MICRO Resumen EMA 9 Rotavirus

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Flor Pérez Beltrán
VIRUS QUE PRODUCEN INFECCIONES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL Y HEPATITIS.
ROTAVIRUS 
- Principal causa de gastroenteritis/diarrea aguda en los niños y está dentro de las 5 causas de muerte por diarrea en países subdesarrollados.
- La incidencia es similar entre países desarrollados y subdesarrollados.
- La mayoría de los niños presentan episodios entre los primeros 3 a 5 años de vida.
- Se asocia a diarrea que ocurre en invierno.
Familia: Reoviridae
Género: Rotavirus 
MORFOLOGÍA Y CARACTERÍSTICAS GENÓMICAS: 
· Triple cápside icosaédrica con emisión de capsómeros radiantes hacia el interior en forma de rueda. (Capside interna: prot V6, Capside media, Capside externa: prot V7 y V4)
· 70 nm
· Sin envoltura lipídica (es un virus desnudo): esto le da importancia para la resistencia a detergentes y cloración habitual del agua (0,5-1 ppm) (antisépticos y desinfectantes).
· Virus ARN bicatenario con 11 segmentos
BIOLOGIA:
· Sobrevive en superficies hasta por 6 horas 
· Sobrevive a pH en rangos de 3,5-10
· resistencia a detergentes y cloración habitual del agua (0,5-1 ppm), el agua habitualmente por normas internacionales esta clorada entre 0.5 y 1 partículas por millón de cloro (ppm).
· Se inactiva el virus a altas concentraciones de alcohol (40%) y cloro libre (2000 ppm de cloro) 
PROTEÍNAS VIRALES:
ESTRUCTURALES: Están normalmente en el virión.
· VP1 ARN polimerasa ARN dependiente
· VP2 proteína estructural de cápside interna
· VP3 guanosil transferasa
· VP4 (conformada por dos subproteinas que son VP5 y VP8) proteína estructural de cápside externa con actividad proteasa (inducción de formación de anticuerpos neutralizantes)
· VP6 proteína estructural de la cápside intermedia
· VP7 glucoproteína estructural de cápside externa (inducción de formación de anticuerpos neutralizantes)
OTRAS PROTEINAS NO ESTRUCTURALES: se originan exclusivamente durante la infección.
· NSP1 a NSP 6 proteínas funcionales. NSP4: es una enterotoxina que a diferencia de otras toxinas que producen diarrea, esta no altera el valor del AMPc intracelular sino que altera el valor de Ca+2 intracelular y altera la forma y estructura del citoesqueleto; también tiene una función de estimulación del SNA, altera el cotransporte Na/glucosa y Na/Cl- y disminuye la expresión de disacaridasas. Las funciones de todas estas acciones básicamente es el aumento de la secreción dentro de la luz intestinal, lo que aumenta el volumen y produce la diarrea.
Identificación viral: Grupos y serotipos
· Hay 7 serogrupos antigénicos o genotipos (nomenclados con la letra A hasta la G). Y se utiliza VP6 para diferenciarlos. Los genotipos A, B y C son los que se observan frecuentemente en humanos y el genotipo A es el más común de todos. 
· Dentro de los serotipos que están basados en la distinta conformación de las proteínas de la cápside externa VP4 y VP7. Diferenciamos a su vez los serotipos que están dados por la proteína 7 (VP7): que se conocen con la letra G, G1-G4 y G9 (que corresponden al grupo A son los más frecuentes en los humanos); los serotipos por la proteína estructural 4 por VP4: se conocen con la letra P; y saber que P[8] y P [4] son los más frecuentes. 
· La variante más +F de rotavirus que producen enfermedad humana es G1P8 esto corresponde a genotipo A.
Epidemiologia: 
· Reservorio: humanos y animales. 
· Vía de transmisión: fecal-oral (agua, alimentos, fómites contaminados) (resiste cloración de agua)
· Población susceptible: niños menores de 3 años (+F) (posible reinfección), adultos (inmunocomprometidos preferentemente). Es posible la reinfección. 
· Variación estacional: meses de invierno
· Regiones más afectadas en Argentina: Noroeste y Cuyo
· Es frecuente la aparición de brotes institucionales de diarrea por rotavirus. Se calcula que en periodos de invierno y niños que están internados, 1 de cada 5 niños internados pueden desarrollar hasta diarrea asociado a rotavirus.
· Situación global: la diarrea aguda es la tercera casa de mortalidad infantil en menores de 5 años. Rotavirus es la principal causa de gastroenteritis aguda o de diarrea aguda en los niños. Se calcula que hay entre 110 y 125 millones de niños/año afectados por rotavirus, con 2 millones de hospitalizaciones anuales y hasta 500000 muertes anuales en menores de 5 años de los cuales estas muertes ocurren en un 82% en países en vías de desarrollos. Corresponde al 5-10% de muertes prevenibles en la infancia.
· Situacion en argentina: 1.110.000 a 1.250.000 casos de diarrea notificados al año. 50% en <5 años. Noroeste y cuyo son los mas afectados. Se ve un grafico donde Rotavirus es la principal etiología causante de diarrea viral, también esta adenovirus y infección mixta. 
· Mapa con las tasas de mortalidad por rotavirus en niños menores de 5 años en el 2013. En argentina había menos de 10 muertes por cada 100 mil niños.
Características de la infección por Rotavirus:
· Primero rotavirus tiene una alta eliminación viral por materia fecal (virucopria) (1010 / gr de materia fecal)
· Y se necesitan solo 100 viriones de rotavirus para producir una infección efectiva. Es decir tiene una baja dosis infectiva.
· Y por ser un virus desnudo tiene alta resistencia a la adversidad ambiental, por lo tanto es un virus que tiene una elevada patogenicidad. Hay alta relación entre el número de enfermos y el número de infectados. 
Fisiopatogenia: ¿Cómo produce el daño el virus?
Se engloban en general 3 mecanismos de daño distintos: (lesión celular, la acción del sistema nervioso autónomo, y la función de la enterotoxina de la proteína no estructural 4 (NSP4).
· Lesión celular: Infecta de proximal a distal: replica inicialmente en el yeyuno y desciende hasta el íleon.
Esta lesión celular se acompaña de una:
· Reducción de la superficie absortiva: ya sea por necrosis celular y atrofia de las microvellosidades.
· Alteración de uniones estrechas con aumento de la permeabilidad intestinal: lo que genera básicamente es que hay mayor concentración de solutos en la luz intestinal, hay una eliminación de agua hacia la luz intestinal, aumento de volumen del contenido intestinal y consecuentemente la diarrea. Es una enfermedad que una vez que lesiona el enterocito se autolimita y la autolimitación sintomática responde a la regeneración del enterocito y microvellosidades intestinales (ocurre dentro de la semana producido el cuadro clínico)
· El otro mecanismo de acción a través del sistema nervioso autónomo, es la secreción de intermediarios proinflamatorios que aumentan también la liberación de agua hacia el contenido intestinal.
· Función de la enterotoxina que ya la dijimos previamente
 
Cuadros clínicos:
· Periodo de incubación: 1 a 3 días. 
· Luego Diarrea aguda/gastroenteritis en niños que dura de 4 a 8 días. Habitualmente son cuadros clínicos leves y autolimitados, pero pueden producir diarreas agudas graves potencialmente mortales por deshidratación isotónica y muchas veces se acompañan de vómitos.
· Cuadros extraintestinales: se dan habitualmente en infecciones severas puede ocasionar infecciones respiratorias, hepatitis, pancreatitis, miositis, muerte súbita del lactante, convulsiones. 
· Adultos: también pueden producir diarreas hasta potencialmente mortales
· Inmunocomprometidos: se relaciona con gastroenteritis crónica. Inmunocomprometido: trasplantes de medula osea y trasplantes renales, no es tan frecuente en huéspedes con VIH/SIDA.
· Puede ser causante de diarrea del viajero!!!
· Clínica en niños (menores de 5 años): Diarrea acuosa, sin sangre (a veces puede tener una estría de sangre), eventualmente con moco. Hay dolor y distensión abdominal. Irritabilidad o fiebre por la deshidratación isotónica que tienen los niños.
¿Cómo lo buscamos en los niños menores de 5 años?
· Fontanela hundida
· Ojos y mejillas hundidas
· Irritabilidad, llanto sin lágrimas o pocas.
· Sequedad de mucosas
· Signo de la compresión cutánea: se pellizca la piel y esta tarda en volver a su lugar (signo de deshidratación)
Diagnóstico: 
1. En general la sospecha es clínica-epidemiológica,la mayoría de los casos no se diagnostican etiológicamente, ya que la mayoría son casos leves y autolimitados.
2. Diagnóstico virológico: casos severos.
· Muestra: materia fecal (virus que afecta a los enterocitos)
· Detección de Antígenos: más utilizado antígenos virales por ELISA (VP7 o VP4); o antígenos virales por aglutinación (VP6 y VP2). Hay pruebas comerciales de aglutinación para detección concomitante de rotavirus y adenovirus (para las infecciones mixtas que vimos en epidemiologia)
· RT-PCR: permiten la determinación de los distintos serotipos como P y G.
Profilaxis: 
· Lactancia materna: ante diarrea aguda la madre no debe dejar de amamantar, debido a que tiene IgA y proteínas que evitan la adhesión del rotavirus a las células enterocíticas. 
· Medidas higiénicas: difícil de establecer la utilidad, porque es un virus desnudo. Pero en caso de necesitar hacer desinfecciones químicas los compuestos fenólicos clorados son los principales o mejores para utilizar.
· Vacunas: medida más efectiva.
· 2015: ingreso al calendario nacional de vacunación.
· Dos tipos de vacunas: una monovalente cuya marca comercial es rotarix 
una pentavalente que la marca comercial es Rotateq,
cualquiera de las dos están licenciadas en arg para prevenir las infecciones por rotavirus.
· La protección de esta vacuna es específica contra los mismos serotipos y protección cruzada contra el resto de los serotipos. 
· Vacuna a virus vivo atenuado de administración oral 2 dosis por vía oral a partir de los 2 meses. A los 2 y 4 meses con un intervalo mínimo entre ambas dosis de 4 semanas.
· Es una vacuna altamente efectiva que logro demostrar la disminución de la mortalidad
· También hay reportes de efectos adversos intususcepción intestinal (observado con las primeras vacunas de rotavirus en la década del 80). Estas vacunas no están exentas de esos efectos adversos pero son extremadamente infrecuentes. Pero es mucho más importante la prevención de la mortalidad infantil, que el desarrollo de estos efectos adversos indeseables.
Último boletín integrado de vigilancia epidemiológica del año 2018. Se ve el corredor endémico, las tasas de notificación de diarreas agudas en los últimos años. La línea negra es la cantidad de casos. Estamos ubicados dentro de la fase de éxito, no tuvimos brotes de diarrea aguda y esto probablemente es consecuencia de la introducción de la vacuna contra el rotavirus en el calendario nacional de vacunación.