Si las neuronas generan nuevas conexiones a dependencia (aprender algo nuevo). ¿Cómo saben ellas o mediante qué proceso, a cuál o qué neurona deben...

Me encanta esta pregunta. Quizás es la pregunta que más me ha apetecido contestar desde que estoy en Quora. Es verdaderamente interesante y no era necesario que la editaras ¿Como sabe cada nerona con cuál conectarse?

En primer lugar te voy a pedir que te olvides del esquema ese tan generalizado y simplista del aprendizaje basado en creación de nuevas sinapsis y prolongaciones neuronales. El primero requiere días a semanas para afianzarse y el segundo puede llevar hasta dos años en algunos casos. Imagina un cerebro que fíe en procesos tan lentos el recuerdo de dónde has dejado las llaves o el nombre de esa chica que te han presentado hace cinco minutos. No parece muy viable, ¿verdad? Vale, pues empecemos desde cero y vamos allá:

• La interconexión entre dos neuronas requiere especificar no sólo una posición, sino también una función. Las neuronas pueden establecer conexiones de tipo excitador, pero también inhibidor (y excitotósico, activadores por difusión y también otras) lo que depende principalmente del neurotransmisor que utilice y del tipo celular hacia el que se haya diferenciado. Por tanto la primera pregunta que se debe hacer nuestra solitaria neurona antes de decidir entablar relaciones es: ¿Quién soy y a qué me dedico? . Ambas características, tipo celular y neurotransmisor, dependen por completo de dónde se ubique la neurona y no con qué región contacten. Las neuronas proceden de células indiferenciadas que migran desde una región llamada placa neural en el embrión cuando éste parece más bien una zapatilla milimétrica que un ser vivo,

y se organizan formado una especie de tubo a lo largo del mismo. Una vez en esta estructura se reproducen y migran de nuevo en repetidas ocasiones para situarse definitivamente en diferentes lugares y espesores de lo que más tarde será el sistema nervioso central. Ahí es donde y cuando nace nuestra protagonista (fecha de nacimiento neuronal es un concepto, no es broma).

Sin entrar en detalles técnicos, podemos afirmar que todo este viaje y por tanto el tipo celular y neurotransmisor están rígidamente regulados por la genética, con una cronología estricta, mediante factores tróficos, y el resultado es muy similar entre diferentes especies. Por ejemplo, entre el cerebro de un gato y el de un humano no encontraríamos apenas diferencias llegado a este punto.

• Una vez que la neurona sabe cuál es su vocación y su lugar en el mundo comienza a crear lazos. Para ello forma una protrusión con una especie de prolongaciones (cono axonal y filopadia) que crecen en busca de dianas, siguiendo principalmente señales químicas y factores de crecimiento, para encontrar su camino, hasta detenerse cuando y donde deben en función de moléculas de adhesión, principalmente. Se conocen algunas de estas moléculas pero es evidente que existen más. Además sabemos que los producen los oligodendrocitos, que son las células que se encargan de guiar, nutrir y sostener las prolongaciones a las que más tarde favorecerán o frenarán según convenga en función de localización y tipo celular. Este proceso, al igual que el anterior se encuentra fuertemente regulado por factores genéticos y ya empieza a mostrar diferencias entre especies que no sean muy próximas, pero aún no encontrarías apenas nada distinto entre el cerebro de un mono y el tuyo.

• Finalmente las prolongaciones contactan (la neurona no está sola en el mundo), pero aún no disponen de sinapisis y ni siquiera está determinada la dirección en la que tendrá que discurrir la señal, por lo que al inicio no discriminan qué lado de la hendidura sináptica recién creada será presinaptico y cuál postsináptico. Sin embargo, como hemos explicado antes, ya está determinado el tipo de neurotransmisor y de neurona, por lo que la exposición a la actividad de las compañeras contactadas permitirá a nuestra heroína discriminar cuál debe ser la función de esa prolongación, si recibir la señal o transmitirla, lo que le permitirá generar por fin las sinapsis adecuadas. Pero fíjate que el gradiente de ramificación dendrítica en esta fase depende de la complejidad funcional del sistema al que se conecta, así como de la interacción con estímulos del entorno. Por tanto es obvio que ambos procesos, crecimiento de prolongaciones que se ramifican hasta encontrar otras con las que contactar por una parte, y sinptogénesis por otra, son fenómenos interrelacionados que se potencian entre sí. A medida que se establecen sinapsis la actividad de la neurona se incrementa y se torna más compleja induciendo mayor ramificación e interconexión de otras neuronas, lo que a su vez intensifica la sinaptogénesis. Esta retroalimentación genera aumenta el número de sinapsis de forma exponencial en el tercer trimestre de gestación y continúa tras el nacimiento. Se podría decir que en esta etapa la interconexión es en cierto modo "indiscriminada" dentro de cada región abarcada por las prolongaciones axonales. Con esto quiero decir que, si bien el ritmo al que se desarrollan, así como la densidad dendrítica y sináptica que alcanzan, se encuentran reguladas de forma bastante estricta, parece que su objetivo es llegar al poco del nacimiento el máximo posible de sinapsis del que dispondrá el individuo en toda su vida.

• ¿Pero cómo es posible? Dirás, si el niño va ganando habilidades y su cerebro crece durante años, cómo es posible que sea en ese momento cuando disponga de más neuronas, prolongaciones axonales y sinapsis. Y además ¿Cómo es que ese crecimiento no es especificado por el aprendizaje y el uso repetido? Y aquí es donde llega la sorpresa. A partir de los primeros meses de nacimiento, el número de neuronas disminuye de forma notable y aún más el de conexiones sinápticas. A lo largo del primer año de vida, el cerebro realiza un proceso de estabilización de conexiones influida por la propia actividad neuronal y con especificidad según cada neurotransmisor lo que actúa como verdadera marca epigenética. Esto que puede sonar muy raro viene a decir que casi todas las áreas cerebrales son en alguna medida pluripotenciales al nacer; la corteza visual sería capaz de actuar como corteza auditiva y esta como táctil etc como se ha demostrado en experimentos con animales. La actividad neuronal, modificada por el ambiente (ya en etapa fetal) dirige el remodelado final que conferirá a cada región su especificidad definitiva. En realidad ambos procesos, de formación sináptica y de destrucción, no se detienen nunca. Ambos siguen siendo intensos hasta los 10 años, edad a la que se estabilizan en líneas generales. Sin embargo, la regulación está mediada principalmente por factores ambientales a partir de cierto momento, específico para cada región. Este proceso de "poda" sináptica y de muerte neuronal programada es crucial pues elimina vías redundantes o aberrantes o ineficientes que podrían entorpecer el funcionamiento de las verdaderamente útiles. Se cree que una eliminación inadecuada, bien por defecto, bien por exceso, puede estar implicada en condiciones patológicas diversas, como la epilepsia o las esquizofrenia.

EPÍLOGO

El número total de sinapsis, de eso estamos seguros, no sigue incrementándose toda la vida. Por ejemplo, en el córtex visual el máximo de densidad sináptica se produce entre los 3 y los 4 meses de edad, cuando se alcanza el 150% de la del adulto. Luego sufre un proceso regresivo muy intenso entre los 2 y los 4 años, cuando alcanza valores similares a los del adulto.

La corteza auditiva alcanza el máximo al año de edad y finaliza la regresión a similar edad que la visual. En las regiones prefrontales sin embargo, aunque el máximo se alcanza al año de edad, el proceso regresivo continúa hasta la segunda década de la vida y en ocasiones la tercera.

Por supuesto en la edad adulta se producen nuevas prolongaciones axonales y dendríticas con sinaptogénesis a lo largo de toda la vida, e incluso existen células madre que pueden rendir nuevas neuronas en el cerebro anciano. No obstante, estos fenómenos son de mucha menor intensidad y repercusión y están fuertemente regulados por factores mucho más dinámicos que permiten cambios rápidos e incluso inmediatos. Entre ellos voy a destacar dos:

• Refuerzos que pueden actuar de forma retrógrada, mediante neurotransmisores difundibles como el NO. En el sistema nervioso, el óxido nítrico actúa como mensajero celular y, junto con el monóxido de carbono, forma la familia de los neurotransmisores gaseosos, pues una vez sintetizado se difunde a través de la membrana, donde actúa en sus diferentes moléculas blanco en un radio de 10 a 400 micras, sin que exista una molécula receptora específica. Además es sintetizado en la postsinapsis pero actúa en la presinapsis induciendo la liberación de ácido glutámico (neurotransmisor activador) lo que conforma un circuito de retroalimentación que genera potenciación de larga duración. También induce de forma muy notable la actividad de nuestro siguiente factor.
• Los astrocitos. Recientemente se ha demostrado que estas células gliales intervienen de forma decisiva en un fenómeno de "autofagia" sináptica que induce a la neurona a destruir sinapsis inservibles e iniciar la creación de otras mejor funcionantes. Estas células gliales así como su intervención en los fenómenos de autofagia y brote de botones sinápaticos experimentan una prolongada modulación mediada por el NO. Ambos procesos parecen estar implicados en los mecanismos de plasticidad neuronal, sobre todo en los asociados a la consolidación de la memoria.