Genetica Humana

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SUMÁRIO	3
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Universidade Central del Paraguay
CURSO DE MEDICINA
Nome
Enfermedades Monogênicas:
Genética Humana
PEDRO JUAN CABALLERO
2021
 Nome 
Enfermedades Monogênicas: 
PEDRO JUAN CABALLERO
2021
Sumário
Introdução
Las enfermedades monogênicas se conocen también como enfermedades hereditarias mendelianas; se producen por alteración de un solo gen, de ahí su nombre. En la actualidad se conocen más de 6 000 enfermedades; alrededor de 1% de los niños nacidos vivos presentan alguna.
Este tipo de enfermedades se pueden clasificar según su patrón hereditario. Cuando la madre es portadora y el padre no presenta la mutación, cada uno de sus descendientes varones tendrá 50% de probabilidad de manifestar la enfermedad y 50% de probabilidad, si es mujer, de ser portadora del gen.
En caso de que el padre sea el afectado y la madre sea normal, todos los descendientes varones serán normales porque el padre sólo les puede transmitir su cromosoma Y; sin embargo, todas las descendientes mujeres serán portadoras, ya que recibirán el cromosoma X paterno.
Cuando el padre es el afectado y la madre sólo es portadora, 50% de las hijas serán portadoras heterocigotas, mientras que el otro 50% será homocigota, por lo que estarán afectadas; 50% de los descendientes varones será normal y el otro 50% estará afectado dado que recibe el alelo de la enfermedad de su madre.
Ciertas enfermedades importantes están causadas por genes recesivos ligados al cromosoma X, por ejemplo, la hemofilia y la enfermedad de Duchenne.
CONCLUSÃO Enfermedades autosómicas dominantes
Las enfermedades genéticas de herencia autosómica dominante son aquellas que se manifiestan con una sola copia del gen defectuoso, denominado alelo, el cual habrá sido heredado por uno de los padres que será enfermo también.
Por tanto, la probabilidad de transmitir una enfermedad autosómica dominante será del 50% en función de si el hijo hereda el alelo sano o el alelo alterado por parte de su progenitor.
Transmisión de enfermedad genética dominante
A continuación, vamos a hablar de las enfermedades autosómicas dominantes más relevantes en España, ya sea por su gravedad o incidencia en la población.
Distrofia miotónica de Steinert
La distrofia miotónica tipo 1 (DM1), también llamada distrofia miotónica de Steinert, es el tipo de distrofia muscular más frecuente en el adulto.
Se caracteriza principalmente por la debilidad y atrofia muscular (incapacidad de los músculos para relajarse). También afecta a otros sistemas del cuerpo como el corazón
(arritmia y bloqueos de la conducción cardiaca), los ojos (cataratas) y el páncreas (diabetes).
Los trastornos del sueño y la depresión también son frecuentes en las personas que padecen la enfermedad.
La distrofia miotónica de Steinert puede manifestarse en cualquier momento de la
vida del afectado, ya sea en el nacimiento o una vez llegado a la edad adulta.
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington, también conocida como corea de Huntington, es una enfermedad neurológica grave de carácter degenerativo.
La mayoría de personas afectadas desarrollan esta enfermedad durante su vida adulta, generalmente entre los 35 y 55 años, la cual progresa de forma lenta y gradual hasta causar la muerte. Su duración media es de entre 15 y 20 años, aunque varía de una persona a otra.
En España, unas 4.000 personas tienen la enfermedad de Huntington y más de 15.000 tienen riesgo de padecerla por tener un familiar directo afectado.
El gen afectado que causa la enfermedad es el que codifica la proteína huntingtina o Htt. Como consecuencia de la mutación, esta proteína se produce de forma alterada en las neuronas, causando su muerte en algunas áreas del cerebro.
Sin embargo, la mayoría de afectados no mueren como consecuencia de la enfermedad, sino debido a problemas de salud derivados de la debilidad corporal, como el atragantamiento, infecciones o fallo cardiaco.
Síndrome de Marfan
El síndrome de Marfan es una enfermedad genética rara que afecta al tejido conectivo y, como consecuencia, a diversas estructuras como el esqueleto, pulmones, ojos, corazón, etc.
La causa de esta enfermedad es una mutación que afecta al gen de la fibrilina, una de las proteínas que forma el tejido conectivo y brinda apoyo a la piel, los huesos, los vasos sanguíneos y los diferentes órganos.
El síndrome de Marfan puede tener distintos grados de gravedad, pero los síntomas más comunes son los siguientes: personas muy altas, delgadas y con articulaciones flexibles.
Además, estas personas pueden tener complicaciones cardiovasculares, como fugas en las válvulas cardíacas y debilidad en la arteria aorta; problemas oculares, como la miopia o el desprendimiento de retina; y otras alteraciones como la escoliosis, la aracnodactilia, etc.
Enfermedades genéticas autosómicas dominantes Neurofibromatosis tipo I y II
La neurofibromatosis (NF) es un trastorno del sistema nervioso que afecta principalmente al desarrollo y crecimiento de los tejidos de las células nerviosas.
Como consecuencia de esta enfermedad, se forman tumores benignos en el tejido del nervio que pueden desarrollarse en cualquier lugar del sistema nervioso: cerebro, médula espinal o nervios. También pueden aparecer otras alteraciones como cambios en la piel y deformaciones en los huesos.
En función de cual sea el gen mutado, se diferencian dos tipos de neurofibromatosis:
NF tipo 1
suele aparecer en la infancia y los síntomas más comunes son las manchas cutáneas de color marrón claro, pecas en la zona de las axilas y la ingle, bultos suaves sobre la piel o debajo de ella, deformidades óseas, mayor tamaño de la cabeza, estatura baja, etc. NF tipo 2 es menos frecuente y se caracteriza por el desarrollo de tumores benignos que crecen lentamente en los oídos, lo cual puede provocar dolores de cabeza, pérdida de la audición, zumbidos, problemas de equilibrio, etc. Los tumores también pueden formarse en otros nervios del cuerpo, como los nervios craneales, espinales, ópticos y periféricos.
Como ya hemos comentado, todas estas enfermedades genéticas descritas no tienen una cura definitiva, solamente tratamientos paliativos para mejorar la calidad de vida de los afectados.
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Enfermedades autosómicas recesivas
Las enfermedades genéticas de herencia autosómica recesiva son aquellas que necesitan la presencia de ambos alelos mutados para poder manifestarse.
En otras palabras, para que un futuro hijo tenga una enfermedad genética recesiva, tendrá que heredar una copia del gen alterada de su padre y otra de su madre. Por tanto, el riesgo de transmitir este tipo de enfermedades a la descendencia es del 25% si ambos padres son portadores.
El portador de una enfermedad genética recesiva es aquel que solamente posee un alelo alterado y, por ello, no manifiesta la enfermedad.
Transmisión de enfermedad genética recesiva
A continuación, vamos a hablar de las enfermedades genéticas recesivas más conocidas en la actualidad.
Anemia de Fanconi
La anemia de Fanconi es una una enfermedad hematológica que afecta principalmente a la médula ósea. El resultado de esto es una disminución en la producción de todos los tipos de células sanguíneas: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.
Las complicaciones que pueden surgir de esta enfermedad son la anemia, infecciones, problemas para coagular la sangre, etc. Además, estas personas tienen una predisposición a desarrollar tumores hematológicos, como las leucemias mieloblásticas agudas (LMA).
La esperanza de vida de los afectados por anemia de Fanconisuele ser de 30 años aproximadamente.
Atrofia muscular espinal (AME)
La atrofia muscular espinal es una enfermedad neuromuscular que se manifiesta por una pérdida progresiva de la fuerza muscular.
Esta enfermedad afecta a las neuronas motoras de la médula espinal, lo que produce que el impulso nervioso no se pueda transmitir correctamente a los músculos y que éstos se atrofien.
La pérdida de neuronas motoras finalmente afectará a la capacidad de caminar, respirar, tragar, hablar y controlar la cabeza y el cuello.
La esperanza de vida de las personas con AME depende del tipo concreto y de cómo afecte a la respiración. Algunos tipos de AME son mortales y no existe ninguna cura para ello actualmente.
Fibrosis quística
La fibrosis quística es una enfermedad que afecta principalmente a los pulmones al provocar la acumulación de un moco espeso que impide su correcto funcionamiento.
También puede causar problemas en el páncreas, hígado e intestino si el moco se acumula en estos órganos, y ser potencialmente mortal debido a las infecciones derivadas. Uno de cada 5.000 nacidos vivos padece fibrosis quística en España y uno de cada 35 habitantes es portador sano de la enfermedad. La fibrosis quística es la enfermedad genética más común en la raza blanca.
El gen responsable de esta enfermedad es el CFTR, cuya mutación genera un fallo en el transporte celular y localización de la proteína CFTR, haciendo que el moco que recubre internamente los pulmones y otros órganos sea más espeso y pegajoso de lo normal.
β-talasemia
La β-talasemia es una enfermedad causada por la producción anormal de hemoglobina, un tipo de proteína que forma parte de los glóbulos rojos y que se encarga del transporte de oxígeno a los tejidos del cuerpo.
La forma grave de la β-talasemia se denomina anemia de Cooley, la cual se puede manifestar a los pocos meses de vida del afectado. Esto requerirá la realización de transfusiones de sangre periódicas.
La β-talasemia es una de las indicaciones por las que algunas parejas recurren a tener otro hijo histocompatible libre de la enfermedad con el propósito de que pueda donar médula ósea para salvar a su hermano. Es lo que se conoce como bebé medicamento o hermano salvador.
Enfermedades genéticas autosómicas recesivas Enfermedades ligadas al sexo
Las enfermedades genéticas ligadas al sexo se deben a la alteración de genes localizados en los cromosomas sexuales X o Y. Estas mutaciones también pueden transmitirse de forma dominante o recesiva, aunque las más comunes son las enfermedades ligadas al cromosoma X recesivas.
Retinosis pigmentaria
La retinosis pigmentaria es la causa de degeneración de la retina hereditaria más frecuente. Tiene varios patrones de herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.
Esta enfermedad provoca la degeneración y muerte de los bastones (células fotoreceptoras encargadas de la visión periférica). En las fases más avanzadas, además, afecta también a los conos (fotorreceptores encargados de la visión central), lo cual resulta en ceguera en muchos casos.
Las personas que padecen retinosis pigmentaria tienen dificultad para adaptar su visión a la oscuridad y tienen una pérdida progresiva del campo visual hasta que forman una visión en túnel.
Cabe señalar que es una enfermedad de aparición lenta, por lo que es muy frecuente detectarla años después de la aparición de los primeros síntomas.
Se estima que en España existen unas 25.000 personas afectadas.
Síndrome de X-Frágil
Se trata de la causa principal de retraso mental hereditario y afecta en mayor proporción a los hombres que a las mujeres. 1 de cada 4.000 hombres padecen esta enfermedad, mientras que 1 de cada 600 mujeres son portadoras.
El síndrome de X-frágil es una enfermedad ligada al cromosoma X y causada por una mutación en un segmento de ADN del gen FMR-1. La consecuencia de esto es que la proteína codificada por este gen no se produce y, por tanto, no puede llevar a cabo su función.
Algunas manifestaciones clínicas del síndrome X Frágil son la cara alargada, las orejas grandes y despegadas, el aumento notable del tamaño testicular y, como hemos dicho, la deficiencia mental y trastornos del desarrollo.
Distrofias musculares de Duchenne y Becker
Las distrofias musculares son un conjunto de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X caracterizadas por un debilitamiento muscular progresivo y la pérdida de masa muscular.
Existen varios tipos, pero las más comunes son las distrofias musculares de Duchenne y Becker. Ambas afectan principalmente a varones y presentan síntomas similares, aunque difieren en el momento de aparición de la enfermedad y la severidad y progresión de la misma.
Distrofia muscular de Duchenne
es la más frecuente. Afecta a 20-30 niños de cada 100.000 varones nacidos, y tiene una aparición temprana, entre los 2 y 6 años. Su progresión es rápida y la esperanza de vida es de unos 20-30 años.
Distrofia muscular de Becker
tiene síntomas menos graves y de aparición más tardía, al final de la infancia e incluso en la edad adulta. Su progresión también es más lenta y la esperanza de vida depende de la gravedad de los síntomas y de los problemas respiratorios y/o cardíacos que se produzcan.
Las mutaciones que causan la enfermedad afectan al gen que produce la proteína distrofina, importante para la estabilicación y protección de las fibras musculares. Por tanto, ante la falta de distrofina, las células musculares quedan desprotegidas y se dañan progresivamente.
Hemofilia
Las hemofilias del tipo A y B son enfermedades genéticas recesivas ligadas al cromosoma X que impiden la correcta coagulación de la sangre y que afectan principalmente a hombres.
La hemofilia tipo A se caracteriza por el déficit del factor VIII de coagulación, mientras que en la hemofilia tipo B hay un déficit del factor IX de coagulación.
Las consecuencias clínicas de la hemofilia son las manifestaciones hemorrágicas espontáneas o los sangrados excesivos cuando se produce algún tipo de traumatismo.
Enfermedades ligadas a los cromosomas sexuales Ciclo de FIV con DGP
El principal objetivo del diagnóstico genético preimplantacional es evitar las enfermedades de origen genético que comprometen gravemente la salud de los afectados.
La técnica se basa en el estudio genético de los embriones obtenidos por FIV para, finalmente, seleccionar sólo aquellos que sean completamente sanos. Estos embriones sin ninguna alteración genética podrán ser transferidos al útero materno o ser criopreservados para futuros intentos.
Antes de la realización del DGP, es necesario hacer un estudio de informatividad a los progenitores con el objetivo de averiguar la mutación determinada que causa la enfermedad.
El estudio de informatividad sirve para determinar si es factible realizar el DGP a los embriones para la mutación concreta y si las herramientas de detección disponibles se adaptan a cada caso específico. Este proceso puede durar entre dos y cuatro meses.
Según nos comenta el Dr. Antonio Alcaide, embriólogo especialista en DGP:
Se pueden detectar todas las patologías genéticas por DGP siempre que conozcamos el gen que las causa.
Cabe señalar que, en general, los laboratorios genéticos españoles realizan el DGP combinado de enfermedades monogénicas y alteraciones numéricas de los cromosomas (aneuploidias) para hacer un estudio más completo a los embriones.
¿Se puede diagnosticar todas las enfermedades con la biopsia embrionaria?
La biopsia embrionaria informa acerca de la dotación cromosómica o la presencia de determinadas mutaciones (alteraciones en los genes). Esto nos permite diagnosticar precozmente enfermedades de base cromosómica, y algunas de base genética (las conocidas y legalmente aprobadas).
Sin embargo, esta técnica no permite el diagnóstico de todas las enfermedades. Por ello, es muy importante realizar un correcto control perinatal de la gestación y de los niños nacidos para diagnosticar de forma temprana otro tipo de enfermedades.
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¿Es posible la selección de sexo para evitar una enfermedad ligada al sexo?Sí. En España la selección de sexo solamente está permitida por causas terapéuticas, es decir, cuando existe riesgo de transmitir una enfermedad ligada a los cromosomas sexuales.
Esta técnica se aplica en los casos en que existe una enfermedad ligada al cromosoma X, pero no es posible conocer el gen exacto que está alterado. Por tanto, la solución es seleccionar el sexo de los embriones por DGP y asegurar que nacen libres de la enfermedad.
Si la portadora de la enfermedad es la madre, el sexo que tendrá que seleccionarse en los embriones para no manifestar la enfermedad será el femenino. En cambio, si el portador es el padre, el sexo que tendrá que seleccionarse en los embriones es el masculino para evitar que el gen alterado se siga transmitiendo a la descendencia.
¿Las enfermedades cromosómicas son lo mismo que las enfermedades monogénicas?
No. Como hemos dicho, las enfermedades monogénicas son aquellas causadas por la mutación de un solo gen en el ADN de una persona. Por otra parte, las enfermedades cromosómicas, también llamadas aneuploidias, son aquellas causadas por la alteración en el número y estructura de los cromosomas como, por ejemplo, el síndrome de Down, el síndrome de Edwards, las translocaciones, las inversiones, etc.