PATO 1ER PARCIAL

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Lesión celular
La célula normal se encuentra en homeostasis. Las células se pueden adaptar a un cambio o bien sufrir un daño o injuria.
Tipos celulares
· Permanentes: neuronas, célula muscular estriada
· Estables: hepatocitos, fibroblastos, musculares lisas
· Lábiles: epiteliales, médula ósea
· Madre (embrionarias y adultas): tienen capacidad de autorrenovarse y generar estirpes celulares diferenciales. En la mórula tenemos células totipotenciales, en el blastocisto son pluripotenciales, para luego llegar a unipotenciales. 
Las células madre adultas 
· En la médula ósea: pluri//multipotenciales
· CMH(célula madre hematopoyética)
· CME(estromal)
· CPAM
· Tisulares
· localizadas en nichos
· hígado (canal de Hering)
· Cerebro (precursoras neuronales)
· Músculo esquelético (satélites)
Adaptaciones (reversibles)
· Atrofia: pérdida de tamaño de la célula. El núcleo y el citoplasma han disminuido su tamaño. Los órganos y tejidos atróficos son más pequeños. Se puede dar también por una pérdida células (apoptosis), este proceso se denomina involución. Causas
· Desuso
· Denervación: pérdida de nervio
· Disminución del aporte nutricional: en algunos casos es por falta irrigación sanguínea (isquemia)
· Disminución de estímulo hormonal
· Senescencia: envejecimiento
· Compresión: mecánica
Puede ser fisiológica, en el útero después del embarazo (reversible) y la atrofia del timo (también tiene pérdida celular por apoptosis, involución, es irreversible), o patológica.
Patogenia de la atrofia: desequilibrio entre la síntesis proteica y los mecanismo que regulan la degradación proteica. 
· Degradación proteica vía ubicuitina-proteosoma
· Aumento de las vacuolas autofágicas (cuerpos residuales- lipofucsina: representa complejos de lípidos y proteínas que derivan de la peroxidación catalizada por radicales libres de lípidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. No es lesiva para las células, pero es un importante marcador de una lesión anterior por radicales libres)
· Disminución del número de células por apoptosis (caso del timo)
· Hipertrofia: aumento de tamaño de la célula, órgano o tejido, sin aumentar el número de células. Solamente la hipertrofia ocurre en el corazón y en el músculo esquelético. Puede ser fisiologia (miometrio del embarazo) o patológica (miocardio por sobrecarga hemodinámica). La hipertrofia resulta de la acción combinada de estímulos mecánicos (aumentó de la carga de trabajo) y de sustancias vasoactivas (angiotensina). El Ca juega un rol de segundo mensajero
· Hiperplasia: aumento del número de células. Normalmente va acompañada de hipertrofia. Puede ser fisiológica, agrandamiento de útero en el embarazo o de la médula ósea eritroide, o patológica, hiperplasia endometrial (exceso de estrógeno- aumento de las glándulas y el estroma). La hiperplasia puede ser compensadora al producirse la pérdida de parte del tejido con capacidad regenerativa (ejemplo: regeneración post-hepatectomía parcial)
· Hipoplasia: disminuye el número de células
· Metaplasia: cambia de tipo de célula. Es el reemplazo de un tipo celular adulto (epitelial o mesenquimatoso) por otro. Metaplasia pavimentosa: reemplazo del epitelio bronquial columnar seudoestratificado por epitelio escamoso. Reemplazo del epitelio endocervical columnar por epitelio escamoso. Metaplasia intestinal del esofago (esofago de Barrett- de plano estratificado a cilíndrico intestinal). En muchos casos es reversible cuando el estímulo desaparece. Si las circunstancias es persistente pasa a displasia y neoplasia
· epitelial
· escamosa: bronquios
· intestinal: esofago de Barrett
· mesenquimática
· ósea
· cartilaginosa
· osteocartilaginosa
· Mieloide (producen sangre)
· Bazo
· Hígado
· Acumulacion intracelular de sustancias: pueden ser inocuos o lesivas
· constituyentes celulares normales en exceso (agua, HdC, lípidos, proteínas, Ca). 
· Sustancias anormales (exógenas: minerales, productos de agentes infecciones; endógenas: productos de síntesis o metabolismo anormal). 
· Pigmentos
· Endógenos 
· lipofuscina (explicado más arriba)
· hemosiderina: pigmento granular derivado de la hemoglobina, con un color de amarillo dorado a pardo, y se acumula en los tejidos en los que hay un exceso local o sistémico de hierro
· melanina: sintetizado exclusivamente por los melanocitos localizados en la epidermis y actúa como pantalla frente a la radiación ultravioleta dañina
· Exógenos:carbón (ennegrecen los ganglios linfáticos y el parénquima pulmonar (antracosis))
Respuestas subcelulares adaptativas a la lesión
· Heterofagia y autofagia (alude a la digestión por los lisosomas de los propios componentes celulares. Se trata de un mecanismo de supervivencia para situaciones de falta de nutrientes, en el sentido de que la célula sin aporte sobrevive comiendose sus propios contenidos y reciclandolos para aportar nutrientes y energía)
· Hipertrofia del REL: ocurre cuando se tiene que metabolizar ciertas sustancias
· Alteraciones mitocondriales
· Anomalías del citoesqueleto
· Inducción de proteínas de estrés o shock térmico (HSP)
Alteraciones
Displasia:es un trastorno de la adaptación. Proliferación y alteraciones atípicas que afectan a su tamaño, forma y organización. Alteración del crecimiento y diferenciación celular potencialmente reversible. Puede ser de bajo grado (alteraciones adaptativas que pueden dar marcha atrás) o alto grado (poco probable de se reversible - puede progresar a un cáncer). Hoy se le dice SIL, que puede ser de bajo grado y alto grado
Neoplasia: masa de tejido anormal cuyo crecimiento es excesivo e incoordinado en comparación al tejido normal y , persiste de la misma forma luego del cese del estímulo que lo provocó. No responde a los controles normales del tejido. Implica crecimiento autónomo, excesivo y desorganizado. 
Lesión y muerte celular
Injuria reversible: cuando la célula pierde su capacidad adaptativa y aparecen alteraciones morfológicas y funcionales. Se manifiesta por edema celular y cambio graso. Si se quita la noxa está se recupe
Sufre modificación de membrana, desorganización del RE con suelta de ribosomas, edema de RE y mitocondria, formación de vesículas en la MP y pérdida de microvellosidades. Se ve eosinófilo. Se puede generar autofagia, donde consume sus propias organelas
Injuria irreversible: cuando el proceso pasa el punto de no retorno y progresa a la muerte celular. Se caracteriza por disfunción mitocondrial con falta de ATP y alteraciones de las membranas. Se manifiesta por necrosis, apoptosis, autofagia, necroptosis y piroptosis. Primero se pierde la función, luego comienza la muerte celular, después se generan cambios ultraestructurales, después se puede ver en microscopio y después en ultraestructura.
El volumen celular está aumentado, las mitocondrias están tumefactas con depósitos de Ca, las membranas se hacen discontinuas
Causas o noxas de lesión celular
· Privación de oxígeno: hipoxia (ausencia parcial de oxígeno), isquemia (ausencia de irrigación), anoxia (ausencia total de oxígeno)
· Agentes físicos (cambios de T°, presión)
· Agentes quimicos y farmacos
· Agentes infecciosos
· Reacciones inmunológicas (reacciones autoinmune)
· Trastornos genéticos
· Desequilibrios nutricionales (sobrealimentación como la desnutrición)
Blascos de injuria o lesión
· Mitocondrias
· Membrana Plasmática
· Síntesis de proteínas (RER)
· Citoesqueleto
· Aparato genético
Mecanismo de lesión celular
· Depleción de ATP: ruptura en los enlaces de alta energía de ATP
Se genera isquemia, generando menos aporte de O2 y menor aporte de nutrientes. Cae la fosforilación oxidativa, quedándose con poca energía la célula. Esto genera a que empiece a fallar la bomba Na/K, la bomba de Ca, generando un efecto osmótico, con entrada masiva de agua (edema). Comienza la glucólisis anaeróbica, caen las reservas de glucógeno, y a su vez aumenta el ácido láctico disminuyendo el pH, generando grumos de cromatina nuclear. Todo esto lleva a el desprendimiento de ribosomas, disminuyendo la síntesis de proteínas, aumentando el depósito de lípidos (no los puedeexportar, por eso se depositan)
· Daño mitocondrial (si se genera es un proceso irreversible)
Tiene intercambio con el citosol por poros. Cuando se afecta este cambio, se lleva a necrosis, porque está incapacitada para generar ATP (ausencia total de energía). En algunas circunstancias se libera lo que es Citocromo-c, que lleva a apoptosis (requiere energía)
· Aflujo de Ca
Ingresa más Ca o hay una redistribución en el citosol, esto activa más enzimas (como ATPasa y fosfolipasas, endonucleasas, y proteasas), disminuyendo el ATP, los fosfolípidos, ruptura de membrana
· Radicales libres
Superóxido, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo, los cuales se encuentran controlados. No pueden ser balanceados por culpa de la radiación, inflamación, lesión por reperfusión, lo que aumenta su concentración. 
· Defectos de la permeabilidad de la membrana (si se genera es punto de no retorno)
En la necrosis no hay funcionalidad de MP y en la apoptosis si
· Mal plegamiento de las proteínas, lesión del ADN: estrés de RE
Apoptosis: daño mitocondrial severo y daño en la membrana. La cromatina tiene grumos muy gruesos, desorganización de organelas. Las membranas permanecen íntegras, evitando la aparición de inflamación. Constricción celular y nuclear (picnosis), condensación de la cromatina
Necrosis: es el espectro de cambios morfológicos que siguen a la muerte, si el tejido permanece en el organismo vivo. Cuando hay ruptura de membrana, por su gran daño, los productos pasan al exterior, lo que va a generar una inflamación. Aumentó de eosinofilia, retracción, fragmentación y disolución nucleares, degradación de la MP, escape y digestión enzimáticas de los contenidos nucleares. Es una muerte celular patológica. Ante la necrosis acuden los neutrófilos (muere por apoptosis después de 24hs) para generará inflación. Hay patrones de necrosis principales:
· Por coagulación: células del tejido muere, el citoplasma es muy eosinófilo (hay una nueva distribución de ARN). Los núcleos pueden sufrir picnosis, cariorrexis o cariolisis. Las proteínas coagulan y se tiñen con eosina. Se desnaturalizan las proteínas estructurales y las enzimas, lo que bloquea la proteólisis de las células muertas y, en consecuencia, las células eosinófilas anucleadas pueden persistir durante días o semanas (se conservan). Ejemplo: se ve en órganos sólidos (corazón: infarto de miocardio). Las células tiene infiltrado inflamatorio, con contornos preservados 
· Licuefactiva: los microbios estimulan la acumulación de células inflamatorias y las enzimas de los leucocitos digieren («licuan») el tejido. Las células muertas son digeridas por completo y el tejido queda transformado en una masa viscosa líquida (contiene pus). Ejemplo:SN; Absceso: colección de leucocitos polimorfonucleares acumulados
· Caseosa: proceso de coagulación y licuefactiva a la vez. Es una acumulación de células fragmentadas o lisadas con un aspecto granular rosado amorfo.Coloración amarillenta. Ejemplo: granuloma de la tuberculosis. La arquitectura del tejido queda totalmente borrada y no se pueden distinguir los límites de las células
Tipos secundarias:
· Gangrenosa: necrosis coagulativa extensa. Necrosis por coagulación de múltiples capas de tejido y se le añade una infección bacteriana, la necrosis por coagulación resulta modificada por la acción de la licuefacción de las bacterias y de los leucocitos atraídos (gangrena húmeda). Suele aplicarse en extremidad (por lo general la pierna)
· Enzimática de la grasa: más próxima a la licuefacción, es un área focal de destrucción de la grasa, típicamente producida por la liberación de lipasas pancreáticas activadas. Sobre los ácidos grasos libres se une el Ca (calcificación distrófica). Ejemplo: pancreatitis aguda, citoesteatonecrosis
· Fibrinoide: se depositan complejos de antígenos y anticuerpos en las paredes de las arterias. Los inmunocomplejos depositados, junto con la fibrina que sale de los vasos, tienen un aspecto amorfo rosa brillante. Ejemplo: vasculitis de tipo inmune
Célula muerta: hay evidencias morfológicas. Los núcleos se ven pequeños y muy basófilos (picnosis), algunos se fragmenta (cariorrexis), o el núcleo desaparece (cariolisis)
Apoptosis
Es una forma, vía o mecanismo de muerte celular inducida por un programa de suicidio en circunstancias FISIOLÓGICAS y PATOLÓGICAS. La señalización ocurre por medio de dos vías, que pueden interconectarse, principales: mediada por la mitocondria (intrínseca) y mediada por los receptores de muerte en la MP (extrínseca). Todas las vías convergen a un único sistema e proteasas efectoras (CASPASAS)
La MP permanece intacta y la célula se gramenta y fagocia (NO HAY RESPUESTA INFLAMATORIA). 
Apoptosis defectuosa en neoplasias malignas y enfermedades autoinmune. Apoptosis aumentada: enfermedades neurodegenerativas, lesiones isquémicas e injuria por virus
Fisiológicamente se lo ve en embriogénesis, involución de tejidos hormonodependientes, eliminación de células en proliferación, eliminación de linfocitos autorreactivos, eliminación de leucocitos y linfocitos al finalizar su misión en la respuesta inflamatoria e inmunológica. Patológicamente se ve en células con ADN dañado por radiacos, farmacos, hipoxia; acumulacion de proteínas mal plegados, enfermedades virales (inducida por virus o respuestas inmunitarias) y atrofia patológica
Causas de apoptosis
· Falta de factores de crecimiento
· Lesión del ADN
· Mal plegamiento de las proteínas: se acumulan en el RE
· Apoptosis inducidas por receptores de membrana (Fas)
· Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos
Fases 
1. Señalización (extrínseca o intrínseca)
2. Control y regulación de la señal
3. Ejecución (convergencia en cascada proteolítica)
4. Eliminación de las células muertas (fagocitocis de los macrofagos, que detectan la fosfatidilserina translocada del cuerpo apoptótico o la trombospondina)
Fases
1. Inducción: falta de factores de crecimiento, hipoxia, pérdida de adhesión, activación de receptores de muerte, radiación, inducción química
2. Modulacion: FADD, TRADD, FLIP, Bcl-2, Citocromo C, p53, Mdm2
3. Efectores: CASPASAS
4. Sustratos: varias proteínas celulares, ADN
5. Muerte
Morfología
· Retracción del citoplasma (muy eosinófilo), disminuye de volumen
· Retracción nuclear (picnosis o cariorrexis)
· Se forman cuerpos apoptóticos
Vía mitocondrial o intrínseca
Se activa por ausencia de los factores de crecimiento, oxígeno o nutrientes. Libera citocromo C al citosol, activa una cadena hasta CASPASAS, fragmentación nuclear. La proteína Bcl-2 favorece la salida de Citocromo C. Este, más proteínas facilitadoras de apoptosis, forman el proapoptosoma, que activa la PROCASPASA 9, que activará al resto de las CASPASAS
Hay proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Brag y Mcl) y proapoptóticas(Bak, Bad, Bax, Bid y Bik)
Vía extrínseca
Las células poseen receptores de muerte, cuando se une el ligando, se activa un proceso. Activa las CASPASAS iniciadoras (9, 8 y 10), y estas a las ejecutoras(3, 6 y 7), que llevan a la fragmentación nuclear. Hay un receptor de transmembrana (Fas), tiene que haber una molécula (fas ligando) que lo active (producido por el linfocito T citotóxico). Se activa y se inicia el proceso por la procaspasa 8
Diferencia entre apoptosis y necrosis
	
	Apoptosis
	Necrosis
	Estímulo
	Fisiológico o patológico
	Patologico
	Afecta 
	Células aisladas
	Grupos de células
	Tiempo
	Asincrónica
	Sincrónica
	Energía
	Dependiente
	Independiente
	Expresión o regresión de genes
	Presente
	Ausente
	Inhibición síntesis RNA reprime o induce
	Presente
	Ausente
	Liberación de moléculas proinflamatorias
	Ausente
	Presente
	Aflujo de PMN
	Ausente
	Presente
	Fagocitosis por otras células
	Presente 
	Ausente
	Cicatrización
	Ausente
	Presente
	Integridad M. plasmática
	Presente
	Ausente
	Nuevas estructuras M. plasmática
	Presente
	Ausente
	Núcleo
	Marginación cromatina. Cariorrexis
	Cariolisis
	Cromatina
	Acumulacion en masas densas uniformes
	Acumulacion no bien definida
	Fragmentación ADN
	Internucleosómica
	Al azar
	Citoplasma
	Condensacióncuerpos apoptóticos 
	Tumefacción y disolución
	Organelas
	Tumefacción tardía
	Tumefacción temprana
	Liberación de enzimas lisosómicas
	Ausente 
	Presente
Calcificación patologica
Calcificación distrófica (tejidos muertos que sufrieron un proceso inflamatorio crónico) y metastásica (en tejidos normales con una calcemia alta)
Acumulaciones subcelulares
· De organelas o citoesqueleto
· Pueden coexistir con: lesión aguda letal, formas crónicas de lesión, son adaptaciones
· Catabolismo lisosomal: 
· Enfermedad por almacenamiento: déficit de enzima
· Enfermedad adquirida: or amiodarona, por cloroquina
· Hipertrofia del REL: oxidación del citocromo p-450 hepático
· Alteraciones mitocondriales: disfunción mitocondrial aguda, megamitocondira, miopatía mitocondrial
· Anomalías del citoesqueleto
· Inducción de proteínas por estrés o shock
Envejecimiento
· Es la consecuencia de la combinación de un daño celular acumulado, menor capacidad para dividirse(senescencia replicativa) y menor capacidad para reparar el ADN dañado. El envejecimiento celular es consecuencia de un deterioro progresivo en la vitalidad y en la capacidad funcional de las células
· Acumulacion del daño en el ADN: mecanismo defectuoso de reparación del ADN. La reparación de ADN puede activarse por restricción calorica. 
· Senescencia replicativa: menor capacidad de dividirse por menor cantidad de telomerasa y acortamiento progresivo de las terminaciones cromosómicas (telómeros).
· Otros factores: acumulación progresiva de daño metabólico y un posible rol de los factores de crecimiento en modelos animales.
Inflamación general
La inflamación es una respuesta protectora en la que participan las células del huésped, los vasos sanguíneos, y las proteínas y otros mediadores, que tratan de eliminar la causa inicial de la lesión celular, además de las células y los tejidos necróticos causados por la agresión inicial, e iniciar el proceso de reparación. Puede ser lesiva para el organismo si es inapropiada, muy intensa o prolongada. 5 R: Reconoce al agente lesivo Recluta leucocitos. Retira al agente. Regula la respuesta. Repara
La inflamación forma parte de la INMUNIDAD. Inflamación aguda: innata: NK, célula dendríticas, células epiteliales, complemento y LTH17. Inflamación crónica: adaptativa. Aparece para una respuesta más efectiva
Las células y moléculas implicadas en la defensa del huésped, incluidos los leucocitos y las proteínas plasmáticas, normalmente circulan por la sangre y el objetivo de la reacción inflamatoria es localizarlas en el foco de infección o daño tisular. La inflamación es inducida por mediadores químicos producidos por las células huésped en respuesta a los estímulos lesivos. Cuando un microbio penetra en un tejido o este sufre lesiones, los macrófagos, las células dendríticas y los mastocitos perciben la presencia de infección o lesión. Estas células secretan moléculas (citocinas y otros mediadores), que inducen y regulan la consiguiente respuesta inflamatoria. La inflamación normalmente está controlada y es autolimitada
Entre las manifestaciones externas de la inflamación (tétrada de celso) se encuentran el calor, el eritema (rubor), la tumefacción (tumor) y el dolor.
Las causas comunes son agentes vivientes (bacterias), agentes no vivientes (productos de necrosis tisular), cuerpos extraños y reacciones inmunitarias desmedidas (hipersensibilidad)
Infección: respuesta inflamatoria a la colonización por un microorganismo patógeno
Estomatitis: inflamación de boca. Angina: inflamación de amígdala
Linfocitos con TCRy; linfocitos B1 (con IgM-primera que va a la inflamación), luego aparece IgG que es altamente específica. Los vasos van por el tejido conectivo
Inflamación Aguda
La respuesta inflamatoria aguda permite la llegada rápida de leucocitos y proteínas plasmáticas al lugar de la lesión. Cuando llegan, los leucocitos eliminan los invasores e inician el proceso de digestión para liberarse de los tejidos necróticos.Tiene 3 componentes:
· Vascular microcirculación
· Cambios hemodinámicos: dilatación. (un capilar mide menos de 7 micrómetros-la vénula es la más importante)
· Aumento de permeabilidad
· Celular/tisular, células circulantes, del tejido conectivo y MEC
· acontecimientos leucocitarios: activación, extravasación y fagocitosis
· Humoral: mediadores químicos derivados del plasma o de las células activadas en el proceso. Inician y regulan la respuesta inflamatoria
Estímulos:
· Las infecciones (bacterianas, fúngicas, víricas, parasitarias) 
· Los traumatismos (cerrados o penetrantes) y otros agentes físicos y químicos (p. ej., lesiones térmicas, como quemaduras o congelación; irradiación; toxicidad por determinadas sustancias químicas medioambientales)
· La necrosis tisular, incluida la isquemia
· Los cuerpos extraños (astillas, suciedad, suturas, depósitos de cristales)
· Las reacciones inmunitarias (también llamadas reacciones de hipersensibilidad) frente a sustancias medioambientales o tejidos propios. 
Reconocimiento de los microbios, de las células necróticas y de sustancias extrañas
Los microbios y las células muertas deben inducir algún tipo de «señales de peligro» que los distinguen de los tejidos normales y movilizan la respuesta del huésped. Los fagocitos, las células dendríticas y muchas otras células, como las epiteliales, expresan receptores que están diseñados para percibir la presencia de patógenos infecciosos y sustancias liberadas por las células muertas. Estos receptores han sido denominados «receptores de reconocimiento de patrones»:
· Las cuatro principales clases de receptores de la inmunidad innata son 
· Los TLR (toll- reconocen virus y bacterias) están en la membrana plasmática y en las vesículas endosómicas. Todos estos receptores envían una señal a una vía común que culmina la activación de dos grupos de factores de transcripción: 1) NF-kB, que estimula la síntesis y secreción de citocinas y expresión de moléculas de adhesión cruciales para el reclutamiento y la activación de los leucocitos , y 2) los factores reguladores del interferón (IRF), que estimulan la producción de citocinas antivíricas, los interferones de tipo I. 
· Lectina tipo C (CLR) expresados en la membrana plasmática de los macrófagos y las células dendríticas detectan glucanos micóticos y desencadenan reacciones inflamatorias frente a los hongos
· tipo RIG (RLR) se localizan en el citosol de la mayoría de los tipos celulares y detectan ácidos nucleicos de virus que se replican en el citoplasma de las células infectadas. Estos receptores estimulan la producción de citocinas antivíricas
· tipo NOD en el citosol (NLR) son receptores citosólicos. Reconocen ácido úrico (un producto de la degradación del ADN), ATP (liberado de mitocondria), concentraciones reducidas de K+ intracelular (reflejando la pérdida de iones debido a la membrana plasmática lesionada), ADN (cuando se libera en el citoplasma y no está secuestrado en el núcleo)
· Patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos.(PAMPs) Los leucocitos también reconocen moléculas liberadas por las células dañadas o necrosadas, que se llaman patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). 
· El inflamasoma es un complejo citoplásmico constituido por múltiples proteínas, que reconoce los productos de las células muertas, como el ácido úrico y ATP. La activación del inflamasoma causa la activación de la enzima llamada caspasa 1, que degrada las formas precursoras de la IL-1(es un mediador de la inflamación que recluta leucocitos e induce fiebre). Se genera piroptosis, esta vía de muerte celular se caracteriza por la tumefacción de las células, la pérdida de integridad de la membrana plasmática, y la liberación de mediadores de la inflamación. La Piroptosis resulta en la muerte de algunos microbios que tienen acceso al citosol y promueve la liberación de IL-1 generada en el inflamasoma
· Los leucocitos expresan receptores para los fragmentos Fc de anticuerposy las proteínas del complemento. Estos receptores reconocen microorganismos recubiertos por anticuerpos y complemento (opsonización), y fomentan la ingesta y destrucción de los microorganismos y la inflamación.Fagocitar----> OPSONINAS (cubre lo que tiene que ser fagocitado. Son la IgG, lo vuelven pegajoso y hace que la reacción sea más rápida, C3b, letinas-receptor:FcgammaR1,CR1 y C1q)
· La proteína lectina de unión a manosas, reconoce los azúcares microbianos y favorece la ingestión de microbios y la activación del sistema de complemento
· Los receptores acoplados a la proteína G presentes en los neutrófilos, los macrófagos y la mayoría de los otros tipos de leucocitos reconocen péptidos bacterianos cortos que contienen residuos N-formilmetionilo. Este receptor capacita a los neutrófilos para detectar proteínas bacterianas y estimular las respuestas quimiotácticas de las células
Cambios vasculares
Tras una vasoconstricción temporal (que dura unos segundos), se produce una vasodilatación arteriolar, que aumenta el flujo de sangre local y determina la congestión de los lechos capilares distales (esto causa el eritema). La microvasculatura se vuelve más permeable, y el líquido rico en proteínas sale hacia los tejidos extravasculares. Esto provoca un aumento de la concentración de eritrocitos en la sangre que fluye, que hace que la viscosidad de la misma sea mayor y que la velocidad de la circulación disminuya (estasis). Los leucocitos (sobre todo neutrófilos) se empiezan a acumular a lo largo de la superficie endotelial vascular (marginación). 
El aumento de la permeabilidad vascular genera el exudado, lo que genera un edema. Este aumento de permeabilidad se da por: a) La contracción de las células endoteliales (tiene lugar rápidamente tras la unión de histamina, bradicinina, leucotrieno, NO) que genera hendiduras intercelulares en las vénulas poscapilares, que es la causa más frecuente de aumento de la permeabilidad vascular; b)lesión endotelial (por RX o UV con edema retardado); c) lesión endotelial grave (quemaduras, toxinas; liberación inmediata prolongada)
Los vasos linfáticos: en la inflamación se produce un aumento del flujo de linfa, que contribuye a drenar el líquido de edema, los leucocitos y los restos celulares del espacio extravascular. Los vasos linfáticos proliferan para regular la carga aumentada. En algunos casos experimentan una inflamación secundaria (linfangitis), que también afecta a los ganglios (linfadenitis). Aumentan por HIPERPLASIA. Hay que revisar que no haya diseminación. El linfedema es la acumulación anormal de líquido en el tejido blando debido a una obstrucción en el sistema linfático 
Reclutamiento de leucocitos
1. Marginación y rodamiento a lo largo de la pared vascular: El proceso de acumulación de los leucocitos en la periferia de los vasos se llama marginación, esto se debe a la estasis. Si las células endoteliales son activadas por las citocinas, expresan moléculas de adhesión, a las cuales se unen de forma laxa los leucocitos. Estas células se unen y se separan, comenzando a rodar sobre la superficie endotelial, en el proceso llamado rodamiento (mediado por selectinas, E-selectina, que se expresa en las células endoteliales; la P-selectina , expresada en las plaquetas y el endotelio, y la L-selectina, de la superficie de la mayoría de los leucocitos). Su expresión está inducida por el TNF y IL-1
2. Adhesión firme al endotelio: este proceso viene mediado por la interacción entre las integrinas (VCAM, ICAM). Cuando los leucocitos son activados por quimiocinas (citocinas quimiotácticas secretadas por muchas células en los focos de inflamación y se expresan en la superficie endotelial) se activan, y sus integrinas se convierten en formas de alta afinidad. Al mismo tiempo, otras citocinas, sobre todo el TNF y la IL-1, activan las células endoteliales para aumentar la expresión de los ligandos para las integrinas. La unión de las integrinas con sus ligandos transmite señales a los leucocitos, que dan lugar a cambios esqueléticos implicados en una unión firme al sustrato. 
3. Transmigración entre las células endoteliales: los leucocitos migran a través de la pared vascular (diapedesis). La migración de los leucocitos viene mediada por las quimiocinas CD31 o PECAM-1. Una vez atravesado el endotelio, los leucocitos secretan colagenasas, que les permiten atravesar la membrana basal vascular
4. Quimiotaxis: los leucocitos se desplazan hacia los lugares de infección o lesión a lo largo de un gradiente químico . Al unirse con las sustancias quimiotácticas, se altera el citoesqueleto del leucocito, que extiende pseudópodos para su movimiento. Las sustancias quimiotaxicas son:
a. Productos bacterianos, 
b. IL-8
c. Componentes del sistema del complemento, sobre todo C5
d. Metabolismo del ácido araquidónico (AA), especialmente LB4 
Activación leucocítica 
:
Cuando llega la señal se activa la fosfolipasa A2 (libera el ácido araquidónico que está en la MB), la liberación del Ca como mediador de otras señales (poder hacer la fagolisosoma, liberar las enzimas, poder mover el citoesqueleto-adhesión firme y permitir que el citoesqueleto que se mueva en dirección a la quimiotaxis)
· Fagocitosis de las partículas. Posee 3 pasos
· Reconocimiento y unión de la partícula al leucocito responsable de su ingestión: algunos reconocen los receptores específicos de los microbios o las opsinas(son anticuerpos de la clase de la IgG, productos de degradación de la proteína del complemento C3b y lectinas que ligan hidratos de carbono plasmáticos llamadas colectinas); este proceso se llama opsonización. Los receptores barredores son moléculas que se fijan y median la endocitosis de partículas de lipoproteínas de baja densidad oxidadas o acetiladas.
· Engullimiento: La unión de las partículas opsonizadas a estos receptores estimula su engullimiento e induce la activación celular, que promueve la degradación de los microbios ingeridos. Durante el engullimiento, se extienden seudópodos alrededor del objeto, hasta formar una vacuola fagocítica. A continuación, la membrana de la vacuola se fusiona con la de un gránulo lisosómico, lo que permite la descarga del contenido de los gránulos dentro del fagolisosoma. 
· Destrucción y degradación del material ingerido: 
· Estallido oxidativo: la muerte de los microbios es causa por especies reactivas de oxígeno (producidas en lisosoma y fagolisosoma):
· Fagocito oxidasa+Mieloperoxidasa+Cl-(haluro)=>H2O2- MPO-haluro (bactericida más eficiente)
· O2 (superóxido)
· OH (hidroxilo)
· Constituyentes lisosomales de los leucocitos
Los leucocitos secretan el contenido de los gránulos de los lisosomas hacia el medio extracelular por varios mecanismos: a)La vacuola fagocítica puede permanecer abierta de forma temporal al exterior antes de que se complete el cierre del fagolisosoma (regurgitación durante la ingesta); b)Si las células encuentran materiales que no pueden ingerir con facilidad, el intento de fagocitar estas sustancias (fagocitosis frustrada) determina una potente activación de los leucocitos y la liberación de enzimas lisosómicas hacia el tejido circundante o la luz; y c)La membrana del fagolisosoma puede resultar dañada cuando se fagocitan sustancias con capacidad lesiva, como partículas de sílice. 
· Destrucción intracelular de los microbios fagocitados y las células muertas
· Liberación de sustancias que destruyen los microbios extracelulares y los tejidos muertos
· Producción de mediadores, incluidos los metabolitos del AA y las citocinas, que amplifican la reacción inflamatoria reclutando y activando más leucocitos
Trampas extracelulares de los neutrófilos
Son redes fibrilares extracelulares producidas por los neutrófilos en respuesta a los patógenos infecciosos (principalmente bacterias y hongos) y mediadores inflamatorios (como quimiocinas, citocinas, proteínas del complemento y ERO). Estas trampas consiguen una elevada concentración de sustancias antimicrobianas en los focos de infección e impiden que los microbios se diseminen al quedar atrapadosdentro de las fibrillas. En este proceso se pierden los núcleos de los neutrófilos y las células mueren. La cromatina nuclear de las NET, que incluye histonas y el ADN asociado, es considerada una fuente de antígenos nucleares en las enfermedades autoinmunitarias sistémicas, sobre todo el lupus, proceso en el cual las personas afectadas presentan reacciones frente a su propio ADN y nucleoproteínas.
Lesiones tisulares inducidas por los leucocitos
· Como parte de la reacción defensiva normal frente a las infecciones, en las que se producen lesiones de los tejidos «espectadores»
· En un intento normal de eliminar los tejidos lesionados y muertos 
· Cuando la respuesta inflamatoria se dirige de forma inadecuada frente a los tejidos del huésped o hay una reacción excesiva
Defectos de la función leucocítica 
Los trastornos genéticos son las siguientes:
· Defectos de la adhesión leucocítica
· Defectos de la actividad microbicida
· Defectos en la formación del fagolisosoma
· Alteraciones en la defensa del huésped son portadores de mutaciones de las vías de transmisión de señales TLR
· Adquirida: DIABETES
Evolución
La inflamación aguda evoluciona de una de estas tres formas: a) Resolución: regeneración y reparación; b)La inflamación crónica ; c)La cicatrización(si el depósito es muy extenso, es fibrosis)
Patrones morfológicos
Exudado
· serosa se caracteriza por la extravasación de un líquido acuoso, relativamente pobre en proteínas, que deriva del plasma o de las secreciones de las células mesoteliales (pleura, pericardio o peritoneo). Ejemplos: derrames, ampollas, ascitis (Acumulación de líquido seroso en la cavidad peritoneal).. NO se organiza 
· fibrinosa, tiene salida por la barrera endotelial de moléculas más grandes (como el fibrinógeno). Histológicamente, aparece como una red eosinófila de hebras y, en ocasiones, como un coágulo amorfo. Ocurre en derrames grandes o existe estímulo procoagulante. Ejemplo: pericarditis. Se organiza frecuentemente
· supurativa o purulenta . Acumulación de pus (neutrófilos, células necróticas y líquido de edema).Se organiza muy frecuentemente. Los abscesos (supuración localizada) son acumulaciones focales de pus que se pueden deber a la siembra por gérmenes piógenos de un tejido o a una infección secundaria de focos necróticos. Los abscesos típicos tienen una región central en su mayor parte necrótica rodeada por una capa de neutrófilos conservados con una zona circundante de vasos dilatados y proliferación de fibroblastos. Histológicamente hay supuración con cantidades variables de cicatrización más infiltrado celular (polimorfonucleares)
· Empiema: acumulación de exudado purulento en una cavidad anatómica. 
· Flemón: supuración extensa sin delimitación, que se insinúa entre los planos de los tejidos
· Celulitis: inflamación aguda piógena diseminada, en dermis y tejido subcutáneo, generalmente por complicación de una herida, úlcera o dermatosis. 
· Forúnculo: inflamación supurativa focal de piel y tejido subcutáneo, la cual se inicia en un folículo piloso de ciertas regiones y causada por estafilococos aureus
Evolución: si a los exudados fibrinoso y purulento no es posible eliminarlos adecuadamente se ORGANIZAN: proliferación de tejido fibroso dejando cicatrices, adherencias
Una úlcera es un defecto o excavación en la superficie epitelial por descamación o pérdida del tejido inflamatorio necrótico
Mediadores
Los mediadores pueden ser producidos por células en el foco inflamatorio o se sintetizan en el hígado (activados en el foco de inflamación). Los mediadores de origen celular están secuestrados en los gránulos intracelulares y son secretados con rapidez cuando la célula es activada o son sintetizados de novo en respuesta a un estímulo.
La mayor parte de los mediadores actúan uniéndose a unos receptores específicos en distintas células diana. Otros mediadores tienen actividades enzimáticas y/o tóxicas directas.
Mediadores de origen celular 
· Aminas vasoactivas 
· Histamina: formado por mastocitos. Se libera por estímulos físicos (trauma, frío, calor), C3a, C5a (anafilotoxinas), IL-1 y 8, mediante uniones con IgE y neuropéptidos (sustancia P).
· Serotonina: formado por plaquetas
· Metabolitos del ácido araquidónico (tengo que activar la fosfolipasa A2 para que se genere): prostaglandinas, leucotrienos: Los leucocitos, los mastocitos, las células endoteliales y las plaquetas son las principales fuentes de metabolitos del AA en la inflamación
Los COX nos permiten tener una buena diuresis, se intenta inhibir a la COX-1
· Factor activador de las plaquetas: genera agregación plaquetaria, Vasoconstricción, broncoconstricción, Vasodilatación, Aumento de la permeabilidad venula,Adherencia, quimiotaxis, degranulación, estallido oxidativo 
· Citocinas: Las principales citocinas en la inflamación aguda son el TNF, la IL-1, la IL-6 .Funciones: > Regulan la función linfocitaria. > Intervienen en la inmunidad.. > Activan células inflamatorias. > Regulan la quimiotaxis: Quimiocinas. > Estimulan la hematopoyesis
· Especies reactivas del oxígeno 
· Enzimas lisosómicas de los leucocitos 
· Óxido nítrico: vasodilatador. Gas con efecto paracrino. Se sintetiza a partir de la arginina por la ONSintetasa. ONS constitutivas: ONS endotelial (tono vascular) y ONS neuronal (neurotransmisor). ONS inductible: en macrofagos activados por INFɣ 
· Neuropéptidos: sustancia P y Neurocinina A. Transmisión de señales dolorosas, regulación de TA, secreción de células endocrinas y aumento de la permeabilidad
Mediadores derivados de las proteínas plasmáticas 
· Complemento: El sistema del complemento comprende una serie de proteínas plasmáticas que juegan un papel importante en la defensa del huésped (inmunidad) y la inflamación.
Sistemas de la coagulación y de las cininas 
Bradicinina: aumenta la permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción de m.liso, dolor. (simil histamina, muy corto tiempo de acción degradada por cininasa y en pulmón ECA)
Trombina: une y activa a PAR(Recep. Activados por Proteasas) en plaquetas, endotelio, m.liso => P-selectina, ligandos de integrina, COX-2, PAF y NO
· C5-9: CAM (lisis celular). 
· C3b: opsonina. 
· C5a:quimiotáctico para neutrófilos,. Basóf. Eosinóf. y Mon. Activa lipooxigenasa-Lpx-. 
· C3aC5a: anafilotoxinas (liberan histamina de Mastocitos) vasodilatación, aumento de la permeabilidad
Mecanismos antiinflamatorios
Las reacciones inflamatorias terminan porque muchos de los mediadores duran poco y son destruidos por las enzimas degradantes. Existen mecanismos que contrarrestan los mediadores inflamatorios y permiten limitar o terminar la respuesta inflamatoria (lipoxinas y las proteínas reguladoras del complemento). Los macrófagos activados y otras células secretan una citocina, la IL-10, cuya función principal es regular a la baja las respuestas de los macrófagos activados para dar lugar a un circuito de retroalimentación negativo. Otra citocina inflamatoria es el TGF b, que es también un mediador de la fibrosis en la reparación tisular tras la inflamación. Asimismo, las células expresan una serie de proteínas intracelulares, como tirosina fosfatasas, que inhiben las señales proinflamatorias.
Neumonía aguda: es una infección pulmonar neumocócica se puede producir cualquiera de los dos patrones de neumonía, lobular o bronconeumonía. Capilares septales congestivos y la extensa exudación de neutrófilos hacia los alvéolos (hay hiperemia). Organización temprana de los exudados intraalveolares, que en algunas zonas se ve que fluyen a través de los poros de Kohn. Neumonía organizativa avanzada, que muestra transformación de los exudados en asas fibromixoides con rico infiltrado de macrofagos y fibroblastos 
Inflamación Crónica
Es de duración prolongada (semanas a años) y en ella la inflamación mantenida, la lesión tisular y la cicatrización, a menudo mediante fibrosis, ocurren de forma simultánea. La inflamación aguda puede hacerse crónica cuando no es posible resolver la respuesta aguda, bien por persistencia del agente lesivo o por interferenciacon el proceso de la curación normal. Se caracteriza por:
· Infiltración por células mononucleares (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas)
· Destrucción tisular, no sólo de células lábiles, inducida por los productos de las células inflamatorias 
· Reparación, que incluye la proliferación de nuevos vasos (angiogenia) y fibrosis. Con T. conectivo
Causas:
· Infecciones persistentes por microbios que resultan difíciles de erradicar. Se genera una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T, que se llama hipersensibilidad de tipo retardado (IV), patrón de reacción específico granulomatoso
· Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario (enfermedades por hipersensibilidad).Incluye enfermedades autoinmunitarias y alergias 
· Exposición prolongada a agentes con potencial tóxico.
· Microbio difícil de erradicar
Células y mediadores
Los macrófagos aparecen dispersos por la mayor parte de los tejidos conjuntivos y en órganos (sistema mononuclear-fagocítico). Bajo la influencia de las moléculas de adhesión y las quimiocinas, migran al foco de lesión a las 24-48 h del comienzo de la inflamación aguda, y se activa el monocito a macrofago. Vías fundamentales de activación de los macrófagos:
Los macrófagos realizan varios papeles fundamentales en la defensa del huésped y la respuesta inflamatoria.
· Ingieren y eliminan microbios y tejidos muertos.
· Inician el proceso de reparación tisular y participan en la formación de cicatrices y la fibrosis
· Secretan mediadores de la inflamación, como citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas, etc.) y eicosanoides
· Muestran antígenos a los linfocitos T y responden a las señales que estas células generan
En la inflamación crónica persiste la acumulación de macrófagos, porque se siguen reclutando de la sangre y proliferan localmente. El IFN-g también puede inducir la fusión de los macrófagos en unas células gigantes multinucleadas grandes.
Linfocitos. La activación de los linfocitos B y T forma parte de la respuesta inmunitaria adaptativa en las enfermedades inmunológicas y las infecciones. Ambos tipos de linfocitos migran hacia los focos de inflamación empleando moléculas de adhesión y quimiocinas que reclutan a otros leucocitos. En los tejidos, los linfocitos B pueden dar lugar a las células plasmáticas, secretoras de anticuerpos, y los linfocitos T CD4+ son activados para secretar citocinas. Dada su capacidad para secretar citocinas, los linfocitos T CD4+ inducen la inflamación y condicionan la naturaleza de la reacción inflamatoria. Existen tres subtipos de linfocitos T colaboradores CD4+ 
· Los linfocitos TH1 producen la citocina IFN-g, que activa a los macrófagos por la vía clásica. Participan en enfermedades inflamatorias crónicas (virus y bacterias) 
· Los linfocitos TH2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13, que reclutan y activan los eosinófilos y son responsables de la vía alternativa de activación de los macrófagos. Participan en alergias
· Los linfocitos TH17 secretan IL-17, reclutan neutrófilos y monocitos. Participan en enfermedades inflamatorias crónicas frente a bacterias y hongos
Los linfocitos y los macrófagos interactúan de forma bidireccional. Los macrófagos expresan antígenos para los linfocitos T, expresan moléculas de membrana (llamadas coestimuladores) y elaboran citocinas (IL-12, entre otras), que estimulan las respuestas de los linfocitos T. A su vez, los linfocitos T producen citocinas responsables del reclutamiento y de la activación de los macrófagos. La consecuencia es un ciclo de reacciones celulares que alimentan y mantienen la inflamación crónica. 
Eosinófilos. se encuentran en las infecciones parasitarias y como parte de las reacciones inmunitarias mediadas por IgE (alergias). Su reclutamiento depende de moléculas de adhesión similares a las empleadas por los neutrófilos, así como de quimiocinas específicas elaboradas por los leucocitos y las células epiteliales. En los gránulos de los eosinófilos se encuentra la proteína básica mayor, una proteína catiónica muy cargada que resulta tóxica para los parásitos, pero que también provoca necrosis de las células epiteliales. 
Mastocitos. En las personas atópicas (con tendencia a presentar reacciones alérgicas), los mastocitos están armados con un anticuerpo IgE específico frente a determinados antígenos medioambientales. Los mastocitos revestidos por IgE se activan y liberan histaminas y metabolitos del AA, que inducen los cambios vasculares precoces de la inflamación agudas
La presencia de neutrófilos es característica de la inflamación aguda, muchas formas de inflamación crónica pueden seguir teniendo extensos infiltrados neutrófilos. Esto se dice crónica agudizada
Inflamación granulomatosa 
Inflamación crónica, caracterizado por agregados de macrófagos activados con linfocitos aislados. Patrón especifico de respuesta inflamatoria crónica. El Granuloma es el área localizada de inflamación granulomatosa, la cual está conformada por acumulación microscópica de macrófagos transformados (células epitelioides), rodeadas por un anillo de infiltrado linfocitario y a veces, células plasmáticas; se divide en granulomas por cuerpos o material extraño y granulomas inertes (antígenos no solubles, poco degradables o particulados ue son procesados por los macrofagos y los presenta a los linfocitos T). Se forma en tres situaciones:
· Cuando existe una respuesta persistente de linfocitos T frente a determinados gérmenes en las que las citocinas generadas por los linfocitos T son responsables de una activación crónica de macrófagos. 
· Aparecen en algunas enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario
· En la sarcoidosis y se desarrollan en respuesta a cuerpos extraños relativamente inertes, dando lugar al denominado granuloma de cuerpo extraño
La formación de un granuloma permite aislar de forma eficaz el agente lesivo pero no siempre consigue erradicar el agente causal, que resulta resistente a la degradación o destrucción y la inflamación granulomatosa, con la consiguiente fibrosis, puede ser la causa de disfunción orgánica. 
Morfología: los macrófagos activados de los granulomas tienen un citoplasma granular rosado, con límites celulares poco definidos; estas células se llaman células epitelioides. Se encuentran rodeados por linfocitos. Se pueden encontrar células gigantes multinucleadas (los núcleos se disponen en manera periférica en herradura de Langhans o de manera central para cuerpo extraño ). En los granulomas asociados a algunos agentes infecciosos la combinación de hipoxia y lesión por radicales libres provoca una zona central de necrosis caseosa.
NO es lo mismo que tejido de granulación, que corresponde histológicamente a la neoformación de vasos (angiogénesis) y la proliferación de fibroblastos
Efectos sistémicos
La respuesta de fase aguda incluye:
· Fiebre, aumento de la temperatura corporal. Se produce en respuesta a pirógenos, que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares y perivasculares hipotalámicas. Los productos bacterianos, como el lipopolisacárido (LPS) (pirógenos exógenos), estimulan la liberación de citocinas por los leucocitos, como la IL-1 y el TNF (pirógenos endógenos), que aumentan las concentraciones de ciclooxigenasas para convertir el AA en prostaglandinas. En la zona del hipotálamo, las prostaglandinas, sobre todo PGE2, estimulan la producción de neurotransmisores, que permiten restablecer el punto de ajuste de la temperatura en un nivel superior. 
· Aumento de las concentraciones plasmáticas de las proteínas de fase aguda. Son la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y la proteína amiloide sérica (SAA). La síntesis de estas moléculas por los hepatocitos es estimulada por citocinas, por la IL-6. Muchas proteínas de fase aguda, como PCR y SAA, se ligan a las paredes celulares de los microbios, y pueden actuar como opsoninas y fijar el complemento, lo que induce la eliminación de los microbios. El fibrinógeno se une a los eritrocitos y determina que formen pilas, que se sedimentan. 
· La leucocitosis es una característica en las reaccionesinflamatorias en las infecciones bacterianas. El recuento de leucocitos aumenta hasta 15.000-20.000 células/ ml. La leucocitosis se produce por la liberación acelerada de células (bajo la influencia de las citocinas, incluidos el TNF y la IL-1) de la reserva postmitótica medular. La infección prolongada estimula también la producción de factores estimuladores de las colonias (CSF), que aumentan la producción medular de leucocitos, lo que permite compensar su consumo en la reacción inflamatoria. 
· Sueño
· Pérdida de apetito
Regeneración
Proliferan los restos del tejido lesionado (que tratan de recuperar la estructura normal), las células endoteliales vasculares (para generar nuevos vasos que aporten los nutrientes necesarios en el proceso de reparación) y fibroblastos (la fuente del tejido fibroso que forma la cicatriz que rellena los defectos que no se pueden corregir mediante la regeneración). La regulación se da por los factores de crecimiento. 
La capacidad de reparación de los tejidos depende, en gran medida, de su capacidad proliferativa intrínseca. Se dividen en tres grupos
· Tejidos lábiles (que se dividen de forma continua). Son las hematopoyéticas medulares y la mayor parte de los epitelios de superficie, el epitelio cúbico de los conductos que drenan los órganos exocrinos, el epitelio cilíndrico del tubo digestivo, el útero y la trompa de Falopio, y el epitelio transicional de la vía urinaria. Se regeneran con rapidez
· Tejidos estables. Las células de estos tejidos están en reposo y su actividad de replicación es mínima. Se pueden regenerar en respuesta a una lesión o a la pérdida de masa tisular. Son las células del hígado, los riñones o el páncreas, células endoteliales, los fibroblastos y las células musculares lisas. Capacidad limitada de regeneración tras una lesión.
· Tejidos permanentes. Son diferenciadas de forma terminal y no proliferativas en la vida posnatal. La mayor parte de las neuronas y de los miocardiocitos pertenecen a esta categoría. Lesiones irreversibles y provocan una cicatriz.
Células madre. Las células madre se caracterizan por dos propiedades importantes: capacidad de autorrenovación y replicación asimétrica (una célula hija entra en una vía de diferenciación y da origen a células maduras, mientras que la otra sigue siendo una célula madre indiferenciada que conserva su capacidad de autorrenovación) .Fundamentalmente existen dos:
· Las células madre embrionarias (células ME) son las más indiferenciadas de las células madre. Se encuentran en la masa celular interna del blastocisto y tienen una amplia capacidad de autorrenovación
· Las células madre adultas son menos indiferenciadas que las células ME y se encuentran entre las células diferenciadas de un órgano o tejido. Su capacidad de estirpe (capacidad de dar origen a células especializadas) se limita a algunas o a todas las células diferenciadas del órgano o tejido en el que se encuentran localizadas en nichos:
· hígado (canal de Hering)
· Cerebro (precursoras neuronales)
· Músculo esquelético (satélites)
Factores de crecimiento. 
La mayor parte de los factores de crecimiento son proteínas, que estimulan la supervivencia y la proliferación de las células concretas y también pueden inducir su migración, diferenciación y otras respuestas celulares. Una actividad fundamental de los factores de crecimiento es estimular la función de los genes que controlan el crecimiento(protooncogenes). Muchos de los factores de crecimiento implicados en la reparación son elaborados por los macrófagos y los linfocitos. Otros factores de crecimiento son producidos por las células parenquimatosas o estromales (tejido conjuntivo). 
Mecanismos de señalización de los receptores de factores de crecimiento. Las señales determinan la estimulación o represión de la expresión génica. La transmisión de señales pueden ser autocrina, paracrinas o endocrina. Tres tipos fundamentales:
· Receptores con actividad cinasa intrínseca. La unión de un ligando al receptor produce su dimerización y posterior fosforilación de las subunidades del receptor, lo que activar otras proteínas intracelulares (p. ej., RAS, fosfatidilinositol 3 [PI3]-cinasa, fosfolipasa Cg [PLC-g]) y estimulan la proliferación celular o la inducción de diversos programas de transcripción
· Receptores acoplados a la proteína G.
· Receptores sin actividad enzimática intrínseca. La interacción con el ligando induce un cambio de forma intracelular, que permite la asociación a las proteína cinasas intracelulares llamadas cinasas JAK.. La fosforilación de JAK activa los factores de transcripción citoplásmicos denominados STAT, que se traslocan al núcleo e inducen la transcripción de los genes diana.
Papel de la matriz extracelular en la reparación tisular 
La MEC secuestra agua, lo que aporta turgencia a los tejidos blandos, y minerales. También regula la proliferación, el desplazamiento y la diferenciación de las células que residen en él, al aportar un sustrato para la adhesión y migración de las células, al mismo tiempo que sirve como reservorio para los factores de crecimiento. La MEC se remodela de forma continua; su síntesis y su degradación forman parte de la morfogenia, de la cicatrización de las heridas, de la fibrosis crónica, y de la invasión y metástasis tumorales. La MEC adopta dos formas básicas: matriz intersticial y membrana basal
· Matriz intersticial: esta forma de MEC se localiza en los espacios entre las células del tejido conjuntivo, y entre el epitelio y las estructuras vasculares y musculares lisas de soporte. Es sintetizada por las células mesenquimatosas y suele formar un gel amorfo tridimensional. Sus principales componentes son los colágenos fibrilares y no fibrilares, además de fibronectina, elastina, proteoglucanos, hialuronato
· Membrana basal: esta disposición, aparentemente aleatoria, de la matriz intersticial en los tejidos conjuntivos se organiza mucho alrededor de las células epiteliales, endoteliales y musculares lisas, formando así la membrana basal especializada. La membrana basal se localiza por debajo del epitelio y es sintetizada por el epitelio suprayacente y las células mesenquimatosas subyacentes; suele formar una trama a modo de placa, similar a un «alambre de gallinero». Sus principales componentes son colágeno no fibrilar de tipo IV y laminina
Componentes de la matriz extracelular. Existen tres componentes básicos de la MEC: 1) proteínas estructurales fibrosas, como colágenos y elastina, aportan resistencia a las fuerzas de tensión y capacidad retráctil; 2) geles hidratados, como proteoglucanos y hialuronatos, que aportan elasticidad y lubricación, y 3) glucoproteínas adhesivas, que conectan los elementos de la matriz entre ellos y con las células 
Colágeno. Los colágenos fibrilares constituyen un porcentaje importante del tejido conjuntivo en las heridas en proceso de cicatrización y en las cicatrices. La resistencia a las fuerzas de tensión de los colágenos fibrilares se debe a la formación de enlaces cruzados, que son consecuencia de los enlaces covalentes catalizados por la enzima lisilo oxidasa. Este proceso depende de la vitamina C
Elastina. La capacidad de los tejidos de retraerse y recuperar la estructura basal tras un estrés físico depende del tejido elástico. 
Proteoglucanos y hialuronato. Los proteoglucanos forman geles compresibles muy hidratados que aportan elasticidad y lubricación. El hialuronato aporta compresibilidad a los tejidos y son reservorios para los factores de crecimiento secretados hacia la MEC. Algunos proteoglucanos son proteínas integrales de la membrana celular que participan en la proliferación, migración y adhesión celulares
Glucoproteínas adhesivas y receptores para la adhesión.Son moléculas que participan en la adhesión intracelular, en la unión de las células con la MEC y en la unión entre los componentes de la MEC. Entre las glucoproteínas adhesivas están la fibronectina y la laminina. 
Integrinas:a)Fibronectina: la tisular forma agregados fibrilares en los focos de cicatrización de las heridas; lafibronectina plasmática se une a la fibrina dentro del coágulo de sangre que se forma en una herida, aportando así el sustrato para que se deposite la MEC y se produzca la reepitelización; b)Laminina:conecta las células con los elementos de la MEC subyacentes, como el colágeno de tipo IV o el sulfato de heparano. Puede modular la proliferación, la diferenciación y la motilidad celulares; y C)Integrinas: principales receptores celulares para los componentes de la MEC, como la fibronectina y las lamininas. Se unen a muchos componentes de la MEC a través de motivos RGD e inician cascadas de transmisión de señales que pueden influir sobre la movilidad, la proliferación y la diferenciación celulares. 
Funciones de la matriz extracelular. 
· Soporte mecánico para el anclaje y la migración celulares, así como para el mantenimiento de la polaridad celular
· Control de la proliferación celular mediante la unión y expresión de factores de crecimiento y la transmisión de señales a través de receptores celulares de la familia de las integrinas.
· Andamiaje para la renovación tisular. 
· Establecimiento de los microambientes tisulares.
Papel de la regeneración en la reparación tisular
· En los tejidos lábiles las células lesionadas son sustituidas con rapidez por proliferación de las células residuales y mediante la diferenciación de las células madre tisulares, siempre que la membrana basal subyacente siga intacta. 
· La regeneración tisular puede producirse en los órganos parenquimatosos con poblaciones de células estables, pero se trata de un proceso limitado, salvo en el hígado.
La regeneración tisular extensa o la hiperplasia compensadora solo pueden producirse cuando la trama de tejido conjuntivo residual está intacta estructuralmente. Si todo el tejido resulta lesionado la regeneración será incompleta y se asociará a cicatrización
Formación de la cicatriz. Se produce por sustitución de las células por tejido conjuntivo, con la formación de una cicatriz, o bien mediante la combinación de regeneración de algunas células y formación de cicatrices. Pasos
· Formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia)
· Migración y proliferación de fibroblastos y depósito de tejido conjuntivo, que tienen un aspecto granular rosado, por lo que se denominan tejido de granulación
· Maduración y reorganización del tejido fibroso (remodelación) para generar una cicatriz fibrosa estable 
La reparación se inicia a las 24 hs de que se produzca lesión mediante la migración de fibroblastos y la inducción de la proliferación de los fibroblastos y de las células endoteliales. A los 3-5 días, el tejido de granulación especializado característico de la cicatrización ya es evidente. Su aspecto histológico se caracteriza por la proliferación de fibroblastos y capilares de pared delgada de nueva formación (angiogenia) en la MEC laxa, a menudo con células inflamatorias entremezcladas, entre las que destacan los macrófagos. El tejido de granulación va acumulando progresivamente más fibroblastos, que depositan colágeno para culminar en la formación de la cicatriz
Angiogenia. La angiogenia es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes, sobre todo de las vénulas. La angiogenia consiste en la formación de nuevas gemaciones vasculares a partir de los vasos previos y se produce a través de los siguientes pasos :
· Vasodilatación en respuesta al NO, y aumento de la permeabilidad inducido por el VEGF
· Separación de los pericitos de la superficie abluminal
· Migración de las células endoteliales hacia la zona de daño tisular
· Proliferación de células endoteliales justo por detrás del frente de avance de las células en migración
· Remodelado para formar tubos capilares
· Reclutamiento de células periendoteliales para formar un vaso maduro
· Supresión de la proliferación endotelial, y migración y depósito de la membrana basal 
Factores de crecimiento implicados en la angiogenia. El más importante es VEGF y el factor de crecimiento básico de los fibroblastos (FGF-2)
· La familia VEGF de factores de crecimiento, es el principal inductor de la angiogenia tras una lesión y en los tumores
· La familia FGF de factores de crecimiento 
· Las angiopoyetinas Ang1 y Ang2 son factores de crecimiento implicados en la angiogenia y la maduración estructural de los nuevos vasos
Las proteínas de la MEC participan en el proceso de gemación vascular en la angiogenia, principalmente por las interacciones con los receptores integrina en las células endoteliales y porque sirven como andamiaje para el crecimiento vascular. Las enzimas de la MEC, sobre todo las metaloproteinasas de la matriz (MMP), degradan la MEC para permitir la remodelación y extensión del tubo vascular. Los vasos de nueva formación son permeables porque las uniones interendoteliales son incompletas y porque el VEGF aumenta la permeabilidad vascular. 
Activación de los fibroblastos y depósito de tejido conjuntivo. El depósito de tejido conjuntivo en la cicatriz tiene lugar en dos pasos: 1) migración y proliferación de fibroblastos hacia el lugar de la lesión, y 2) depósito de las proteínas de la MEC elaboradas por estas células. El reclutamiento y la activación de los fibroblastos para la síntesis de proteínas del tejido conjuntivo vienen regulados por el PDGF, el FGF-2 y el TGF-b. La principal fuente de estos factores son los macrófagos. Al progresar la cicatrización, el número de fibroblastos en proliferación y de vasos de nueva formación disminuye; sin embargo, los fibroblastos van adoptando progresivamente un fenotipo más sintético, de forma que aumenta el depósito de MEC. La síntesis de colágeno resulta clave para el desarrollo de fuerza en la cicatriz. Finalmente, el tejido de granulación se convierte en una cicatriz constituida por fibroblastos inactivos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros componentes de la MEC. Se produce una regresión progresiva de los vasos lo que determina que el tejido de granulación ricamente vascularizado se convierta en una cicatriz pálida y avascular. 
Factores de crecimiento implicados en el depósito de MEC y en la formación de cicatriz. El TGF-b, el PDGF y el FGF. 
· TGF-b. El TGF-b1 se liga a dos receptores en la superficie celular con actividad serina-treonina cinasa, estimula la fosforilación de Smad. Estimula la producción de colágeno, fibronectina y proteoglucanos e inhibe la degradación del colágeno, porque reduce la actividad proteinasa y aumenta la actividad de los inhibidores tisulares de las proteinasas, denominados TIMP. El TGF-b es una citocina antiinflamatoria, que permite limitar y terminar la respuesta inflamatoria. 
· PDGF. Se ligan a receptores que se llaman PDGFR-a y PDGFR-b. El PDGF es almacenado en las plaquetas y liberado cuando estas se activan, y también se produce en las células endoteliales, los macrófagos activados, las células musculares lisas y muchas células tumorales. El PDGF provoca la migración y la proliferación de fibroblastos y de células musculares lisas, y puede contribuir a la migración de los macrófagos
· Las citocinas pueden comportarse también como factores de crecimiento, así como participar en el depósito de MEC y en la formación de cicatrices. La IL-1 y la IL-13 actúan sobre los fibroblastos estimulando la síntesis de colágeno, inducen la proliferación y la migración de los fibroblastos. 
Remodelado del tejido conjuntivo. La degradación de los colágenos y de otros componentes de la MEC es realizada por una familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP), cuya actividad depende de los iones cinc. Entre las MMP están las colagenasas intersticiales, que degradan el colágeno fibrilar (MMP de tipos 1 a 3); las gelatinasas (MMP de tipos 2 y 9), que degradan el colágeno amorfo y la fibronectina; y estromelisinas (MMP de tipos 3, 10 y 11), que degradan una serie de elementos de la MEC, como los proteoglucanos, la lámina, la fibronectina y el colágeno amorfo. Las MMP son producidas por diversos tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinovialesy algunas células epiteliales), reguladas por factores de crecimiento, citocinas y otras sustancias. Son producidas como precursores inactivos (cimógenos), que primero deben ser activados, algo que sucede gracias a las proteasas, que suelen estar presentes solo en los focos de lesión. Además, las MMP activadas pueden ser rápidamente inhibidas por unos inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP), producidas por las células mesenquimatosas.
Factores que influyen en la reparación tisular. Las variables que modifican la cicatrización pueden ser extrínsecas (p. ej., infecciones) o intrínsecas al tejido lesionado. Especial importancia tienen las infecciones y la diabetes
· Clínicamente, la infección es la causa más importante de retraso en la cicatrización; prolonga la inflamación y puede agravar las lesiones del tejido local
· La nutrición tiene importantes efectos sobre la reparación
· Los glucocorticoides (esteroides) tienen efectos antiinflamatorios bien demostrados y su administración puede provocar una debilidad de la cicatriz porque inhibe la producción de TGF-b y reduce la fibrosis. 
· Las variables mecánicas, como el aumento de la presión local o la torsión, pueden provocar la separación o dehiscencia de las heridas
· Una mala perfusión, secundaria a ateroesclerosis y diabetes o a una obstrucción del drenaje venoso (p. ej., en las venas varicosas), altera la cicatrización
· Los cuerpos extraños, como los fragmentos de acero, cristal e incluso hueso, dificultan la cicatrización
· El tipo y la extensión de la lesión tisular influyen sobre la reparación.
· La localización de la lesión y las características del tejido en el que se produce la lesión también tienen importancia
· Se pueden producir alteraciones del crecimiento celular y de la producción de MEC incluso en un proceso de cicatrización de la herida inicialmente normal.
Cicatrización de las heridas cutáneas. La cicatrización de las heridas cutáneas ocurre por primera o segunda intención. 
Curación por primera intención. La incisión determina sólo una rotura focal de la continuidad de la membrana basal epitelial, así como la muerte de un número relativamente pequeño de células epiteliales y del tejido conjuntivo. En consecuencia, la regeneración epitelial es el principal mecanismo de la reparación. Se forma una cicatriz pequeña, pero la contracción de la herida es mínima. 
Curación por segunda intención. La pérdida celular o tisular resulta más extensa, como sucede en las heridas amplias. En las heridas cutáneas, llamada también cicatrización por unión secundaria, la reacción inflamatoria es más intensa y se desarrolla abundante tejido de granulación, con acumulación de MEC y formación de una cicatriz grande, que se sigue de una contracción de la herida mediada por la acción de los miofibroblastos. La curación secundaria se diferencia de la primaria en varios aspectos:
· Se forma una costra o coágulo más grande, rico en fibrina y fibronectina, en la superficie de la herida
· La inflamación es más intensa porque los defectos tisulares más grandes tienen un mayor volumen de restos necróticos, exudado y fibrina, que deben ser eliminados. 
· Los defectos más amplios necesitan un volumen más grande de tejido de granulación para rellenar los defectos y conseguir una trama subyacente para el recrecimiento del epitelio del tejido. Un volumen de tejido de granulación mayor suele determinar que la masa de tejido cicatricial sea también mayor
· La curación secundaria implica la contracción de la herida.
Resistencia de la herida. Las heridas bien suturadas tienen aproximadamente el 70% de la resistencia de la piel normal. 
Fibrosis de los órganos parenquimatosos. El depósito de colágeno forma parte de la cicatrización normal de las heridas. El término fibrosis se emplea para describir un depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido. La fibrosis se induce por estímulos lesivos persistentes, como las infecciones, las reacciones inmunológicas y otros tipos de lesión tisular. La fibrosis observada en las enfermedades crónicas suele ser responsable de la disfunción del órgano e incluso de su insuficiencia.
Trastornos hemodinamicos
La hemostasia es el proceso de coagulación de la sangre que impide un sangrado excesivo tras las lesiones vasculares. 
Hiperemia y congestión. Aluden al aumento del volumen de sangre dentro de un tejido. La hiperemia (ejercicio e inflamación) es un proceso activo, que se debe a la dilatación arteriolar con aumento del flujo de entrada de sangre (los tejidos hiperémicos están más enrojecidos de lo habitual). La congestión (trombosis venosas, varices, insuficiencia cardiaca) es un proceso pasivo secundario a la alteración del flujo de salida venoso de un tejido (los tejidos congestionados presentan un color rojo-azulado anómalo (cianosis), debido a la acumulación de hemoglobina desoxigenada en la zona afectada). En macro hay un aumento de peso y tamaño, trayectos vasculares dilatados. En micro capilares dilatados repletos de sangre, puede asociarse a edema y/o hemorragia. En la congestión de larga duración (congestión pasiva crónica) el estasis de la sangre mal oxigenada produce hipoxia crónica, lo que a su vez da lugar a degeneración o muerte de las células parenquimatosas y la consiguiente fibrosis. La ruptura de los capilares en los lugares de congestión crónica se produce pequeños focos de hemorragia; la fagocitosis y catabolismo de los restos puede dar lugar a una acumulacion macrofagos llenos de hemosiderina
En la congestión hepática aguda, la vena central y los sinusoides están dilatados con sangre, y puede haber incluso una degeneración hepatocitaria central: los hepatocitos periportales, mejor oxigenados por su proximidad con las arteriolas hepáticas, sufren una hipoxia leve y pueden desarrollar cambios grasos. En la congestión hepática pasiva crónica las regiones centrales de los lóbulos hepáticos son macroscópicamente rojo-marronáceas y ligeramente deprimidas, y se acentúan frente a las zonas que las rodean (hígado en nuez moscada). Microscópicamente, existe una necrosis centrolobulillar con separación de hepatocitos, hemorragia, y macrofagos cargados de hemosideina
Los cortes de hiperemia y congestión son hemorrágicos y húmedos. Microscópicamente, la congestión pulmonar aguda se caracteriza por capilares alveolares ingurgitados con sangre, puede haber un edema alveolar septal y/o una hemorragia focal intraalveolar mínima. En la congestión pulmonar crónica, los septos se engrosan y se vuelven fibróticos, y los espacios alveolares pueden contener numerosos macrofagos llenos de hemosiderina (células de la insuficiencia cardiaca)
Edema. Es la acumulación de líquido intersticial dentro de los tejidos. El líquido se puede acumular en las cavidades corporales, como la pleural (hidrotórax), la pericárdica (hidropericardio) o la peritoneal (hidroperitoneo o ascitis). La anasarca es un edema generalizado grave caracterizado por una intensa tumefacción de los tejidos subcutáneos con acumulación de líquido en las cavidades corporales. 
El desplazamiento de líquidos entre los espacios vascular e intersticial depende de la presión hidrostática vascular y la presión osmótica coloidal. El líquido de edema que se acumula por el aumento de la presión hidrostática o por la reducción de la presión osmótica coloidal se caracteriza por tener pocas proteínas y corresponde a un trasudado. El edema inflamatorio que se asocia a un aumento de la permeabilidad vascular es rico en proteínas y se llama exudado.
· Causas
· Aumento de la presión hidrostática 
· Reducción de la presión osmótica del plasma 
· Obstrucción linfática 
· Retención de agua y sodio 
· Inflamación 
Macroscópicamente se ve órganos pálidos, aumentó de tamaño y peso, escurre líquido. Microscópicamente se ven citoplasmas claros, separación de los elementos de la matriz extracelular
El edema subcutáneo puede ser difuso, pero se acumula preferentemente en las regiones corporales que se encuentran más alejadas del corazón, suele ser más intenso enlas piernas y en el sacro cuando se está en bipedestación y en decúbito. Aspecto como edema con fóvea. El edema secundario a una disfunción renal o a un síndrome nefrótico suele manifestarse primero en los tejidos conjuntivos laxos (p. ej., párpados, donde causa edema periorbitario). Los pulmones con edema suelen pesar dos o tres veces más que en condiciones normales y al corte se identifica un líquido espumoso, en ocasiones sanguinolento, que se corresponde con una mezcla de aire, líquido de edema y eritrocitos extravasados. El edema cerebral puede ser localizado (por absceso o tumor) o generalizado, según la naturaleza y extensión del proceso o daño patológico. En el edema generalizado, las cisuras aparecen estrechas, mientras que las circunvoluciones están edematosas y aplanadas contra el cráneo.
Hemorragia. Es la extravasación de la sangre de los vasos. La hemorragia interna debajo de la cápsula de un órgano. Hacia un conducto: tubo digestivo o bronquio
· La hemorragia puede ser externa o acumularse dentro de un tejido en forma de hematoma. Las hemorragias extensas hacia las cavidades corporales reciben distintos nombres en función de la localización —hemotórax, hemopericardio, hemoperitoneo y hemartros (en las articulaciones). Hematoma: colección de sangre localizada en el intersticio de un tejido u órgano (superficial o profundo)
· Hematoma superficial puede ser:
· Las petequias son hemorragias diminutas (1-2 mm de diámetro) en la piel, las mucosas o las serosas; entre las causas destacan un recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia), los defectos de la función plaquetaria y la pérdida del soporte de la pared vascular
· La púrpura es una hemorragia algo más extensa (3-5 mm), que se puede deber a traumatismos, inflamación vascular (vasculitis) y aumento de la fragilidad vascular.
· Las equimosis son hematomas subcutáneos más grandes (1-2 cm) (moratones). Los eritrocitos extravasados se fagocitan y degradan por los macrófagos; los típicos cambios de color del hematoma se deben a la conversión enzimática de la hemoglobina (color rojo-azulado) a bilirrubina (color verde-azulado) y al final hemosiderina (pardo-amarillento).
Hemostasia y trombosis. La hemostasia normal mantiene la sangre en un estado líquido y exento de coágulos en los vasos normales, al tiempo que permiten la formación rápida de un tapón hemostático localizado en los focos de lesión vascular. La trombosis es la formación de un coágulo de sangre (trombo) dentro de un vaso intacto. En la hemostasia y en la trombosis participan tres elementos: la pared vascular, las plaquetas y la cascada de la coagulación. 
Hemostasia:
· La lesión vascular produce una vasoconstricción arteriolar temporal mediante mecanismos neurógenos reflejos, aumenta por la secreción local de endotelina
· La lesión endotelial deja expuesta la matriz extracelular (MEC) subendotelial muy trombógena, lo que facilita la adhesión de las plaquetas, su activación y su agregación (hemostasia primaria)
· La lesión endotelial deja expuesto también el factor tisular (también denominado factor III o tromboplastina),que junto con el factor VII, es el principal activador de la cascada de la coagulación, y su activación culmina al final con la activación de la trombina, que realiza varias funciones en la regulación de la coagulación
· La trombina activada induce la formación de un coágulo de fibrina insoluble mediante la degradación del fibrinógeno; la trombina es también un potente activador de más plaquetas, que permiten reforzar el tapón hemostático,(hemostasia secundaria) culmina en la formación de un coágulo estable que permite evitar las hemorragias posteriores
· Cuando se controla la hemorragia, se activan una serie de mecanismos de contrarregulación 
Endotelio. Principal regulador de la hemostasia. Las células endoteliales normales expresan factores anticoagulantes, que inhiben la agregación plaquetaria y la coagulación, y estimulan la fibrinólisis. Cuando se produce una lesión las células adquieren actividades procoagulantes, se puede activar por los patógenos microbianos, las fuerzas hemodinámicas y una serie de mediadores proinflamatorios
Propiedades antitrombóticas del endotelio normal. Efectos inhibidores sobre las plaquetas. El endotelio intacto impide que las plaquetas (y los factores de la coagulación plasmáticos) se unan a la MEC subendotelial muy trombógena, la PGI2 y el óxido nítrico elaborados por el endotelio impiden esta adherencia. Las células endoteliales elaboran también adenosina difosfatasa, que degrada ADP e inhibe todavía más la agregación plaquetaria
Efectos inhibidores sobre los factores de la coagulación. Estas acciones vienen mediadas por factores que se expresan sobre las superficies endoteliales, las moléculas similares a la heparina, a la trombomodulina y al inhibidor de la vía del factor tisular. La proteína C activada inhibe la coagulación porque degrada e inactiva dos procoagulantes, los factores Va y VIIIa. Necesita un cofactor, la proteína S, que también es sintetizada por las células endoteliales. 
Fibrinólisis. Las células endoteliales elaboran el activador del plasminógeno de tipo tisular, una proteasa que degrada el plasminógeno hasta generar plasmina; esta sustancia degrada la fibrina para degradar los trombos. 
Propiedades protrombóticas del endotelio lesionado o activado. Activación de las plaquetas. La lesión endotelial permite que las plaquetas entren en contacto con la MEC subendotelial, entre cuyos elementos constituyentes está el factor von Willebrand (FvW). El FvW se une a la MEC gracias a interacciones con el colágeno y de la forma intensa con la glucoproteína Ib (GpIb), presente en la superficie de las plaquetas. Estas interacciones permiten al FvW comportarse como una especie de pegamento molecular, que liga las plaquetas de forma estrecha con las paredes vasculares denudadas. 
Activación de los factores de la coagulación. En respuesta a las citocinas o a algunos productos bacterianos, como las endotoxinas, las células endoteliales elaboran el factor tisular, que es el principal activador de la coagulación y regulan a la baja la expresión de la trombomodulina. Las células endoteliales activadas también se ligan a los factores de la coagulación IXa y Xa, con lo que las actividades catalíticas de los mismos aumentan. Efectos antifibrinolíticos. Las células endoteliales activadas secretan inhibidores del activador del plasminógeno (PAI), que limitan la fibrinólisis y, de este modo, facilitan la trombosis.
Plaquetas. Las plaquetas son fragmentos celulares anucleados, que se forman a partir de los megacariocitos medulares. Forman un tapón hemostático que sella los defectos vasculares, al mismo tiempo que aportan una superficie que recluta y concentra los factores de la coagulación activados. La función plaquetaria depende de varios receptores de tipo glucoproteína de la familia de las integrinas, un citoesqueleto contráctil y dos tipos de gránulos citoplásmicos:
· Gránulos a, que expresan la molécula de adhesión P-selectina en las membranas y que contienen fibrinógeno, fibronectina, factores V y VIII, factor 4 plaquetario (una quimiocina que se une a la heparina), PDGF y TGF-b.
· Cuerpos densos (gránulos d), que contienen ADP y ATP, calcio ionizado, histamina, serotonina y adrenalina. 
Tras una lesión vascular, las plaquetas se encuentran con los elementos de la MEC y las glucoproteínas adhesivas, como el FvW, esto genera: 1) la adhesión de las plaquetas; 2) la activación de las plaquetas, y 3) la agregación de las plaquetas 
Adhesión plaquetaria. Esta inicia la formación del coágulo, y depende del FvW y de la glucoproteína plaquetaria GpIb. 
Activación plaquetaria. Es la adhesión plaquetaria que induce un cambio irreversible de la forma y la secreción (reacción de liberación) de los dos tipos de gránulos. El calcio y el ADP liberados de los gránulos d son especialmente importantes para los acontecimientos posteriores, dado que el calcio es necesario para diversos factores de la coagulación y el ADP es un potente activador