CARCINOGENESIS Sesión 17

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AGENTES CARGINÓGENOS Y 
SUS INTERACCIONES 
CELULARES
• GRAN NÚMERO DE AGENTES PRODUCE DAÑO 
GENÉTICO E INDUCE LA TRANSFORMACIÓN 
NEOPLÁSICA DE LAS CÉLULAS.
• CARCINÓGENOS QUÍMICOS
• ENERGÍA RADIANTE
• PRODUCTOS MICROBIANOS
Carcinógenos
químicos
Agentes de
acción directa
Agentes de
acción
indirecta
Agentes de acción directa
�Sustancias alquilantes: fármacos quimioterápicos
No requieren la conversión metabólica para ser carcinógenos
Pueden ocasionar un segundo tipo de cáncer
Agentes de acción indirecta
• Sustancias químicas que requieren
conversión metabólica a un
carcinógeno final antes de ser
activos.
Ejemplo:
� Hidrocarburos policíclicos: combustibles fósiles
� Benzopireno: al fumar cigarrillos
� Hidrocarburos policíclicos: al asar carnes
� Aminas aromáticas y colorantesazoicos
Agentes de acción indirecta
• La potencia cancerígena esta determinada por:
- la reactividad inherente de su derivado electrofílico
- equilibrio entre la activación metabólica
- reacciones de inactivación
Metabolismo de los hidrocarburos
aromáticos policíclicos:
� Por el gen P-450, CYP1A1
� En aprox. el 10% de la población blanca
aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en
fumadores.
� Los fumadores leves con el genotipo CYP1A1
susceptible tienen un riesgo siete veces mayor
Agentes de acción indirecta
Analisis genético
Polimorfismos Enzimáticos
Monooxigenasas
dependientes de Citocromo
P450
METABOLISMO DE LOS 
CARCINOGENOS
Dianas moleculares de los carcinógenos
químicos
Los oncogenes y supresores
mutados son RAS y p53.
-Aflatoxina B1
Transversion
G:C-T:A
Codón 249
Mutación 249 (ser) P53
• LA CARCINOGÉNESIS QUÍMICA ES UN 
PROCESO DE MÚLTIPLES ETAPAS
• INICIACIÓN
• RESULTADO DE LA EXPOSICIÓN CELULAR A DOSIS 
SUFICIENTE DE AGENTE CARCINÓGENO
• SE PRODUCE UN DAÑO IRREVERSIBLE DEL DNA
• POR SÍ SOLA NO ES SUFICIENTE PARA LA FORMACIÓN 
DEL TUMOR
ESQUEMA GENERAL DE LOS ACONTECIMIENTOS EN LA CARCINOGENIA QUÍMICA.
INICIACIÓN
• AGENTES CARCINÓGENOS 
GENOTÓXICOS SE UNEN AL ADN
• HECHO IRREVERSIBLE Y CON MEMORIA
• CÉLULAS MÁS RESISTENTES A LA 
APOPTOSIS
• CÉLULAS MENOS SENSIBLES A LOS 
FACTORES INHIBIDORES DEL 
CRECIMIENTO
• CÉLULAS MÁS SENSIBLES A LOS 
FACTORES DE CRECIMIENTO
MUTACIÓN
•PROMOCIÓN
• INDUCCIÓN DE TUMORES EN CÉLULAS INICIADAS
• POR SÍ MISMOS NO SON TUMORÍGENOS
• LOS CAMBIOS CELULARES RESULTANTES NO AFECTAN 
DIRECTAMENTE AL DNA Y SON REVERSIBLES
EXPERIMENTOS DE INICIACIÓN (HIDROCARBURO POLICÍCLICO) Y 
PROMOCIÓN (ACEITE DE CROTÓN) EN LA PIEL DEL RATÓN
INICIACIÓN DE LA 
CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
• MOMENTO PROPICIO DEL CICLO PARA QUE SE PRODUZCA 
LA INICIACIÓN ES EN EL COMIENZO DE LA SÍNTESIS DE 
ADN
• ES NECESARIA LA EXISTENCIA DE 1 O VARIAS DIVISIONES 
CELULARES EN PRESENCIA DEL INICIADOR PARA QUE LA 
CÉLULA QUEDE DEFINITIVAMENTE INICIADA
• GENES PARTICULAMENTE AFECTADOS
• P53
• RAS
• LOS COMPUESTOS QUE INICIAN 
LA CARCINOGÉNESIS QUÍMICA 
PUEDEN SER
• A. CARCINÓGENEOS COMPLETOS: 
NO REQUIEREN TRANSFORMACIÓN 
QUÍMICA PARA SU CAPACIDAD 
CARCINÓGENA
• B. CARCINÓGENOS INCOMPLETOS 
O PRO-CARCINÓGENOS: 
REQUIEREN LA CONVERSIÓN 
METABÓLICA IN VIVO
• COMPUESTOS QUE ACTÚAN DIRECTAMENTE
• SON ELECTRÓFILOS ALTAMENTE REACTIVOS (TIENEN ÁTOMOS DEFICIENTES 
EN ELECTRONES), QUE PUEDEN REACCIONAR CON SITIOS NUCLEOFÍLICOS 
EN LA CÉLULA COMO DNA, RNA, PROTEINAS
• ESTAS REACCIONES DAN LUGAR A LA FORMACIÓN DE ADUCTOS
COVALENTES ENTRE EL CARCINÓGENO QUÍMICO Y UN NUCLEÓTIDO DEL 
DNA
• AGENTES ALQUILANTES
• FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
• DIMETIL SULFATO
• AGENTES ACILANTES
• CLORURO DE DIMETILCARBOAMIL
• ACTIVACIÓN METABÓLICA DE LOS CARCINÓGENOS
• MAYOR PARTE DE LOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS
• LA ACTIVACIÓN METABÓLICA PRODUCE METABOLITOS 
CARCINÓGENOS
• LA MAYOR PARTE DE LOS CARCINÓGENOS SE METABOLIZA POR LAS 
MONOAMINOOXIDASAS DEPENDIENTES DEL CITOCROMO P450
• LA ACTIVACIÓN DE ESTAS ENZIMAS ES ESENCIAL PARA LA 
ACTIVACIÓN DE LOS PROCARCINÓGENOS
• ACTIVIDAD Y CAPACIDAD DE INDUCCIÓN DE ESTAS ENZIMAS 
VARIAN SEGÚN LOS INDIVIDUOS (GENOTIPOS PERMISIVOS)
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
• HIDROCARBUROS 
AROMÁTICOS POLICÍCLICOS
• REPRESENTAN ALGUNOS DE 
LOS CARCINÓGENOS MÁS 
POTENTES
• CANCER DE PULMÓN
SUSTANCIAS QUÍMICAS DEL 
TABACO PRODUCEN
• CANCER DE PULMÓN
• CANCER DE LARINGE
• CANCER DE ESÓFAGO
• CANCER DE PANCREAS
• CANCER DE FARINGE
• CANCER DE CAVIDAD ORAL
• CANCER DE PELVIS RENAL
CARCINÓGENOS 
QUÍMICOS
• AGENTES 
ALQUILANTES DE 
ACCIÓN DIRECTA
• CICLOFOSFAMIDA
• CLORAMBUCILO
• INDUCEN 
NEOPLASIAS 
LINFOIDES
CARCINÓGENOS 
QUÍMICOS
• AMINAS AROMÁTICAS Y 
COLORANTES AZOICOS
• EN EL HÍGADO SE FORMA 
EL CARCINÓGENO FINAL 
POR LOS SISTEMAS 
OXIGENASA DEL 
CITOCROMO P450
• CARCINOMA HEPÁTICO
CARCINÓGENOS 
QUÍMICOS
• NITRATOS USADOS 
COMO 
CONSERVANTES
• CANCER GÁSTRICO
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
PROMOCIÓN DE LA 
CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
• LOS AGENTES PROMOTORES POR SÍ MISMOS 
NO SON TUMORÍGENOS
• LA APLICACIÓN DE PROMOTORES DA LUGAR 
A LA PROLIFERACIÓN Y EXPANSIÓN CLONAL
DE LAS CÉLULAS INICIADAS (MUTADAS)
• PROMOTORES DE LA 
CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
• HORMONAS
• ALCOHOL
• SALES BILIARES
• FENOBARBITAL
CARCINOGÉNESIS 
FÍSICA
(RADIACIONES)
RAYOS ULTRAVIOLETA
RADIACIONES IONIZANTES
• RAYOS ULTRAVIOLETA
UVA 320 a 400
LONGITUD DE ONDA UVB 280 a 320
UVC 200 a 280
LOS RAYOS UVB SON LOS RESPONSABLES DE LA 
INDUCCCIÓN DE LOS CÁNCERES DE PIEL
FACTORES CONDICIONANTES
TIPO DE RAYOS
INTENSIDAD DE EXPOSICIÓN
CANTIDAD DE MELANINA DE LA PIEL
• PIEL
• CARCINOMA ESCAMOSO
• CARCINOMA BASOCELULAR
• MELANOMA
• LA CAPACIDAD CARCINÓGENA DE LUZ UV SE 
ATRIBUYE A LA FORMACIÓN DE DÍMEROS DE 
PIRIMIDINA EN EL DNA
• CAPACIDAD DE REPARACIÓN SOBREPASADA >>> 
ERRORES DE TRANSCRIPCIÓN Y EN ALGUNOS 
CASOS CANCER
• LOS RAYOS UVB TAMBIÉN PRODUCEN 
MUTACIÓN DE LOS GENES RAS Y P53
• EN EL XERODERMA PIGMENTOSUM >>> INCAPACIDAD 
PARA REPARAR EL DAÑO DEL DNA >>> 2000VECES MÁS DE 
RIESGO DE CANCER CUTÁNEO SI SE EXPONE LA PIEL AL 
SOL
• RADIACIÓN IONIZANTE
• RAYOS X
• RAYOS GAMMA
• RADIACIONES EN FORMA DE PARTÍCULAS
• ALFA
• BETA
• PROTRONES
• NEUTRONES
• PRODUCEN
• MUTACIONES
• ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
• INESTABILIDAD GENÉTICA INDUCIDA
PERÍODO DE LATENCIA
• INTERVALO RADIACIÓN Y 
APARICIÓN DE TUMOR
• LEUCEMIAà PERÍODO DE LATENCIA 
CORTO: 5-7 AÑOS DESPUÉS DE 
HIROSHIMA Y NAGASAKY
• CANCER DE 
TIROIDES
• CANCER DE 
PULMÓN
• LEUCEMIAS
• CANCER DE MAMA
CARCINÓGENOS FÍSICOS 
INERTES
• ASBESTO
• MESOTELIOMAS
• CÁNCER DE 
PULMÓN 
CARCINOGÉNESIS 
MICROBIANA
VIRUS DNA Y RNA
HELICOBACTER PYLORI
CARCINÓGENOS VIRALES
**VIRUS DNA ONCOGÉNICOS
- VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO- HPV
-VIRUS DE EPSTEIN BARR
-VIRUS DE LA HEPATITIS B y C
-VIRUS HERPES DEL SARCOMA DE KAPOSI
** VIRUS RNA ONCOGÉNICOS
- VIRUS TIPO 1 DE LA LEUCEMIA DE CÉLULAS T
VIRUS DEL PAPILOMA -
HPV
• ALTO RIESGO 16 – 18 – 31 –
33
• EL DNA VIRAL SE INTEGRA AL 
GENOMA DE LA CÉLULA 
HUESPED
• BAJO RIESGO 6 – 11
• EL DNA DEL HPV SE MANTIENE 
EN FORMA EPISÓMICA O NO 
INTEGRADA
• EN LA INTEGRACIÓN DEL DNA VIRAL DE ALTO 
GRADO AL GENOMA DE LA CÉLULA HUESPED 
HAY UNA INTERRUPCIÓN EN UNA ZONA DEL 
DNA VÍRICO
• ESTA ZONA ESTÁ CASI SIEMPRE DENTRO DE 
LA SECUENCIA CODIFICANTE E1/E2 DEL 
GENOMA VÍRICO
• LA REGIÓN E2 DEL GENOMA VÍRICO
NORMALMENTE REPRIME LA TRANSCRIPCIÓN 
DE GENES VÍRICOS PRECOCES E6 Y E7
• AL INTERRUMPIRSE LA REGIÓN E2 HAY 
SOBREEXPRESIÓN DE PROTEÍNAS E6 Y E7
• E6 Y E7 VENCEN A LOS INHIBIDORES DEL CICLO 
CELULAR
• E6 SE UNE A P53 INDUCIENDO SU DEGRADACIÓN
• E7 SE UNE A RB INDUCIENDO SU DEGRADACIÓN
• LAS PROTEÍNAS E6 Y E7 DE LOS HPV DE BAJO GRADO 
TIENEN AFINIDADES MENORES CON P53 Y RB
• EN GENERAL PROABLEMENTE EL HPV SEA UN 
INICIADOR EN LA CADENA TUMORAL
• SE NECESITAN MUTACIONES SOMÁTICAS 
ADICIONALES PARA LA TRANSFORMACIÓN 
NEOPLÁSICA
• INFLUIRIAN EN ESTAS MUTACIONES SOMÁTICAS 
ADICIONALES
• TABACO
• DEFICIENCIA DE LA DIETA
• INFECCIONES MICROBIANAS COEXISTENTES
• CANCER DE CUELLO 
UTERINO
• CANCER DE PENE• CONDILOMAS
VIRUS DE EPSTEIN-
BARR
• EL VIRUS INFECTA
• LINFOCITOS B
• CÉLULAS EPITELIALES DE LA OROFARINGE
• LA INFECCIÓN DE LAS CÉLULAS B ES 
LATENTE
• NO HAY REPLICACIÓN DEL VIRUS
• LOS LINFOCITOS NO MUEREN
• LOS LINFOCITOS B ESTA INMORTALIZADOS
• LINFOMA BURKITT EN SU
FORMA AFRICANA
• LINFOMAS DE CÉLULAS B EN 
INDIVIDUOS 
INMUNODEPRIMIDOS
• CARCINOMAS 
NASOFARÍNGEOS
• ALGUNOS LINFOMAS DE 
HODGKIN
CARCINOMAS NASOFARÍNGEOS
LINFOMA BURKITT
• LA BASE DE LA INMORTALIZACIÓN DE LAS 
CÉLULAS B INFECTADAS POR VEB SE LLEVA A 
CABO MEDIANTE LA ALTERACIÓN DE LA 
REGULACIÓN DE LAS SEÑALES NORMALES DE 
PROLIFERACIÓN Y SUPERVIVENCIA
• LAMP-1: PROTEINA LATENTE DE MEMBRANA EVITA LA 
APOPTOSIS
• EBNA-2: PRODUCE TRANSACTIVACIÓN DE GENES DE 
CICLINA D, LO QUE ESTIMULA LA PROLIFERACIÓN
• NO ES DIRECTAMENTE ONCOGÉNICO PERO 
ACTUANDO COMO UN MITÓGENO POLICLONAL 
DE CÉLULAS B ESTABLECE EL ESCENARIO PARA 
QUE SE DESARROLLEN OTRAS ALTERACIONES 
GENÉTICAS
• EN EL CASO DEL LINFOMA BURKITT ESTA 
NUEVA ALTERACIÓN ES LA
TRANSLOCACIÓN DEL ONCOGÉN MYC
• ESTA TRANSLOCACIÓN ES OTRO PASO DE 
LOS MÚLTIPLES NECESARIOS PARA LA 
GÉNESIS DEL LINFOMA BURKITT
• TODAS LAS MUTACIONES A LA LARGA 
LIBERAN A LAS CÉLULAS DE LA 
REGULACIÓN DEL CRECIMIENTO NORMAL
• 100 % DE LOS CARCINOMAS 
NASOFARÍNGEOS DE TODO EL MUNDO 
TIENEN DNA DEL VEB
EBER +Carcinoma nasofaríngeo no queratinizante indiferenciado
LINFOMA BURKITT 
VIRUS DE LA 
HEPATITIS B
• EL GENOMA VÍRICO ESTÁ INTEGRADO AL DNA DEL 
HUESPED
• COMO ACTÚA?
• EL VHB CAUSA LESIÓN TÓXICA DE LA CÉLULA 
HEPÁTICA CON HIPERPLASIA REGENERATIVA >>>
EXPANSIÓN DE LA DOTACIÓN DE CÉLULAS EN 
CICLO CON RIESGOS MAYORES DE CAMBIOS 
GENÉTICOS
• EL VHB CODIFICA LA PROTEINA HBx >>> 
INTERRUMPE EL CONTROL NORMAL DEL 
CRECIMIENTO DE LAS CÉLULAS ACTIVANDO 
TRANSCRIPCIONALMENTE GENES PROMOTORES 
DEL CRECIMIENTO
• FACTOR I Y II DE CRECIMIENTO TIPO INSULINA
• CIRROSIS
• HEPATOCAR
CINOMA
VIRUS DE TIPO 1 DE LA LEUCEMIA 
HUMANA A CÉLULAS T
• EL VIRUS TIENE UN TROPISMO POR LOS LINFOCITOS T CD4
• ESTE SUBGRUPO CELULAR ES LA PRINCIPAL DIANA DE LA 
TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA
• TRANSMISIÓN DE LINFOCITOS T INFECTADOS
• RELACIONES SEXUALES
• PRODUCTOS SANGUÍNEOS
• LACTANCIA MATERNA
• RESÚMEN DE PASOS QUE DAN LUGAR AL DESARROLLO DE 
LINFOMA T POR LA INFECCION POR EL HTLV-1
• LA LEUCEMIA APARECE EN 3-5 % DE LOS 
PACIENTES DESPUÉS DE UN PERÍODO DE 
LATENCIA DE MUCHOS AÑOS
• EL PRODUCTO DEL GEN VÍRICO TAX ES 
ESENCIAL PARA LA REPLICACIÓN VÍRICA
• LA PROTEINA TAX ADEMÁS PUEDE ACTIVAR LA
TRANSCRIPCIÓN DE VARIOS GENES DE LA 
CÉLULA HUESPED IMPLICADOS EN LA
PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN DE LAS 
CÉLULAS T
VIRUS HERPES ASOCIADO AL 
SARCOMA DE KAPOSI
• 95 % DE LAS LESIONES DEL SARCOMA DE 
KAPOSI ESTAN INFECTADAS POR ESTE 
VIRUS
• SU PRESENCIA ES NECESARIA Y 
SUFICIENTE PARA EL DESARROLLO DEL 
TUMOR
• EN MUCHOS PACIENTES LA 
INMUNOSUPRESIÓN PUEDE SER UN 
COFACTOR IMPORTANTE EN LA 
PATOGENIA Y EXPRESIÓN CLÍNICA DE LA 
ENFERMEDAD
• EL VIRUS ESTABLECE UNA FORMA DE 
INFECCIÓN LATENTE
• EN FASES TEMPRANAS EL SK PARECE SER 
UNA LESION POLICLONAL REACTIVA 
ASOCIADA A DISREGULACIÓN INMUNE
• LAS PROTEÍNAS VIRALES ALTERAN EL 
CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Y 
LA APOPTOSIS DE LAS CÉLULAS 
ENDOTELIALES A TRAVÉS DE LA 
PRODUCCIÓN DE INHIBIDORES DE P53 Y DE 
UN HOMÓLOGO DE LA CICLINA D
• EN FASES TEMPRANAS EL NÚMERO DE 
CÉLULAS INFECTADAS ES ESCASO
• EN LAS LESIONES TARDÍAS EL VIRUS ACABA 
POR INFECTAR A CASI TODAS LAS CÉLULAS 
FUSIFORMES
SARCOMA DE KAPOSI
HELICOBACTER 
PYLORI
• HAY RELACIÓN 
ESTRE LA 
INFECCIÓN 
GÁSTRICA POR ESTE 
GÉRMEN Y LA 
PRODUCCIÓN DE 
CARCINOMAS Y 
LINFOMAS 
GÁSTRICOS
• LA INFECCIÓN SE ASOCIA CON EL 
ADENOCARCINOMA GÁSTRICO A 
TRAVÉS DE UNA SECUENCIA QUE 
IMPLICA
• GASTRITIS CRÓNICA >>> ATROFIA 
MULTIFOCAL CON DISMINUCIÓN DEL 
JUGO GÁSTRICO >>> METAPLASIA 
INTESTINAL >>> DISPLASIA >>> 
CARCINOMA
ADENOCARCINOMA GÁSTRICO
• LA INFECCIÓN PERSISTENTE
• ESTIMULA A LOS LINFOCITOS T
• LOS LINFOCITOS T ESTIMULAN A LOS LINFOCITOS 
B DE LA ZONA MARGINAL DE LOS FOLÍCULOS 
LINFOIDES DE LA MUCOSA GÁSTRICA
• ESTA PROLIFERACIÓN POLICLONAL DE CÉLULAS 
B PUEDE SUFRIR MUTACIONES Y DESARROLLAR 
UN LINFOMA GÁSTRICO B
LINFOMA GÁSTRICO
CONCLUSIONES
• EXISTEN DIVERSOS AGENTES AMBIENTALES 
IMPLICADOS EN LA CARCINOGÉNESIS HUMANA
• ALGUNOS DE ESTOS AGENTES PRODUCEN DAÑO
GENÉTICO DIRECTAMENTE (QUÌMICOS, 
RADIACIONES Y ALGUNOS VIRUS)
• OTROS SON ESTIMULANTES DE LA PROLIFERACIÓN 
CELULAR, LO QUE CREA UN TERRENO FÉRTIL PARA 
LA APARICIÓN DE LAS MUTACIONES
• LA EXPOSICIÓN A LA MAYORÍA DE ESTOS AGENTES 
PUEDE SER PREVENIDA
• DEBEMOS IDENTIFICAR GRUPOS DE RIESGO PARA 
REALIZAR DETECCIÓN TEMPRANA DE LESIONES