que los ancianos presentan una degradación de los huesos fisiolácticos de la masa muscular. Sabiendo que la creatinina Å formada a partir de la creatina muscular, se nota que los valores de creatinina sÅrica en los ancianos pueden no reflejar muy bien la función renal. Tales pacientes, normalmente, pueden presentar creatinina más baja, incluso con la funones renales preservados. Para los ancianos, por lo tanto, debemos optar por la evaluación del aclaramiento de creatinina, y no sólo por la creatinina y la urea sÅrica.
Podemos destacar los siguientes puntos de la Metformina:
• Efectos colaterales: reducción de la absorción de cianocobalamina, efectos gastrointestinales (más comunes), reacciones cutáneas, hepatoxicidad, acidosis láctica. La acidosis láctica, aunque es bastante rara, Å el efecto secundario más indeseado. Su fisiopatología todavía no está bien descrita. Indijos que presenten predisposiciones de otras enfermedades (por ejemplo, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca, sepsis, etc.), deben evitar Metformina.
• Contraindicaciones: disfun- ceso renal, enfermedades hepáticas crènicas, EPOC, ICC, alcoholismo, amamanteÖÑo. El uso de Metformina en la gestación aún no se ha liberado completamente; Sin embargo, estudios recientes han demostrado que este medicamento no presenta potencial teratogénico.
En general, Metformina Å la droga de elección para el tratamiento del tratamiento de la diabetes, al igual que todos sus efectos benéficos, no induce aumento de peso y no induce insuficiencia cardiaca.
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS)
Las glitazonas, así como la metformina, actúan como sensibilizadores insulémicos (sin embargo, ellas actúan preferentemente en un nivel periférico, mientras que la metformina tiene el fÉgado como su principal sètio de aÖÑo). Los dos principales representantes de la clase de las Glitazonas son la Rosiglitazona (Avandiaí) y la Pioglitazona, que presentan metaboliza® el hígado.
Aunque puede actuar en el tejido muscular, el principal sètio de aÖes de las glitazonas Å el tejido adiposo. Ellas promueven una conversación de la grasa visceral (grasa mala) en grasa subcutánea (grasa buena), siendo esta menos malhumora desde el punto de vista metabólico. Al hacer esto, se tiene la disminución de los factores liberados por el tejido adiposo que determinan la resistencia a la insulina (como el TNF-α y la resistencia). De forma secundaria, promueven una mayor sensibilidad hepática ä insulina y estimula la captación de glucosa en nivel muscular.
En resumen, tenemos como principales mecanismos de aÖes de las glitazonas:
 ActuaÖ como sensibilizadores de insulina
 LigaÖÑo a receptores PPAR-γ
 Principal sètiode aÖÑo en el tejido adiposo, promoviendo aumento de la adiponectina y reducción de TNF a y resistina
 Mayor sensibilidad hepática a la insulina (sin embargo, la a~nación periférica más grande)
 Estímulo ä captaÖÑo de glucosa en mâsculos esqueléticos
 Otros efectos
 Reduce el colesterol total, TG y LDL pequeñas y densas
 Disminuir el) del PAI-1 (marcador de coagulaÖÑo)
 Mejora de la presión arterial
Redujo de marcadores inflamatorios
• Efectos colaterales: infecciones del tracto respiratorio superior, cefalea, edema, anemia y aumento de peso, hepatotoxicidad. Pueden inducir la insuficiencia cardiaca.
• Contraindicaciones: hepatopatías, alcoholismo, ICC (clase III y IV).
Debido al hecho de poder traer riesgos cardiovasculares, las Glitazonas están en segundo plano cuando se las compara con Metformina. Sin embargo, se preconiza el uso de las glitazonas en aquellos pacientes que no toleran Metformina.
INCRETINOMIMÉTICOS
Las incretinas representan la clase de antidiabúticos orales más recientemente estudiada. La principal aducción de los incretinomimÅticos Å el aumento de la actividad del péptido Glucagon-like (GLP).
El GLP Å una hormona secretada por el intestino (principalmente en Éleo terminal y cángulo) en respuesta a la presencia de alimento. Cuando se libera, promueve el retardo del vaciamiento gástrico (garantizando una sensación de saciedad precoz), disminuye la secreción de glucagón, aumenta la sensibilidad insulina, aumenta proliferaÖÑo y disminuye apoptosis cÅlulas β. Al mismo tiempo, Å rápidamente degradado por la DPP IV.
Se concluye, pues, que el GLP Å es una hormona antidiabútica esencial para el organismo. De hecho, se ha probado que los pacientes con diabetes no presentan una buena secreción del GLP.
Los incretinomimÅticos sÑo, por lo tanto, drogas que, de una forma u otra, aumentan la actividad de GLP. El principal incretinomimÅtico Å el Exenatide (Vytoriní y Byettaí), un agonista de la GLP. Este tiene la gran ventaja de ser administrado por vía oral y, además, induciendo menos náuseas y ganancia de peso.
Desde el punto de vista bioquímico, los incretinomimánticos presentan una estructura similar a la de la GLP, pero presentan una media de vida mayor que la de los otros antidiabéticos por presentar resistencia a la dosis de la DPP IV. Los incretinomímulos presentan aÖUes glicorregulatorias similares al GLP, pudiéndose hacer uso combinado con metformina o sulfonilurea. Sus efectos secundarios incluyen: interferencia en la absorción de otros medicamentos y, como principal efecto colateral, la náusea.
INHIBIDORES DPP-IV
Los inhibidores de la DPP IV (Sitagliptina, Vildagliptina y Saxagliptina, todos vía oral) son medicamentos que se unen a la enzima DPP-IV, impidiendo la degradación del GLP endógena. Con ello, se espera que los inhibidores de DPP IV promuevan todos los efectos del GLP, tales como: retardar el vaciamiento gástrico, aumentar la secreción de insulina, disminuir la secreción de glucagón.
En la mayoría de los casos, se observó un aumento en la concentración de la sustancia en la leche materna. Puede ser utilizado en monoterapia o terapia combinada con metformina o glitazonas, con menor efecto sobre ganancia de peso y retardo en el vaciamiento gástrico.