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1° Edición 2012
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"INMUNOPATOLOGÍA"
LuchoPato (patoubalucho@gmaitcom)1 Patología 1- Facultad de
Medicina - UBA
Queda prohibida la reproducción total o parcial, idéntica o modifica-
da h travéade cualquier medio sin autorización previa del autor.
UNIDAD VIII
TP4 -"INMUNOPATOLOGÍA"
ISBN- 978-987-24552-3-1
ISBN- OC 978-987-24552-0-0
2012 Centro Académico Recoleta (CEAR)
Impreso en Argentina - Industria Argentina
Vasculitts con necrosis fibrinoide. Noten la presencia de un
material hialino amorfo reemplazando la pared del vaso y la
presencia de algunos leucocitos.
Rechazo de trasplante
PARTE 2: ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Introducción
Tolerancia Inmune
TP 4
ni UNIDAD VIII ru
-INMUNOPATOLOGÍA"
INTRODUCCION: trastornos del sistema inmunológico 2
2
2
2
5
7
9
9
Hipersensibilidad de tipo IV (o celular) 10
12
14
14
15
Mecanismos generales de las enfermedades autbinmunes 15
Lupus Eritematoso Sistémico 16
Otras formas de lupus 24
Síndrome de Sjogren 24
25
26
27
28
30
33
Espondilitis anquilosante 33
Fiebre Reumática „ 34
Enfermedad de Graves 37
Tiroiditis de Hashirnoto', 40
Vasculitis 42
Poliarteritis nodosa (P , 43
GranulornatoSiS.de Wegeriét 43
Síndrome de Góódpasture 43
Otras vasailitis 44
PARTE 3: INMUNODEFICIENCIAS 44
Adammaglobplinem4gada al X (enfermedad de Bruton) 44
Síndrome de Di Georige 45
Inmuhodeficiendaváriable común 45
Inmunodéficiencia combinada grave 45
Déficit aisladotdé IgA 45
'Síndrome de hiper-IgIvl 45
Síndrome de Wiskott-Aldrich 46
PARTE 4: AMILOIDOSIS 46
Definición 46
Patrones de tinción y técnicas de visualización 46
Estructura y clasificación 46
Patogenia general 47
Morfología 47
Clínica y diagnóstico 48
Clasificación
PARTE 1: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Hipersensibilidad de tipo 1(0 inmediata
Hipersensibilidad de tipo II (mediada por Ac)
Hipersensibilidad de tipo III (mediada por inmunocomplejos)
Enfermedad del suero
Reacción de Aithus
Esclerosis sistémica (esclerodermia)
Síndrome CREST..
Enfermedad mixta del tejido conectivo',
Miopatías inflamatorias
Artritis Reumatoidea
Artritis Reumatoidea juvenil
LuchoPato (patoubalucho@gmaitcom)1 Patología I - Facultad de Medicina - UBA
Página 1
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El sistema inmunológico es imprescindible para la supervivencia de los seres vivos en su entorno. Durante mi-
Iones de años de evolución, los seres más "avanzados" lograron desarrollar un sistema capaz de hacer frente a los
agentes exógenos o endógenos idóneos de inducir patología. De esto se desprende que la integridad y armónico
funcionamiento de todos los elementos del sistema sean necesarios para preservar la Salud. Sin embargo, y del
mismo modo que ocurre con la inflamación, este sistema puede representar un arma de doble filo en ciertas
condiciones patológicas llamadas "trastornos inmunológicos", dando origen a las enfermedades de origen
411
inmunológico (desde una simple alergia, hasta el lupus eritematoso sistémico).
Para la siguiente Unidad eS necesario tener en cuenta jr conocer las principales carácterísticas básicas de este sis-
tema (que no las veremos aquí, y tampoco son tomadas como en Inmunb). Si bien el sistema.inmunológico posee
dos grandes ramas, la inmunidad innata no se trata aquí, sino que sólo nos dedicaremos á los trastornos origi-
nados en la inmunidadiadawrida-7-hoieso_vayarbos razonando que_siempre,habrá-involücradojalgún'genMLA;
,litifocitos T (CD4 itim),,linfocitos B:Talasmocitos ykanticuérpos: y obviamente Id-AntígéneTs-.fr
Liis tiastOIrierdél-ststedia irtintigrzlóületrSeiblasificáñ'en:',/,
..-4)YyMtlx.R :' , ry ..,-IN,11- II; ,., • '''' ,1 P-1 /44; Lett a ,A.- -
20.11ftlAtribiallinitlf.m.siciujOlp....4,subfuntidin-estálitT;(éxacetbada :- lkélpEinsabreS.Ide'llaritis trastorr,
f44;11Os;;.ciatidiariOály»bariálés.F(rinitis;:alergica)rhastá:4Tádros'igrav-esi(asma , crónico7y-T-13C), é., incluso , letálél--
„rcz-,..:(shOcKanafilactico).--0,1,--f,rw(e: i......4.4- „st¡z_Q .. .;0.-.....„. ••, . ••• • ,---•r; ,. .i.• , , Ar;‘,'...'"1: er'l- .,¡,,-; 44-1”, ,..
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'A%re ,luscepti i 1 á 1. atia• ásrinfeccione s ' e incluSo-desati-ollci'd&n. eopria- sr- iásfi;11- ;19' 111%k. 'N',i'.'¿"-' 1--; a a
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Ante ciertas circunstancias, y en pacientes' genéticamente susceptibles,sla respuesta inmune pasa de ser pro-
slectora a ser dañina para los tefidoS:Lá'hipersensibilidad implica ,una.reacción exace-rbaila.b descontitlid>
1de- 1-sistema inmune ante ciertos Ag produciendo diferentes tipos-di le-siórrcilillar o tisular. Lbs Ag responsable-d.
de inducir hipersenSibilidad blieden ser: ;:.
o rióg"-elcis (ambientales, cortioffiBlvd,7)61enes, alimentos,.fármacós, agentes microbianos, productos químicos).
o Enclógérios r(métábolitqs, elernent6S,tisularbS, etc.): y
0 /Homólogos o Isoiig- (córaorisdn aSirfil . misma especie biológica, pero inducen distinta respuesta en indivi-
duos con distinfalconstitucióngénici;/mplica genes HLA 3 por ej., rechazo de trasplante).
o lileterólo-lifligtíg (correspo-nden a seres de distintas especies, géneros, etc.). -
o niitólogos ó'AuElkygs(Ag específicos de cadácélula-den-tro di eadá-iridiviclu~pueden ser reconodi.7
dos como e-xti-afibTpor,e1 sistema inmi.--17-44 es lo que se da en lésrenfermedades autoinmunes):—
Las respuestas inmunéS.pu-Merrir desde un simple prurito por alergia nasal, hasta enfermedades potencialmente
mortales corn6'él .asma'bronquial. La lé-sióiT. tiillaTI,puedédarse tanto por.utráTespuesEa- humoral (anticuerpos)
4ml-o-ti& u-na Oekilar.(i.T.y,LB). Por regla genera1,4 Ia mayoría de estas enfermedades presentan una predisOosi,"
Ibón geriétiél. Las' leaEciones deápersenSibilidid Se clasifican en 4 tilpds en base a los mecanismos inmunológi-
cos mediadol.en bada una:
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wit A.- • , , . 'HIPERSENSIBILIbÁlari)P0 re, thimEDIATAy[E:97n7raism7d3,40,1„»,f-=. O
fiéfiñición v Características: Es una reacción inm-uncilógica rápidi, que se desencadena minutocdesplms dé
ti ja interacción de un Ag con un Ac ligado a los mastocibis, ,en individuos previamente sensibilizados al mismo
IA6. Estas reacciones se denominan genéricamente alergias o afoiía; (individuos atópicos) ji.a.los.Ag.se.lor7
(Ilarn-a alérTién6s. El Acinvolucradolég.la IaE. El ,tilstorno puéde serloca-I (variando según la puerta de entrada
del Ag 3 alergia cutánea con ronchas y éclenra,-,rinitis-.o.conju-ntivitii alérgida con secreción nasal y conjuntival,
fiebre del heno, asma bronquial o gastroenteritis alérgica por alimentos, ete.) .-57sistémic-6(lagéacciórí se denomi-
na anafilixia- istérriiEá, y5e-p-roduce por IJinyección/incalición sancióíriea de un alérgeno a un huésped -qué.
previamente Staba sensibilizado ya los minutos puede desarrollarse un estado de shock letal). ..
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LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología I - Facultad de Medicina - UBA
9
Recordemos que los alérgenos son sustancias antigénicas (proteínas, lípidos, polisacáridos) totalmente inofensi-
vas o inocuas para el organismo, pero que los individuos atópicos reaccionan exacerbadamente hacia ellas. Entre
los alérgenos más comunes encontramos: polen, proteínas de los ácaros, partículas del polvo ambiental, de plu-
mas, del pelo de animales domésticos, alimentos, fármacos, ciertos venenos de insectos, de plantas, etc.
Las -alergias son résmiestas inmunes exaaeradas a anthenos extraños inofensivos (alémenos)
'en individuos sensibilizados!!!!!!!!!!!!
Patooenia: la reacción de hipersensibilidad tipo I se da en DOS FASES:
Fase Mm akhal 4 caracterizada por/VD, ttpermeabilidad vascular, espasmo del músculo liso
y/o secreciones glandulares (por ej., acinares, células caliciformes) 4 las manifestaciones clínicas se
hacen evidentes aproximadamente a los 5-30 mm n tras la exposición al alérgeno, con remisión a los 60-120
minutos. La célula central es el mastocito.
Fase tardía 4 en muchos casos hay una segunda reacción que se inicia entre 2 y 24 hs más tarde sin expo-
sición c1rinal al Ag 'y puede durar varios días 4 se caracteriza por inflamación franca (tcongestión,
edema, lesión tisular, por ej., lesión y hemorragia en epitelios y mucosas), con infiltrado tisular de eosi-
nófilos, aunque también pueden verse neutrófilos, basófilos, monocitos y LTCD4.
.
Si bien el ~stock° es la célula central de la fase inicial, y el eosináfilo de la fase tardíátambas
fases eitán coordinadas por acciones de los Lr efecto res perfil Thrim
Mastocitos 9 son las células centrales de este tipo de hipersensibilidad, y recordemos que:
Derivan de la médula ósea y son de localización subepitelial, perivascular y perineural (justo donde ocu-
rren las reacciones alérgicas).
Tienen gránulos citoplasmáticos metacromáticos (se tiñen de color diferente al del colorante, para la tinción
de mastocitos se usa Azul de Toluidina) que contienen diversas moléculas con actividad biológica...
Se activan por: 1) enlace cruzado de receptores para el Fc: de las IgE; 2) estimulación de receptores para
componentes del C' como C3a y C5a (anafilotoxinas); y 3) otros estímulos como CC derivadas de MD
(ILS, etc.), algunos fármacos y toxinas (morfina, veneno' de abejas), estímulos físicos como el frío, etc.
Basófilos 3 son muy parecidos a los mastocitos, compartiendo todas las características enumeradas antes,
pero con la diferencia de que se hallan circulando por sangre, pueden reclutarse a los tejidos en la inflamación.
IgE 3 molécula central, las reacciones de hipersensibilidad tipo I están mediadas por este Ac. Es sintetizada a
partir de plasmocitos diferenciados deScle LB vírgenes gracias a la estimulación de los LTCD4 perfil Th2 (res-
puesta humoral), por lo que estos últimos son el punto central de en la patogeniá de hipersensibilidad I.
¿Cómo se da la alergia? 4 En el primer encuentro, el alérgeno es captado en la periferia por las CPA (por
ej., dendríticas), procesado y presentado a LTCD4 vírgenes en los OLS mediante moléculas de CMH tipo II 3 en
respuesta al Ag, moléculas coestimulatorias y a CC secretadas localmente (sobre todo IL-4), el LT se activa y dife-
rencia a un perfil Th2 3 el Th2 realiza expansión clonal, y por un lado se generarán Th2 de memoria específi-
cas para dichd Ag, Y por otro Th2 que colaborarán con los linfocitos B mediante la 'secreción de IL-4, Induciendo
su proliferación y diferenciación a plasmocitos secretores de IgE. Los mastocitos (y basófilos) expresan
gran cantidad de receptores de l'afinidad para la porción Fc de la IgE, que ligan ávidamente al Ac, quedan-
do completamente recubiertos (como un Ferrero Rocher) 4 HASTA ACA SE DICE QUE EL PACIENTE ESTÁ
SENSIBILIZADO Y NO SUFRIÓ SÍNTOMA ALGUNO Ahora bien, ante una nueva exposición o reen-
cuentro con el Ag, por, un lado los mastocitos se reexpondrán al mismo alérgeno (20 contacto), y se acti-
varán 3 degranulación con liberación de muchos mediadores responsables de la lesión y manifestaciones clíni-
cas explosivas. OJO!! Los Ag multivalentes se unen a más de una IgE. ligada a la superficie y establecen enlaces
cruzados de r'ecéptores-IgE-Ag 4 este entrecruzamiento es imprescindible para la activación del mastocito
la transducción de señales lleva a:
degranulación con descarga de mediadores preformados o 1rios (sobre todo aminas vasoactivas como HA);
síntesis de novo y liberación de mediadores 2rios (sobre todo' LT, PG y CC). Ambos tipos de mediadores
(lrios y 2rios) son responsables de las manifestaciones explosivas iniciales y dan lugar la fase tardía;
Supervivencia del mastocito y TTexpresión de receptores Fc 4 amplificación de la respuesta!!!
Por otro lado, las Th2 de memoria se activarán por la reexposición, y secretarán TCC:
3 induce la diferenciación de más LB en plasmocitos productores de IgE y mantiene el perfil Th2.
IL-5 3 estimula a eosinófilos efectores importantes de la fase tardía.
IL-13 3 estimula mayor síntesis de IgE y secreción de moco por las células de epitelios secretore,4?
Además las Th2 y células epiteliales sintetizan QC (IL-8, eotaxina) que atraen más Th2', eosinófilos y basófilos al
sitio 4 amplificación de la reacción!!!!!!!
LuchoPato (patoubalucho@gmaitcom) j Patología I - Facultad de Medicina - USA Página 3
ALÉRGENO
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seC,te h 4o* •
Ante encuentros reiterados y sucesivos, los pacientes podrían secretar cada vez más CC e IgE, reclutando y acti-
vando mayor cantidad de células, y exacerbando las reacciones...
' - * 14WEatfollatralitritTOP 1.,X, , I I"' EMEDIADOIES SECUNDARTaNir , il- ,
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L , t(Síntesis-danovortardrosy .: (preformados en gránulo,s4,temptanos).,
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Aminasbiógenag'vasOactiva 4 la 4iMPórtante es.
HISTAMINA!H;.(tVD, intensl'Oritrac:Ci6ri del músal,l actúa
:Mediadores liPidicól 4 'por activación de. la PLA2 que,
.sobre el'Aicicié la enibrana para producir LTC4*
:V D4!(función---,1-1A),slif134':(QC para eMNI,y rrionbeitol)
Ey Pábi(bironckelsPasmo ditenso y TsédeCióñ'muCdsa).'
06 liso, trpermeabilidad, tsepsciónes de moco por
' glándulas riásales2bronquiaiesly gáStricáS).-s :,„. '
Enzimas 1.$ .:Prptéásai(.9 hidrcaMas•ácidáS-'411daño.
tisularíformaCibn. de CirliAa's y tbmPonetrIll,del C'. ''!-,̀-;•
PAF 9Jagregadón plaquetariailiberácibri de- HA; brori7
coespásrno,'I-Permeabilidad VE), QC etc.
CC -9 capacidad de reclutar y activar células•inflamato-
das (71Z :tu 3, -4, -5, :6, Givl-05F. y,QC)'.; Las Célu-
IrProtedglicatioS 4 HEPARINAll (Anticoágulante)LlY
corYdroitiri:Stilfato '4" sbéri, para' 'etrñpáqiietat yZalmá,
cenal1 a loéstros médiádores denti6 deibs gránullis., 7. las iiiflarrnatbrias..a,la vez secretar' > nb de.CC.'....
t.
El desarrollo de reacciones de hipersensibilidad tipo I va a depender entonces de acciones Coordiñadas de varios
compuestos quimiotácticos, vasoactivos y espasmódicos 3 Algunos como losli y la HA Se liberan rápidamente y ?
son responsables de las reacciones inmediatas intensas (VD, edema, secreción mucosa y broncoespas-.,
ino) 3 Otros como las CC producen la respuesta tardía reclutando leucocitos (eosinófilos) y Causando daño epite-.
lial.
rEosinófilos importantes en la fase tardía!! 9 reclutados por QC (eotaxina y otras), Iiberadas por mastocitos,
células epiteliales, etc. 4 las CC inducen su supervivenciay la IL-5 (sintetizada por. las Th2) es un potente activa-
dor -3 sintetizan productos almacenados en sus gránulos que son tóxas para las células de la mucosa 4 Proteí-
na Básica Mayor (actividad enzimática) y Proteína Catiónieá (forma Poros)-> Además producen TTLTC4 y PAF?
que reactivan a los mastocitos SIN exposición adiciónalit Ag,4 así amplifican y mantienen la respuesta infla:
ematoria (esta fase tardía es una causa importante de los síntomas y lesiolel tisulares de algunos trastornos como
el asma alérgica 4 tratamiento con antiinflamatbriós potentes como lo Cbrticoides, antihistamínicos, etc.).
1° EXPOSICIÓN 2° EXPOSICIÓN
,; • I 1 a
; -:1rt.
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NECROSIS
HEMORRAGIA
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2:1 7,r •
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PBM E
enzimas
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OLS "Memoria"
Th2
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DENDRITIC.A
(OPA) *Congestión ) .Edema
HA *Espasmo
se bronquial
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"SENSIBILIZACIóN" le? Th2
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EXPANSIÓN
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EOSINÓFILOS
9
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Presentación
CMH
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Virgen
11 -4 r
Th2
E factor
IMPORTANTE!!! Es obvio que N.O todo el mundo es alérgico '¿.Por qué? La susceptibilidad a estas reacciones
está determinada aenéticamenie. El termino atopía se refiere a una predisposición rienétici a desarrollar
reacciones de hipersensibilidad inmediata localizadas ante una gran variedad de alérgenos inhalados o ingeridos
(como urticaria, rinitis alérgica o fiebre del heno, angioedema, asma bronquial, etc.). Estos pacientes
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología 1- Facultad de Medicina - U BA Página 4
Inmediata
Reacción de fase tardía
Necrosis,
hemorragia,
dolor
-
A. Cinética de las reacciones inmediatas (actividad vas.
curar y muscular Esa que ocurre minutos después de la e-
xposición al alérgeno) y de fase tardía (de 2 a 24 hs más
tarde). 6. Morfología de la reacción inmediata (conges-
tión, edema, vasodilatación). C. Morfología de la fase tar-
día (infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos, neutró5los y
células 7). D. Dermatitis atópica en el dorse de un niño de
dos meses. Noten las lesiones eritematosas y edema-
tosas.
I-HORAS TRAS EXPOSICIÓN AL ALERGENO
6 12 1B 20
Edema, Congestión
Prurito, nnorrea,
molestia, eritema
tienen niveles elevados de IgE sérica y de células Th2. La base de la predisposición no es clara, pero involucraría a
ciertos alelos HLA.
¿Anafilaxia sistemica: cuadro caracterizado por shock vascular, edema extenso (anasaroé) y dificultad
respiratoria. Puede ocurrir tras la administración de proteínas ajenas (por ej., antisueros), enzimas, hormonas,
polisacáridos y fármacos (por ej., la penicilina). La gravedad varía según el nivel de sensibilización, dosis muy
U. del Ag pueden desencadenar anafilaxia grave. Al cabo de unos minutos de la aplicación comienza a aparecer
eritema, prurito, seguido de un importante broncoespasmo. Luego se produce edema laringe°, vómitos,
retorcijones abdominales, diarrea y el paciente puede entrar en shock e incluso morir al cabo de una hora.
_ .
InElkaBILIDAD de TIPO II (mediada por Ac) [es 1:orparej
Está mediada por Ac de tipo P:IG e IciM, los cuales están dirigidos contra Ag presentes en: 1) las superficies
celulares o en 2) la MEC. Estos Ag pueden ser normales o anormales, propios o endógenos o autólogos (intrín-
secos de la membrana celular o de..la MEC 4 responsables de enfermedades autoinmunes), o adoptar la forma
de Ag exógenos (metabblitos de fármacos, etc.).
¿Cómo prodticen lesión los Ac? HaLtres mecanismos implicados en la patogenia de estas reacciones:
IVISONZZACIÓICÁfberr- FiGOCTTOSIS MEDIADA -PortriPRÉGÉProliKIPÁM: Fcr al estar las células re-
vestidas de Ac (opsonizadas) son susceptibles a la fagocitosis. Las IgG e IgM depositadas en la superficie acti-
van al C' generando C3b y C4b sobre la membrana (opsoninas) y son reconocidos por los fagocitos que expre-
san receptores para los mismos (fagocitosis!!). Además, el mismo Ac (sobre todo IgG) puede ser reconocido
directamente por los fagocitos a partir de sus receptores para Fc. El resultado es la facmcitosis y destrucción
de las células. Por otro lado, la activación del C' y la formación del complejo de ataque Mico a la membrana
también 'produce la lisis de las células opsonizadas. ¿Qué es la ADCC? mecanismo de citotoxidad celular que
depende de Ac 4 NO implica fijación del C', sino que requiere la cooperación de leucocitos que actúan sobre
células opsonizadas con 4,concentraciones de IgG, ya que expresan receptores para Fc, y la lisis se sigue sin
fagocitosis!!! La ADCC puede estar mediada por células NK, monocitos, neutrófilos y eosinófilos; y para pa-
rásitos puede estar implicada la IgE. Este tipo de reacciones se ve en afecciones como:
>
Trastornos Transfusionalestlas células del donante incompatible reaccionan con los Ac preformados
del receptor y quedan _opsonizadas. Incompatibilidad ABO.
Éritroblastosis Fetal: también llamada hídrops inmune o anemia hemolítica del recién nacido,
es un trastorno en el cual existe una diferencia antigénica entre la madre y el feto (incompatibilidad ma-
terno-fetal) y Ac IgG maternos atraviesan la placenta y producen la destrucción de los hematíes en el fe-
to. La incompatibilidad puede ser tanto ASO como Rh, y se da ante un 20 embarazo (durante el 1° em-
barazo debió haber habido contacto entre la sangre fetal y la materna, quedando la madre sensibilizada
al contactar con los Ag del bebé). Prevenible mediante prueba de Coombs.
LuchoPato (patoubalucho@gmaiicom) 1 Patología I - Facultad de Medicina - UBA Página 5
OPSONIZACION, ADCC Y FAGOCITOSIS
Ag NK (3."‘01
LTC08 Lisio
Ag ALICC
oosonizaclón
Célula fagocitada
Ac (12-1)6. C3b C3a
_g C5a
Activación del C'
FAGOCITOSIS
•
•
-'
:- Iltrénná heifiblitkardel'adultrArnantilocitosisirtrombocitopentaniitoirlinimes: hay prtclüc-
clon de autoAc contra autoAg de las propias células sanguíneas. Estas enfermedades ya corresponden
a la "parte 3" de esta Unidad, las "enfermedades autoinmunes". Si bien las anemias hemolíticas son el .'
emblema de la HS tipo II; el ej. clásico es la púrpura trombocitopénica idíopática (P77); donde auz
toAc reaccionan contra proteínas de la membrana plaquetariá (GpIIb, integrina lila), llevando a su fago--
citosis. Los pacientes experimentan un trastorno hemorragíparo (púrpura, petequias, sangrados).
> Reacciones a agentes químicos: en las cuales se producen Ac que reaccionan frente al agente quími: r
EC) (un fármaco por ej.) unido a la superficie de las células (actúa como "hapteno"). _
2) lIVFLAÑACIÓN Mi-vm- ibi rfriiii te Y RECE-PTORá:liARA Fb) cuando los Ac se depositan en la MEC y MB (ya no
hablarnds-de superficles celulares) la leSión resultante se debe a la inflamación y no a la fagocitosis o lisis de'
las células por opsonizacióri. Hay activación del C' que genera C3a y C5a (QC) que reclutan PMN y monocitos
estos se unen a los Ac mediante sus receptores para Fc y se activan produciendo la liberación de sustan-
cias lesívas (enzimas, ERO) y el resultado es el daño de los tejidos. Afecciones tipicas que dependen de este7
rñecanismo son: -
•
3). DISFUNCI N CELULAR mEarAtm PoRAc: No ay, agocitoss, ni sis, ni inflamación os AGestan atriglao
conti-a—a-én"-ds- receptora de suOirfiCié-celular dificultan, alteran o simplemente bloquean la función de di?
cho receptor sin producir lesión ni inflamación. Afeccionds tipo són:
- - '
ENFERMED-Ab +.
„ -- MANIFESTACIONES
,
'As -.
'
CLIAIICOPATOLó-
GICPS
Miastenia Gravis ,"
.•.,
•
1Receptores de ACh en la placa
rlitora;:alterando o bloqueando la
.transrhIsión neurorhuscular.
Debilidad muscular y parálisis:,Se
verá mejor en Pato 2.
Enfermedad de Graves iv"
, t
1,,,-,
Itéceptor, de TSH de las células',
tiroideas, pero los Ac no lo blo-_
q3eari4, sino que estimulan su hm--
Hipertiroidismo. (trastorno autoin-
mune que tenemos que ver en Pato
1, más adelante).
i nem (lo opuesto a miastenia). )
BD T tiporS lk '"', r—r- ,
NtV
Receptor de Insulina, el Ac inhibe
la unión a la insulina.
Resistencia a la insulina -9thiper-
niucemia, cetoacidosis.--
Anemia Perniciosa (030,- én este
trastorno NO s'e ve una dishinción
celular, sino deficiente función' delna
proteína n
'.Factor intrinieco secretado por)
das células parietales gástricas, por
lo cual no va a ser posible una ade-
'evada absorción de vitamina E11.2.s"
Eritropoyesis anormal, anemia
megaloblástica.
•
: ENFERMEC!AD , +•
1 Al- h' it
+' AG' 1>
- 4
v ,—. -
MANIFESTACIONES CLINICÁPATOLó-
GICAS
Síndrome de Goodpasture
(Enfermedad autoinmune que vere-
mos más adelanté).
Proteínas no colágenas de la MB de
¿apilares glomerulares y alveolai:es. . ,
Nefridsr: hematuria,. il ' alveolitis,
hemorragia alveolar
.
Fiebre reumática (ídem). 'Proteínas del miocardio y otros
tejidos, atacadas por Ac contra 'Ag,
Istreptocócicos mediante reacción
(cruzada. a
C,arditis, artritis; alteraciones cutá-
?reas li neurológicas, fiebre, etc. -
Pénfigo Vulgar (se ve más en Pato
2).
Proteínas de los desinosomas (cad-
herina) alterando laS7.4uniones inter:.
_celulares epidérrilieas.'
Formación de vesículas y ampollaS
en la piel.
LuchoPato (patoubalucho_@gmail.com) 1 Patología 1- Facultad de Medicina - USA
Página 6
11
11
INFLAMACION Y LISIS
NEUTROFILO
Adoración
R p/ Fc
C53
Ag el .
mec, MEI ralltgr„ja ' /edairj.,9,44,:t4
[ INTERS11C10
(colágeno, vasos)
saa,k -1/4",..orlara,,, os
arr .„
..---
Enzima% e
reactivas cien r -
- oxigeno
INFLAMACION Y LISION TISULAR
(degeneradón colágena, cambio hialino, edema)
DISFUNCION CELULAR
receptor — .(01
Ac dril)
de TSH
CELULA
EPITF_LIAL
TIROIDEA
Hormonas floroldeas (r3.T4)
Receptor
de TEM
EL ANTICUERPO ESTIMULA AL RECEPTOR
(ENFERMEDAD DE GRAVES)
Acetilcolina
(ACh)
Placa
motora
dych
musf-vtl
Ac anti 0 Ir
receptor Cc! * c. Receptor
de ACh 4,1
EL AtMCUERPO BLOQUEA LA UNION
(M'ASTENIA GRAVI S)
r
ZIH ERSENSIBiLIbÁtS d 1CIPSIM(ni,diadajnynmunocorrip_19jos) [Es temade...
Mediada por los complejos Ag:Ac (irimunocomplejol, complejos inmunes, o "IC") -) estos producen lesión tisular.-
induciendo inflamación en los sitios donde se clIpositan!!! (recordemos que pueden ser reconocidos y fagocita-
dos por fagocitos, activándolos; o'bien-ljuedell Maucir la 'activación del C' dor su vía clásica). La reacción y lesión
se puede iniciar de dos formas: i) cuanáciel Ag'se combina con un Ac dentro de la circulación (IC circulante) y
de ahí se depositan, generalmente 'en las pai'edes'cle los VASOS (dando inflamación de los mismos o VASCULI-
TIS!!!); y/o 2) los complejosle forlan en el éspaaio extravascular donde el Al se haya depositado previamente.
(IC in situ). OJO!! La ñiera forfpacióri`de IC en la circulación no implica necesariamente el desarrollo de enferme-
dad (es una función:ñornial), los ICse foridan -durante muchas reacciones inmunitarias y los mecanismos por los
cuales se volverían.batogénicoss no srconocen completamente. Existen ciertos factores que podrían influir en la
relación entre IC fpiDducción d lesión:
‘it‘
attamatiordfflialIC: los4IC circulantes grandes (Tcantidad de Ac) se eliminan fácilmente'por el sistema
mbhonucleariagootico (son inocuos), en cambio los más pequeños (1•AC) se unen menol ávidamente a las
Ç\ célulá? fagocíticas'y circulan durante más tiempo (tienen más chances de depositarse).
en - ciertas infecciones o trastornos autoinmunes, se generan grandes cantidades de IC, con
altas chancS'drque los.fagocitos no lleguen a destruirlos adecuadamente.
IEStadrrfirnItonardel sistema .mononticle-a-ifagocítico: la sobrecarga de IC o una disfunción intrínse-_,
ca eriékilstema, T la probabilidad de persistencia de los mismos en la circulación y su depósito.
10trot:.la carga de los IC (aniónica o catiónica), la valencia del Ag, la avidez del Ac, la afinidad del Ag por
diversos componentes titulares, la estructura 3D del IC y factores hemodinámicos.
Dos tipos generales de Ag producen lesión por IC: exógenos o endóqenos (pueden ser circulantes o mas habi-
tualmente componentes de las propias células y tejidos -) autoinmunidad, como en el lupus).
Las enfermedades producidas por IC pueden ser generalizadas (si los mismos se forman en la circulación y se
depositan en muchos órganos) o localizadas (cuando se depositan o se forman directamente en órgano concre-
tos tales como riñón [glomerulonefritis], articulaciones [artritis] o pequeños vasos sanguíneos [vasculitis]):
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología I - Facultad de Medicina - UBA Página 7
Pared del del
Formación del vasoe
ic circulante I Endotelio .5 ----1--.
/7 '-'14, ..:LUZ
..4• r. \
---,PliAN Y} R
Fc \ :T04
•
p 1—
Adivación R PAP3.1t1
del C'rx(.., crwn
C 5 e , • ev-i
Deposito
del IC
IMPORTANTE!!!! Por regla general los sitios preferentes de deposito de los IC soh (de mayor a menor) 3 las
paredes de los -asíos por süpuesto:(sobrétbdo los más pecideños);füldiiiéitiiis renales; articulaciones; piel;
corazón; stipérfiCiel seliSiá; -etc. tendré lógicamente inflama`ción-én Cada tejido donde se depositen 4
vascolitis, glóMáuloiiefritil,"ártritiSYttérinatitil; miocaraitis, serolitii(Perica. éditis Pcir éj.,). Aclaremos
3 puntos irripcktakísiniris Ettie'deberái-i'teriér.siérrihrépiéséntél‘á lo lár-g'61dd esta Unidad
;1.1) :LoSnásoi•Stiri él principal sitio d déPósito'(én sus páfédés) erietiálquier,énfermedad (es lógico, los Ac y
por endeldá'IC se mueven. tásicárriHenté por, la sangre) Por ende, la gran mayoría .de estos trastornos se
c;acompaña dé Cuando déarnos'glomérulos:/- ittióbiacióná;lpiél, éte.r tambien hos estamos
zréfiriendg a que légbramenté los Páltieñcil Vasos de eIot'órgarl& están afectados EstotarribiénéS:Váli-
-j, ido,parailos trastorggidOS tipo If(siempre que loS'Ag.se hallen a nivel de las paredes de los vasos)ay
para cualquier enfermedad autOirtinkiné'qbe se dé Por'Wécinisitias dé HSLipo II d IIV(tendré vascu-
Iitisen el Itíp4n Goo-dpisture,-ÁReiétd):1';317 r
);±)i'Dép-éndiéndb_del tip-6-"deSd;iffillLeado.en'cada enfermedad (sin "importar la H S), liagfá7"$-Idileccion" de
ky• un órgano o tejido ertparticular (enful7h e rica<Ep!cirépférmedad SistérnicaTotgeneraliza4r piro eh
. .
Go ilichilthrée 'afean 5iIbofidéranteméntéglomerulos,y,a1061615.rén la /A, f2 lás.tárticuladonbz's;‹,én_Lae po-__
hodosa las arterias,• Zitilá'fiét3717edriática él ódraión-efc )- • .41 • ,± .;1
3) Siempre bire'riaya uh'Actdeposit-áido"(HS:dpo I)irocun Eitie hábrá hillámadóit.
Joda inflamación que séa de origen irimunológico,•se baraCtériza, poi--,:presentarlt ,v-
Yfaría báiica"Ménté PMN'Erriéttrofílicliiracira7(vaseulitis'ágüdás):1 0tetrorridistás réáe:1
tienden cronificar; el infiltrado que se ve asiduamente es a predominio mononuclear (lin-
^ • • - — focitario p --
!**;cridádo de tipo"filinerso" o serofibnnoso (NO 'hay pusisl álmenos"qué haya una sobreinfeEción
:igade—riána)'dohde sí habrá iiisiliperribést6-3;:nécrásis lieuéfietiváj'rc*J 2`."
,Ilta presencia dé uótipo,de necrosis especial, liNECROSIS .tals1 ; ftíni. daMc' en--;
tálménte por el aii3recto de la roisIria:4-s-érvcorri6 Un material o dépósitcrameirfo—Io-sinófild'hiali j-
;• ,•:•no (similar,a fibrina) extensoy:_borrosb que no deja Verb:in détalle celulaS'Subyabenta (el ma-
-,4..;▪ :'ferial sustituye cOernborrona" la pare . del vaso subyacente. sta formada por tejido neeróticó (de-
fritas,), -c/921,9eración de fibras de le MEC, Majas :6 -dépósittis de IC, iie7-gy,p7atjínans plaS7nabc4
'rjudadat (sdbre-tarki Eiístdrocis sierópté lob vasculitisnecrotliantéliondál (Preséntandoliarkiáifffibriñoide).. 4'v 5 ^,1-7. •
Activación del endotelio
(procoagulante, expresa
adhesinas -1-19MIV)
(#7
Tumefacción
del endotelio
IP1• Edema4-44-
Exudado
masa de."'" •
t y IC
VASCULITIS CON
NECROSIS
\ F1BRINOIDE
A- Infiltrado KIN
(liberan enzimas
YERO)
Precioitación de
plaquetas y fibrina
(TROMBOSIS)
W •ermeabilidad
de fibrina y •
Necrosis
endotelial
A Histología de un vaso
normal. B. Vasculitis con
necrosis fibrinoide (en un
paciente con lupus erite-
matoso sistémico). Noten
corno la pared del vaso
es reernplzada por un ex-
tenso depósito de un ma-
terial hialino (necrosis).
En la luz se observan leu-
cocitos, fibrina y un pe-
queíto trombo (flecha) y
en los alrededores se
observa edema e infiltra-
do inflamatorio a predo-
minio mononuclear.
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología 1- Facultad de Medicina - USA
Página 8
Veamos algunos ejemplos de enfermedades mediadas por hipersensibilidad de tipo III (autoinmunes o no):
EIVFERMOAD I' 't•In . - • ,
—..' • Ah y - '
:..:MAiJIFISTilCIONEVÓINICOPATOI:05;
GIEAS 1'
Lupus Eritematoso Sistémico o
"LES" (prototipo de autoinmune por
HS tipo III).
Ma nucleares (ADN nativo, histonas, Sistémica 4 Nefritis, artritis, vascu-
.litis, dermatitis, pericarditis, pleuri-
tis, etc.
nucleoproteinas y otros Ag- autólo-
gos 3 AutoAg). .
Poliarteritis nodosa ("PAN") Ap de superficie del virus de la Vasculitis (arteritis). —
hehatitis 8 (el algunos casos).
Glomerulonefritis poste_strepto-
cócica '
ilq de la pared del Streptococcus Glomerulonefritis con hematuriap
J que pueden depositarse en la MB
glomerular.
Glomerulonefritis aguda , Ap bacterianos (Treponema), parash; Glomerulonefritis.n.,, ,,,,-,./i \f. .tarios (malaria), o tumorales.
'Artritis reactiva (de Reiter) _Agiactenános(Yersinia)? Artritis aguda, tíVeítis anterior.
Reacción de Arthus Varias proteínas extrañas: Vasculitis necrotizante cutánea.'
.Enfermedad del suero Ídem Arthus, pero en el suero. Artritis, Vasculitis, nefritis, etc."..
`ENFERMEDAD DECSU—ERO':jr4 En ermedat sistémica por inmunocomplejos: [A veces Iri3ñ$ane...]--
La enfermedad del suero aguda es el prototipo de una enfermedad por IC.listémicos. En'ti.érd-PoS remotos (ya no
"existe" más) era una complicación frecuente tras la inyección de grandés cant-idadés'ele sliéro extraño (por ej.,
suero de caballo inmunizado que se usaba para proteger contra la difteria). Los pacientes desarrollaban Ac contra
las proteínas del suero extraño produciéndose el depósito de E en diferentes órganók(yalailitis, nefritis, artritis,
etc.). Hoy día esta enfermedad es inexistente, ya que nóe usan_ más esos tiposde suerolf- La patogenia general
se divide en tres fases: \'‘;:" ›.--;
Formación de los IC en la circulación (luego de la inoculación- de Ag; que interactúan con células inmunes e
inducen la síntesis de Ac a la semana aproximadamente).
Depósito de los mismos en varios tejidos (prineirilmenté vasos, glómérulos, articulaciones, etc.).
Inflamación y lesión en los sitios de depósitd 4 mánifestaciones clínicas aproximadamente a los 10 días de
administrado el suero 4 fiebre, urficanb/artralgias;ádenomegáás; proteinuná con edema, etc.
La patogenia y las manifestaciones son muy siMilai'es. a las vistas en el LES (otra enfermedad generalizada por
depósito de IC, pero en este caso es autoinmunlffir. Para que lo IC circulantes dejen la circulación y se deposi-
ten en las paredes de los vasos o en la4-ÑEC, tienerS:queeexistirh primero Tpermeabilidad vascular (dada por la
misma inflamación, que activa a las célúiás endóteliáleS); Cualquiera sea el sitio de depósito, el daño tisular y la
morfología es la misma, y está dadó—Pi?r: lfactivición,del C' y 2) activación de PMN y MO por sus recepto-
res para Fc. Esto último da lugar a la fibltaciórae divei'smas sustancias proinflamatorias (PG, aminas vasoactivas,
ERO, QC y enzimas 9 dañan los tejidos). LosfIC también producen agregación plaquetaria y activación de la coa-
gulación (se forman microtrorhbos):Joda esta'reacción inflamatoria se denomina vasculitis si ocurre en los va-
sos, glomerulonefritis si ocurre én el gloméruloYenal, artritis si ocurre en las articulaciones, etc.
Morfólrfen vasos s-e. ve uní jascilitis eaduda necrotizante, con necrosis de la pared de los vasos'e inten:
sa infiltración PMN. El patrón morfológico se denomina necrosis fibrinoide (pared vascular sustituida por un
material rosado amorfoborrpso)ff?Suele haber hemorragia y trombosis. En el glomérulo renal se ve
glomerulonefritis`4 tumefactol^e hipercelulares con proliferación de las células epiteliales y mesangiales,
junto con, infiltradb-,PMN y moncicitos; y exudado fibrinoso. IMPORTANTE:4 Los IC pueden verse al microsai-,
pio "de- inilltfiniirtscencia dilo" de- 1:Mili& «adula. res' oruirrósói (con el óptico de luz pueden verse
masas grumosas amorfas muy pequeñas eosinófilas) V en,microscopio -electrónico como.,depósítos,electro.: .
densáda lo largo de la MB de ids,vásos (glomerulares, articulares, dérmicos,fitc).
La formá crónica de eltá enfermedad es el resultado de una exposición repetida y prolongada a un Ag (# al a
aguda donde las lesiorVés tienden a resolverse por el catabolismo de los IC) y ya veo fibrosis, _
1REACCION DE ARTHUn'Enfermedad- loca/ por inmunocornpléjariA veces la toman..] I
La reacción de Arthus es un área localizada de necrosis tisular debido a una vasculitis aguda por IC, observada
habitualmente en la piel Es una reacción EXPERIMENTAL, dada por inyección percutánea de cualquier Ag á
individuos previamente inmunizados (tienen Ac circulantes). El Ag difunde por la pared vascular 4 une al Ac pre-
formado 4 forman grandes IC localmente 4 precipitan en las paredes de los vasos 4 inflamación. La lesión se
desarrolla a las pocas horas y alcanza un máximo entre las 4-10 hs 4 puede verse un área de edema con hemti-
rragia intensa seguida ocasionalmente de ulceración 4 en la biopsia veo vasculitis con necrosis fibrinoide e
inflamación, y además pueden verse microtrombos generando una lesión isquémica local.
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología I - Facultad de Medicina - UBA Página 9
HIPEKSENSIBILIDAD clé TIPO Ilf ,(610ELULAR) [Es tomaeli..:
-4,
Mediada por células (ya no Ac ni 1C) zados por Ag,ttanto CD4 1" (reacciones de 1hi2
Persensibilidad RETARDADA") como por CD8+ (reacciones de "Citotoxicidad celular directa"). Se da ante
una variedad de agentes exógenos y endógenos 4 microorganismos (todos intracelulares, tales corno
Mycobacterium tuberculosis, bacilo de la lepra, muchos virus, hongos, parásitos, etc.), agentes químicos
(como en la dermatitis por contacto), Ag homólogos (reacciones de rechazo de trasplante) y autoAg (en-
fermedades autoinmunes como DBT tipo I, artritis reumatoidea, etc.).
4reD4t 4 áóciedds;á lhirier:lensibilidad:ietaidaaa ante Ag arnbiántaléS:(TBC, dern'iatitis 'por
contacto) o éndtígenos (enffirmedades.autoindlunes como DBLIipol): Esperablemente son tras-
tomos inflamatorios crónicos, con infiltrado puramente morionudear y fibriisiá. Suele hato& •
fibrrláción de qiánútomas.6814uéde &urdí- en individuo5-1N-MUNOCOMPETÉNTÉtfille;
:1:9•Ctiiir9 asociados a'CitotóXiCidáa celular directa! Típico9de infecciones viralest néoPla:
siás y ciertos &estonios autoinmUlth. _ - n _ 4 ,1411, -
ji--i, IL-6 e IL-23: sintetizados por las CPA en algunos casos, que en colábóración con el TGF8 inducen la
diferenciación de los LT a una subpoblación recientertehte'descubiertg?•los Th17.
TNFa y linfotoxina fTNF(3).: ejercen efectos sotirI Íes células endoteliáles Tsecreción de Prostaciclina (fa-
vorece el Tflujo sanguíneo local por VD); TexpreSión selectirls ylÉ (adhesión para leucocitos) y estimula
-• secreción de QC como I1-8.
gS: reclutan a mas leucocitos en el sitio de la lesión (aumenta inflamación).
Así, el paciente ha quedado sensibilizadaánte'elAg/Algunos de los LT efectores diferenciados entran a la circula-
ción para permanecer como células Thi (o Th17) di memoria, que ante un 20 encuentro, reconocen nueva-
mente al Ag presentado por CPA y le áctivari seóretand6-11cantidades de CC... En el caso de las Thl, éstas se-
cretan grandes cantidades de IFfsly --> póderosii,a.,ctivador de ME -) a) Tcapacidad fagocítica y de destruir mi-
croorganismos; b) induce TéOrSión de moléCulas.-de clase II con presentación antigénica adicional; c) Tsecreción
de gran cantidad de GF.,(comó:FDGF):;.> estirfiblan Proliferación de fibroblastos y Tsíntesis de colágeno (fibrosis);
d) Tsecreción de TNFoe'lL-1 y QC-2,9, proinflámaiorias; e) induce producción de más IL-12 amplificando la respues-
ta Thl. El MO activa-do siitve párá'éliininárátÁb agresor. Si la activación es persistente (noxa persistente), se pro-
duce inflamación ci-ónica, con fibrosis y destrucción tisular.
v-
¿Y las Th17? Puéden séactivedos tanto. por As microbianos como por. a'utoAg,(autoinrhunidaci). SecretanIL-
17, I1-22, y QC entre otras 3 atraen NEUTROFILOS y ihónocitol,al'foco,''favoréciendo la inflamación. Sorilos
únicos linfocitos resPonsáblel de atra-ke indtkiruna -respuesta por IMN. _
\‘,
El ejem'plo clásico:de la,,HS retardada es la reacción de tuberculina (de Monteaux o PPD) por inyección per-
cutánea 'de un conipgriente proteínico del bacilo tuberculoso. En un individuo previamente sensibilizado (vacu-
nado o infe‘clado),.aparece eritema e induración en el sitio a las 8-12 hs, alcanzando un máximo a las 24-72 hs,
y luego remitérie'spOntáneamente. Morfológicamente hay acumulación de células mononucleares (predominio
de CD4 y MO) alrededor de pequeñas venas y vénulas dérmicas (manguito perivascular). Se produce Tpermeabi-
lidad y las proteínas plasmáticas escapan 9 edema de la dermis y depósito de fibrina en el intersticio. Las vénulas
rodeadas de linfocitos muestran marcada hipertrofia endotelial e hiperplasia, por la activación constante.
OJO! Si los Ag son persistentes o no deqradables (tal como el bacilo tuberculoso o un cuerpo extraño) el infil-
trado perivascular inicial es abundante en MO a lo largo de 2 ag semana; que luego sufren trasformación mor-
fológica a células epitelioides que se agregan, se rodean de mas hnfocitos y forman un GRANULOMA. A todo
este patrón particular de inflamación crónica se lo conoce como reacción granulomatosa (lo vimos en TP3).
La 115 retardada es un importante mecanismo de defensa contra una diversidad de patógenos intracelulares
(micobacterias cómo TBC y lepra, hongos como Histoplasma, parásitos, virus) y además está implicada en el re-
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología 1- Facultad de Medicina .- USA Página 10
-S'
117PÉRSENSIBILIDAD -RETARDADA: Cuando un individuo se expone por 1.1) vez (no sensibilizado) un Ag
específico, los CD4 vírgenes reconocen al mismo procesado y presentado como péptidós asociados a°moléculas
CMH de clase II de las CPA (dendríticas, MO) y se desata una serie de reacciones que dependen en gran medi-
da del tipo de CC secretadas (que juegan un papel crucial):
- XL-2: actúa como GF, y produce proliferación autócrina y parácrina de•los LT sensibilizados (expansión clonal).
IL-12: producida por las CPA durante la activación del LT, crítica para' la inducción de una respuesta Th1
IFNv: secretado por los Thl, es el mediador clave de la hipersensibilidad retardadaill -4 poderoso activador
de MO. Responsable de la formación de los granulomas.r • -
- -
chazo de trasplante y en la inmunidad tumoral. Pero a pesar de sus efectos protectores también puede ser
causa de enfermedad... La dermatitis por contacto se produce como consecuencia de entrar en contacto con el
urushiol de la hiedra venenosa y se manifiesta en forma de una dermatitis vesicular. Con la exposición repetida a
las plantas, los LCD4 Thl se acumulan primeramente en la dermis y luego migran hacia el Ag dentro de la epider-
mis liberan CC que dañan a los queratinocitos formándose una vesícula (ampolla) intraepidermicá.
-ENF:E:01ÉDA132 , ." ',
r
3/4,
:1,,‘•;[ Í ,t: M ANIFESTACIÓNE1 CUNICOPATOLÓ-,
-c,i1 , ' .,, , : i'Gie.49; » ': • r: él..: t.: . r
DBT filo I : AutoAg de la célula 13 (insulina?
descarboxilasa de ácido glutámico?)
Insulitis y destrucción del islote 4
hiperglucemia.
jsclerosil múltiple AutoAg proteicos de la mielina del Desmielinización e inflamación
4
parálisis, trastornos visuales. . SNC (PBM, por ej.)
Artritis Sumatoidea AutoAg de la membrana sinovial Artritis crónica"fibrosante,
con
anquilosis y destrUcción-osea. (colágeno tipo II?) r
Síndrome de Guillain-Barré' Ag proteicos de La mielina de los
nervios periféricos.
Parálisis, neuritis: \ -t)
r••-..
Dermatitis,Véliculosa.\\, "'"•C,N,
Netlitopatras,Vórtliación\ O caver-
/a?, hemoptisis, et2f.>,.. 'Sb
.?"
Dermatitis de contacto' Urushiol de la hiedra venenosa
Tuberculosis secundaria Ag de M. tuberculosis.
rentortAICIDAD. CaULAR.:DIRECTA: en esta variante de HS tipoV -particIpan.los LTCD8, que destruyen a
las células diana portadoras del Ag. La destrucción tisular puede ser M'Uy import"ákte en &Orlas enfermedades,
incluso en las que participán C04 (como DBT tipo I). Los LT citotóxicos‘árigidos contrYAgIdé histocompatibili-
dad (Ag HLA) de la superficie celular son la causa del rechazo-de trasplante.
Tamlitáli desempeñan un papel
importante en la resistencia a infecciones vírales y en la inm'unidaiI antitu~,_((nluchos Ag asociados a tumo-
res o virus pueden ser presentados en la superficie celulár,,pigrnoléctif4,CMH Clá:le I). Si bien es una inmuni-
dad protedora, mtichas veces es responsable de enfetp-ieda0como la filpatitis vira!). Existen dos mecanismos de
citotoxicidad: 1) Sistema perforina-granzima; y nSistémáka-Fast.'Ambos inducen apoptosis
de la célula
diana. La manipulación experimental de estas célula rpuégé,ser Utililada eWla terapéutica de distintas enfermeda-
des autoini-nunes y cánceres humanos...
CPA
Ag
IL - 12
LT CD4 Thl
Célula gigante Célula
tipo Langhans epitelioide
ThIF
Rbroblasto
c
, Linfocito macrófago
e•*/
' e't
"r-ft • 're' e • ;e 41 P•C`43,1. r
4 -
4: .^4..rtilirrPW"'r!itirerr-
‘.4K/V4.4>EP0.1
Ala izquierda observamos los fenónemos celulares y molecu-
, r 'tres inteniinientes en el desarrollo de la hipersensibilidad ti-
po lV . Noten la importancia del IFNly en la génesis de una res-
puesta granulomatosa. En la foto de arriba observamos piel
de un paciente con dermatitis de contado. Noten la vesícula
derrnoepidérmica y el deso infiltrado mononudear subyacen-
te (el cual es a predominio linfocitario). La flecha marca un
granutoma desarrollado alrededor de un infiltrado perivascu-
lar.
•
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología 1 - Facultad de Medicina - UBA Página 11
•
•
/i\e- TTJU 7 1k ;FT': irs_,
En el proceso de rechazo, el sistema inmunitario del receptor (R') reconoce al injerto del donante (D') corno un
cuerpo extraño y lo ataca... Condición bastante frecuente y limitante de los trasplantes. Menos frecuentemente, es
el tejido D' el que se encarga de reaccionar contra el R', como por ej. en el trasplante de médula ósea.
Mecanismos implicados en el rechazo: los Ag responsables son los del sistema HLA!!! (codifican para las
moléculas del CMH). Todos los individuos (salvo los gemelos idénticos) expresan distintos alelos FILA por ser un
sistema muy polimórfico. Los individuos reconocen las moléculas como alogénicas (extrañas) y reaccionan
contra ellas. El rechazo es un proceso complejo en el cual participan tanto la inmunidad celular (LT) como la
humoral (Ac), con contribuciones distintas según el tipo de injerto, y obviamente dando morfología diferente... La
base patogénica del rechazo son reacciones de hipersensibilidad, siendo las más importantes la tipo II y IV.
__________ N.
A) RECHAZO CELULAR: es el rechazo mediado por LT. Seproduce por dos mecanismos: a) destrucción de las
células injertadas por los LT CD8+ y b) reacciones de hipersensibilidad retardada (tipo IV) desencadena-
das por activación de LT CDC. Los LT del R' reconocen a los Ag del injerto mediante DOS VÍAS:
• . Vía Directa: los LT del R' reconocen a las CMH extrañas (clase I por CD8 y clase II por CD4) en la su-
perficie de las CPA del DONANTE" Las células dendríticas del injerto son los inmunógenos más
importantes porque no sólo expresan TTmoléculas de clase I y JI bino también moléculas coestimulatorias
(67-1, 137-2). Los LT del R' las encuentran tanto en el injerto &no también tras la migración de las mis-
al mas hacia los OIS regionales. Las CDS+ al reconocer las moléculas CMH clasel s-e activan y se transfor-
man en LTC que destruyen a las células del injerto. Los CD4+ reconocen a las de -clase II, se activan para
proliferar y diferenciarse un perfil Thl, y responden séeretehdo CC 5 Tpermeabilidad y acumulación local
de células mononucleares, activan los MO y producen la lesión tdel injerto- por hipersensibilidad IV. _
, .4. , 1.. ,
• . Vía Indirecta: los LT del R' reconocen los,Ag del injerto despues de ser presentados por las CPA del
propio RECEPTOR" Dichos Ag pueden transportarse por sangre y llegar a los OLS, o bien las CPA
pueden viajar hasta el injerto, fagocitarj% presentar. Los péptidos del injerto son presentados por las CPA
del R' como cualquier otro péptido extraño, por lo que la vía indirecta es igual al procesamiento y presen-
tación fisiológicos. Por esta vía se producenIT 'CD4 que penetran en el injerto y reconocen los Ag que las
células exhiben por medio de laITCPA- del huésped que también han entrado en el injerto y el resultado es
un tipo de reacción de hipersensibilidád retardada. OJO! Esta vía queda sólo restringida a los LTCD4,
NO a los C08 (los aloantíg'énos qué recOhocen son los de las CPA propias, no de las del injerto).
Lr
s La vía directa is la,másirriportanie en el rechazo celular AGUDO Mientras que la indirectaéS iMpOr- i
...- i”-iirite én el CRÓÑitO.Sininibargo eitá lepafatión iio 1s abSolu- ta. . . '. i ._ , .
. • ,, ; ,
• •:, .4 , , ,.„•,,,...„.„.1 B) RECHAZO'HUMORAI: Es el rechazo dado por acción de los Ac contra lowloAg del injerto. Estos participan
de forma importante en el rechazo, S' el daño puede producirse de dos formas:
t,:„.. .4...• ' ti,
Rechazo Hiperaoudo:,fray,Ac antí-donante preformados en la circulación del R', el cual se dice está
sensibilizado (aimo ocurre en un R' que ha recibido trasplantes previos, en mujeres multíparas que des-
al-Tallan Ac Itti HIA!'contra Ag paternos desprendidos del feto; o por transfusiones sanguíneas previas, ya
-t,, ., que ial,plaqueils y los leucocitos son ricos en moléculas FILA). El rechazo ocurre casi inmediatamente.
/,,,Con la jiráctica actual de pruebas de compatibilidad (examen del suero del R' en busca de Ac contra las cé-
lúlas del 6`7prdelia de Coombs, etc.) el rechazo hiperagudo ha dejado de ser un problema.
e - flechazohumoral Agudo: ocurre en R' no expuestos previamente 3 algunas CPA durante la presenta-
ción V activación de los LT, secretan CC específicas, como I1-4, que inducen una diferenciación hacia perfil
Th2 -) estos colaborarán con los LB que llegan al injerto, y reconocen a los aloAg mediante su BCR. La
activación induce diferenciación hacia plasmocitos secretores de Ac (IgM e IgG). Los Ac producen lesión
por activación del C', inflamación, y ADCC.
I En cualquiel'á .de los casos; hicieraqudo o agudo; el blan(o Princlpaklo primero`que4encuentran los :Ac en su 1
•• camino) son los VASOS del injerto" ,-).los Ac reaccionan contra el en-dotelio'del injerto y se 'dePe' sltáti-
•
i . 4 .
inducen fijacionjdel C, activacion dem celulas,fagociticas e induccion. de Apcc -> da ,legar a' inflamación,con 1 !, 1 necrosis fibrinoide, trombosis y 'muerte- isíluémicá. A todo este dé reacciones contra fa vásaila- i
1 tura ,del injertó ' se ló conoce como '.:14.1"CULITIS DEi RECÑAZOZ ., ..i I<
Veamos a continuación un esquema representativo de los mecanismos del rechazo, dividido en las dos vías:
el
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología 1 - Facultad de Medicina - USA Página 12
IL- 12
IL -12
IL - 2
IL-2
VASO
RENAL
VIA DIRECTA VIA IN D IREC TA
CPA 11- -En injerto
DONANTE ac----*Eri 01-8 Ira s
migración
CMH tipo can
péptido extraño CMH tipo I
-extraña'
'Procesa y
presenta
CMH tipo II
cz:,; CPp. // (en OLS o , PROPIA migra -hacia
el injerto)
CMH tipol -propia-
No hace
nadallill
Ag del
injerta
Wflamación INFT
IL-1, ThIF
CC, QC
tCMH
Trombo
En dotelitis,
Werm, apoptosis
(DC, °coagulad
TURBIO
0
VASO Ad!
IgG
y Lesión, apoptosis, Fag a citosis ,
lisis. inflamación
ri.
.
MORFOLOGÍA DE LAS REACCIONES DE RECHAZO: (se loma :tomo m
1
odelo el injerto de RIÑÓN). Las reacciones de
rechazo se clasifican morfológicamente legáifIll métahitrit 1.11:1 hiperagudas, agudas y crónicas.
e -)Relberrookilásorado: ocurre minutrIla hlas állpués del trasplante (a veces es inmediato, y el cirujano
puede verlo segundos despuéedrákastám$Sár los;Szasos del injerto con los del R'). Participan mecanismos
humorales. El riñón se vuelvkcianótte6f,atzgdo y fIccido, y excreta sólo un poquito de orina sanguinolenta.
Los Ac y el C' se deposith,efftpared de os Vasos -3 lesión endotelial y trombosis de fibrina-plaquetas. Lue-
go se da una rápida e intensa iñfirración, Mbrdentro de arteriolas, glomérulos y capilares peritubulares. Es-
tas
>
lesiones precocélle dalasnialdel e dotelio (endotelitis)! luego estos cambios se hacen difusos e in-
tensos, el glom"rutoislre ocItilitatrOMY6la de los capilares y hay necrosis fibrinoide en las paredes arte-
riales. La cortei ,sufre uritilarto en su totalidad y debe extraerse el riñón ya no funcionante.
e
' 'Lija*. ..: puede odirrir a lol días siguientes en un paciente escasamente tratado con fármacos
inmunostatsorás o puede aparecer de repente meses o años más tarde, tras la interrupción del mismo tra-
tamiento. Pareicipaanecanisibps.tanto celulares como humorales dando 2 patrones diferentes pero combi-
nados:.'Rechazo‘Celahrúlido 4 meses iniciales después del trasplante y se ven signos clínicos de insufi-
ciencia re al 4 estkmarcado por infiltrado intersticial mononuclear, junto con edema y hemorragia in-
'41 aicial, capilares ph:tubulares y glomerulares con Tn° de mononucleares que también pueden invadir los tú-
bit.fiotdudif telt litsis tubular focal 4 Los CD8 también pueden lesionar al endotelio produciendo endo- 1
telitis délulasgendoteliales tumefactas y veo linfocitos entre el endotelio y la pared del vaso). Rechazo
humoraltgullá (vasculitis del rechazo) 4 se manifiesta por daño en los vasos 4 vasculitis necroti-
zante con necrosis fibrinoide de células endoteliales, infiltrados PMN, depósito de Ac, C', fibrina, y trombosis
(necrosis extensa del parénquima renal). En algunos casos se caracteriza por lesiones vasculares prolifera-
tivas, con engrosamiento de la íntima por fibroblastos proliferados, miocitos y macrófagos espumosos 4 se
produce estrechamiento de las arteriolas 4 isquemia e infarto. La proliferación se da por CC y GF locales.
4,41alidteánkr» se ve un Tprogresivo de la creatinina sérica a lo largo de 4 a 6 meses (indicativo de insufi-
ciencia renal). Se ven cambios vasculares, fibrosis intersticial y atrofia tubular con pérdida del parén-
quima renal. Los cambios vasculares están caracterizados por fibrosis obliterativa en la íntima de las arterias
corticales 4 isquemia renal y pérdida de estructuras renales. Los glomérulos pueden mostrar duplicación de sus
MB. En estos riñones también pueden verse infiltrados mononucleares en el intersticio con muchas células
plasmáticas y eosinófilos. Puede ocurrir aún ante un adecuado tratamiento inmunosupreson
@C",i9fagocitos
lisia, inflamación
"VASCULMS
DEL.RECHAZO"
Diferenciadón
Tir4.
Plasmocito
necrosis,
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología 1 - Facultad de Medicina - UBA Página 13
• ot.
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71.,,,,..-
5,‘. ....1, nif
1 IV ...t. h
,- art- ?I'7313, tt(;;- tl. aa"-r.. ,r. ht ,::-N,13".:, ,i...t.W.:4,t á;
Rechazo celular agudo. noten el infiltrado mononudear (Iinfedano) en el .Rechazo renal vascular crónico: se observan arterias renales marcada-
intersticio y alrededor dé un lóbulo renal. En el túbulo se observan células mente engrosadas y con fibrosis (esclerdsadas). Existe fibrosis intersfi-
apoptóticas (flecha), tumefacción celular y luz con material hialino. cial e infiltrado inflamatorio .mononu,clear. Se requiere nuevo trasplante.
• r
•
5 :5
..
Métodos para aumentar la supervivencia dérisiiertó: '[no lo toman] tódot pacienté.,trá:SPlafitarld tiene una
calidad de vida reducida, y un trasplante no significa mejoría para toda, la Vida. Un trasplante suele durar unos
cuantos años, pero el rechazo (crónico) a la larga se hace inevitable. Erf:;éstos pakiátes se trata de reducir al mí-
nimo las disparidades entre el HLA del D' y el suyo propio. Se ña visto'-.6uena supervivencia entre individuos que
comparten las moléculas de clase I. Excepto en el caso de gemelos idénticos '(identicosalelos del HLA), todo pa-
ciente trasplantado debe recibir terapia inmunosupresora.,Efármaco titiosporina 1S el más utilizado. A pe-
*
sar de ser un tratamiento eficaz, los pacientes inevitablementlíprélIhtan riesgbs' (maybr suscéptibilidad de contra-
er infecciones oportunistas, mayor riesgo de desarrollar peodlásias cori;'6;.linfomas inducidos'por: virus Epstein-Barr,
carcinomas escamosos por virus HPV, etc.)..
;S
, , ,11
(Trasplante- de télulas • hernatopovétic—ar[racamente tornado*"5%; i1Wri en neoplasias hematólógicas .(leuce-
mias, mielomas), ciertos cánceres no hematolódlds;„anemiastaplásicástIlasemias y ciertos estados de inmunode-
ficiencia. En la mayoría de los casos antes de reáliát lel trasplante se irradia al R' con dosis letales para destruir,
células cancerosas o bien para crear un tlecha- pasa éi injeRq...En este tipo de trasplante surgen tres problemas: '
o frA—ENFERMEDAD-DÉINJERTititOÑIRIViMUÉ1PED-fEICH): ocurre'cuandoIas células inmunoccimPe-,
' .tentes o sus lora r-sorerlatark .n lo?'R .inmiiTicitogilámente defectuosos y reconocen aloKg del
'huésped. Los R' de trasplantés-de médula ósea son inmunodeficientes ya sea por su enfermedad de base o
por el tratamiento radiaril previo: OS It...de la médula del D' reconocen a los Ág HLA del R' como ajenoS
,. y reaccionan contrAllos. (15p,rticipan'lantó'ÉD4 como CD8). Aunque,cualquier órgano puede afeetaral, las
manifestaciones,clíniclIsnáS',importades se ven en elsistema inmúnitario 'y epitelio de la piel (exantema -
generalizado -Ydascamatión érif,jospalbs graves), hígado (destrucción de los conductos biliares --> icteri-
e- •cia) e intestirib*taltétació'k dkla ri;I:ioas'a y diarrea sanguinolenta). La EICH crónica puede seguir al síndro-
me agudo l-, ocurrir indipsarrilnt?. Los Pacientes preséntan lesión cutánea 'extensa, con destrucción de á
piel sifibroSitsr.de la dermis, •hepatopatía cronica con ictericia colestásica; estenosis esofágicas;,-etc, &sis-
tema irli),uné'esta devastado-con involución del timo y agotamiento de iinfocitbs de los OLS. Éstos 'pacien-
ID t&s,,desaajjapieenteraeáldes autoinmunes y poseen infecciones recurrehtes. ' 4 •-s
ID FrItHAZO. DECTitASILANTÉ: rechazo. de la médula ósea trasplantada. Participarían las Células NK y LT ' .
:, que slcbrevivenlijajrradiación.
o"
. .
o -taNMUNODEFICIENCIA: puede ocurrir por tratamiento inmunosupresorpreVici, retraso en la replobación
Ciél.bsistemallialhe del R' o por el ataque a las células inmunblógicas del por los linfocitos infectados. . ,
e
illkmaIENFIZITÉDADISAUTOLIMMUNES:-P41029asson.4,tUlitornadaSIIIT
„ .
II Son trastornos que tienen una basa inmunálógica en su desarrollo, subyaciendo a reacciones inmunes contra Ag
,
propios (o autoAg). Prevalencia mundial del 1-2%-Se deben a mecanismos tanto celulares (por células T au-.
torreactivas) como humorales (áutoAc contra AutoAg). La respuesta inmunitaria puede estar dirigida contra un
-órgano o tejido en particular, duando el AutoAg sea predominante allí, dando lugar a una enfermedad órgano=
'específica (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, anemia hemolítiea, gastritis atróficá,' esclerosis múlti-
ple, síndrome de Gobdpásture, miastenia gravis, DBT tipo I) y en otros casos la inmunidad puede estar dirigida •
contra Ag diseminados-dando lugar a una enfermedad generalizada o sistémica (LES, artritis reumátoidea, sín-_,
drome de Sffigren,síndrome de Reiter, etc.). Los trastornos autoinmunes por regla general son crónicos (aunque ...._. - suélen acompañarse de crisis agudas) y no tienen cura médica (pero si control terapéutico).
O -
:
ID
SAS
LuchoPato (patoubalucho@gmail.cdm) Patología! - Facultad de Medicina'- 11BA Página 14
•
¿Cómo v cuándo existe autoinmunidad? Deben cumplirse tres requisitos:,
113
Presencia de reacción autoinmunet> AutoAc o células dirigidas contra AíitoAg:
Evidencia de que esa reacción no sea 2a a un darlo tisular (por ej., por una infección), sino que
tenga significado patológico 10;• 41
0 Autencia de otra causa definida de la enfermedad. ° tr - i"-t. • . • '- - • 4 3
tá 'Mito' inniúdidail SIEMPRE implica uña' PERDIDA.DE LAiTOLEÑANCIAraloMpio;ft-4Péri2-kor (7601
•;;;r1,t1,4:3F,5 ;Al' ¡; I: : ,7115- e s73 iYé :itá aún no atartido-rada:dé/ ití db.t '?Igezjt-ktr-
•••411101111~C :1~11~1~~11~ kr:1r• ~
el'OLERANCIAtINMUNITARIAYSIenipre.éspreguntado porseltr.I;LagoDJa.jijustzLita,
Es un estado en el cual un individuo es incapaz de desarrollar una respuesta inmunitaná ante un Ag específico. La
tolerancia a lo propio se refiere a la incapacidad de reaccionar antes los propios Ag del.1ii-t:Widitp (vivir en armo-
nía con nuestras propias células y tejidos). Existen dos tipos de tolerancia: central y periférica. 14
rffierancia cent711: eliminación de clones T y B autorreactivos durante su maduración en l¿rocptirno para las
T y médula para los B) 9. lo& LT que. pbrteh TCR que reconozcan Ab propios sufren OlitiPtosis enel tiénti los Ag
proteicos propios que están presentes en los tejidos periféricos se expresan en 'l timo ‘Por-ilál CPA. a través de las
moléculas del CMH tiPo II -*'f os LT cuyo TCR posea l'avidez para esos Ag sétIlleccionaíNedatitiamélite (algunas
evolucionan hada LT reguladoras): Un mecanismo similar ocurre corhlos, IL.B,Sin<embárgo estelistema no es
para nada perfecto 4 muchos autbAg pueden no estar presentes en el timo y cletaCrilrq las células T porten recep-
tores para tales autoAg en la periferia. . A"tir
Tolerancia-periféricaílos'IT autorreactivos que escapan a la selección Regativa en ei'timo deben ser silenciados
o eliminados por su peligrosidad en la periferia. Existen varios mecanismos Ora realizarlo•,.
inactivación funcional prolongada o irreverSibirdellos LT Pa"?...'eLeratentro con el Ag, ya que si
SF4•5
bien por un lado reconocen al Ag unido al CMH, no van.a poder PeconoceraTás moléculas coestimulatorias
(segunda señal) con su. CD28 (Porque sólo las'expiVan'ils,CPA). Salibera así una señal negativa y la célula
se vúelve anérdica. En cuanto a LB, si encuentrán'a'su Agén, ausendil de colaboración con LT, se vuelve in-
capaz de responder al estimulo antigénico y Jerminan"‘In anerlülá•también. tr• • 4... •••• t. •••
SUPRESION:PORIT.REGULADORES: soriMlulas quétt':.psevieralla aparición de autoinmunidad. Son CCM+
y CD25+. Se desarrollan en el timo ("escapariao":á la toleratilia central) d pueden ser inducidas en la periferia.
La supresión está mediada en parte.. rtli--.1a,sea,cióri.ae, C inhibitorias (IL-10 y TGF0).• . •
ArIVAZCIOWDE M TERTETELOCAitIN-búa-PÁt.̂ 'granda los LT reconocen autoAg y además reciben
señales coestimulatorias,si bien .p2rXin lado.'se aOtitiOn, también se induce su muerte por apoptosis mediante
FAS/FASL. Se han identificado' CiNetsas'anfltinedadeVautoinittunes como consecuencia de mutaciones en los
genes_que,codifiCan-para,,EAS:
,IECUESTRO,ANTIGÉNICórIos .Ag deGrsanlyario inmune" (escondidos del sistema inmunitario porque los
, ir-'- 3,.
II tejidos donde le localizan no se comunican ni don la sangre ni con la linfa 4 testículos, ojo y cerebro) elite a
veces pueden quecilnexpuestos Po
,
r. traumatismos o infecciones (orquitis, encefalitis y. üveítis).
<311.. :5/.1+ al'
IMYCANISMOSáGENERALEIT5TILASIENÉERMEDADEVAUTOINMUNES? hay varias vías por las que puede
"cortocircuitaroe" la tolerancia, Pero en género' se deScribeh dos grandes factores: ...;
_
i)7,C5ii-sribilblifddiaetiltiat édIte una fuerte Predisposición genética por la presencia de genes de sus-
ceptibilidad héreclables...;Claramente, los genes involucrados son los HLA!!! ¿Porqué? No se sabe, pero se
- crees qtle‘ctertos alelos-del-CM1-1 afectan a la selección negativa de los LT en el timo o el desarrollo de LT regu-
- ladores. Sin'embargó individuos normales heredan estos mismos álelos dentro de la población, por lo que la
sdlá' presendiade los:Mismos no es sinónimo de enfermedad. ¿Entonces, Intervendrían otros factores adiciona-
les. Édyárias ehférnTe'clades (como LES y DBT tipo 1) se han demostrado otros genes de susceptibilidad no HLA.
Po t' otrdlado, la.mutación de los genes de FAS y FASL también se asocian a autoinmunidad. La mayoría de los
trastornostautdnmunes humanos tienen patrones de susceptibilidad complejos y multigénicos (no son atri-
buibles a muliciones en un solo gen), que culminarían en una pérdida de la tolerancia a lo prbpio. •?:
2rfattoreflmtiiéntales: Papel de las infecciones 4 estas pueden regular positivamente la expresión. de
..-..,-..., ..-~fré
moléculas coestiniüllonas sobre CPA (que si presentan auloAg, los LT autorreactivos que los reconocen no re-
,- 'cibirán la señal negativa de anergia y proliferarán). Además, algunos microbios pueden expresar Ag que tienen
las mismas secuencias de aminoácidos que los Ag propios, y los LT que los reconozcan a su vez se volverán au-
torreactivos 4 esto se llama "mimetismo molecular" (como se ve en la fiebre reumática). r
... é
IMPORTANTE:'Arit9S;de abarcar ,el eltudiojdelaSJonferrnedadeautoirynübeMás importantes, .séñálémos
:algunos linéátnentddderálés-' aplicablesFna9brja dtélIggrtgt@itYára i&s.Piiiir
LitiliÉércnos'lé,1spié forp thiciat:de descipciónipy'ato
r
Oas en él eaMén:,41?pe es lpernfermedadX?:,T
i
, .
arEs un trastorno de base inmunologica u origen iitonnhíe741 ilténiCó/lolizadó/liltéri2ccorrpilfé',
'
° t i - LuChoPato (patoubalucho@gmail.com) 1 Patología 1- Facultad de Medicina- UBA
Página 15
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IÉTO1JS)ERIVEMATOlattifflICOICIES)/55a fle om é itnnallne2
44:1,tr. ,4.. . Es el prototipo de enfermedad autoidinunesistemial ,-PI.,Ir; ,bkr -a gicee,-)e--,,-; -
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res. De Comienzo agudo o insid,111,eshunakenfermeégd crónica que re-niké:1y recidiva (curso variable), a
DEFIN/CIÓN: Enfermedad multisistérnicaide, o.,rigen ,autoinniune caracterizada poi un conjunto desconcértante‘ f
f
de autoAc én la circulación, particularméle:16sIliarhalibs- antinucleares (ANA), dirigidos contra autoAg nuclea-
N¿
mentido febril,caracterizada principalmente,parslesiones' cutáneas, articulares, renales, hematológicas y seroás •
-,,, 'N Z , (aunque cualquier .órgano dekguerpo,puede estar afectado).
.k1,•1,„ . ti, V . f- Y • • ' y •
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•
1EPW.odíA: es frecuente (preVkalencialsle„?: cada 2500)' Como casi todas las autoinmunes,ilfeeta predomi-
I nantemente amujgilét(Nekátla 50,0),`&111d-ad fértil (relación mujer-varón de 9:1:en edad fértil y de 2:1 en
infanciá.y vejez,%ensen plIpué..,:).vMs frecuente y grave en mujeres afroamericanas. Aunque habitualmen-
te surge durante la 39 o 4° décataipuédel surgir en Cualquier edad incluso la infancia y vejez.
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-"'""""r""1.2‘. r4":11 -951-. .1' • ' •
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C k riotoow-Ptcroolnimbsu..causa no se conoce por completo, pero al existir un'tn° de autoAc contra Ag propias
es- clo-qultse da pirt ,na.")1//,erti los mebaniSmbs gue regulan la tolerancia a /apropio (.pero por citié?...). Cen- •
el trérrionos en &l'estudio dé dichos autoAc para tratar de explicar la etiología y la patogenia. En todo paciente con.
LES (11-8tras autlimuinel) se puede identificar un conjunto de autoAc-dirigidos'contra 3 grupos de auto-Ag [ojo
...,
"s> • "deii1±5)" _fleguntani. -1" ' -1- -• ,
Wilitr~si(lielTiúClédde lal-Wi-s7T-to específicos4e órgano ni de especie) --) los autoAci[dirigidos contra
feilóS se derretí-oh .'-genéricamente-AC antinucleares o ANA. Son 'Positivos en todo paciente con LES, y oye- ,
den ser detectados por téCnieas de inMunofluorescencia indirecta (IF1). Se dividen en'21 categorías • , '
o ArAntfrADN-rgehérkos -) los llamados "ANA cienéricos?; se unen'a diversos Ag nucleares (ADN)
•ARN, protéínas).--Elnurít% de pacientes con LES (>95), pero ¡ojo que no son exclusivos ni diaanásd-
Icas de LES, va que Sbn positivos tambiéMen otras autbinmunes e incluso.en algunbs pacientes normales.
,Sin embargo, 'existe un ANA específico, el'Anti-doble hebra (une a ADN ilativo), que es casi diagnostico
t , o propio del LES(40-60% de los pacientes,,mientras que'en otras áutoinrnunes de ve en.7,<50/0,tpéró ojo'
que igual tampoco es patognomónico...): _ , • rAcAnthHisi-Jirás 4 él ANA anti-histona"une ob. obviamente a las hist°. nes, 5Q-60% de pacientes con LES, ' ,
pprk oto Que á más frecuente de verlo en pacientes con lupus farmacólógicO (>95%)!!!! ' , Ap,Anti-Pro--teínás-No-Hilt571as-÷ son .15,c dirigidos contra ARN y ribonucleoproteínas (RNI>.). Los
ejemplosímáS eanocIdor lon;riiiiii--Im'(o anti-Smitli) ->;une .al Ag Smith (una RNP) 4al igual que el An- . , -
LuchoPato (patoubalucho@gmail.com)1 Patología 1 - Facultad de Medicina - USA
- _
Página 16
v .4
ti-Doble hebra, el Anti-Sm es muy especifico de LES (30% versus <5% en otras autoinmunes). Otros
ejemplos son el SS-A y SS-B (ambos dirigidos contra RNP, cok en LES mientras que son de t% en el
síndrome de Sjógren); el Sc1-70 (une a la topoisomerasa-1, muy bajo % en LES, pero de IV° en escle-
rosis sistémica); el Anti-centrómero (une a los centrómeros, muy bajo % en LES, pero t% en
escle-
rodermia limitada y síndrome CREST) y el .30-1 (contra la histidil-sintetasa de ARNt, re bajo °Ay en
LES, pero se lo ve más en las miopatías inflamatorias).
Ac Antí componentes del nucléglo 4 son poco importantes en general.
ANA,
-
'AG . ' ENFERMEDAD CON >Wo
ANA genéricos , Mútilos Ag nucleares (ADN, ARN) Todas (>95%) ,
Anti-doble hebra . ADN nativo LES (>95%)
Anti-hístonas Histonas Lupus farmacológico (>95%), LES (50-70W5)
Anti-Sm Ag Smith (partícula deANP) LES (595%)
- SS-A (Ro) RNP Ro ' - Sjogren ,(95%); LES (40%)
SS-B (La) RNP La Sjógren (95%), LES (15%)
Sc1-70 » ADN topoisomerasa I Esclerosis sistémica difusa (28-70%)
Anti-centrómero Proteínas del centrómero Esclerodermiá limitada (CREST) (90%)
3o-1 1 Histidil-ARNt sintetasa Miopatías inflamatorias (25%)
Anti-RNP ri.uclear RNP U1 Enfermedad mixta del tejido conectivo, LES
/
La técnica más usada pa a detectar los ANA es la IFI 4 el patrón de fluorescenclá (verde-amarillento) sugiere
el tipo de Ac que tiene el paciente. Existen 4 patrones "tintoriales" diferentes según el tipoW ANA:
Tinción nuclear homogénea-difusa 4 refleja ANA contra ADN, hislonas y cromátíná. (A)
Tinción en anillo o periférica 4 ANA contra doble hebra de,ADN. (B) ‘"
Tinción en punteado 4 ANA anti-constituyentes nucllares—nonN 9 El kg Imith por ej. (C)
Tinción nucleolar 9 ANA anti-ARN nucleolar (más quI nada se \Té en la esclerosis sistémica). (D)
Estos patrones no son totalmente específicos,de un tiperde ANA y muchas veces se ve la combinación de
patrones. La prueba de IFI es positiva en todos los.-pacienteson LES pero OJO que si bien tiene tsensibilidad,
es inespecífica!! Ya que pacientes con otras enfermedades autoinmunes pueden ser positivos también, y para
colmo aproximadamente un 5-15% de individuos normales (sobre todi; de edad avanzada) tienen títulos bajos
de estos Ac, también tienen prueba positiva.
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MI IMPORTANTE: los ANA ANTI-DOBLE HEBRA DE ADN y el ANTI-SM son prácticamente diagnósticos '
de LES y lo preguntan mucho en el examénolimintillini
,
114;P1asmcos 9 existen ciertos autoAc que se unen a proteínas plasmaticas únicamente cuando se
encuentran formando complejos con los fosfolípidos aniónicos de membrana. Dichas proteínas, al unirse
a los fiasfolípidos éxpondrían ciertos epítopes que actuarían como Ag, siendo así reconocidos por estos autoAc.
Los Ac settlenominan genéricamente Ac Anti-Fosfolípidos o AAF y las proteínas incluyen a la ft
alucoproteína (*), protrombina, anexina V proteína C, proteína S, etc. Los Ac también reciben el nombre de
anticoagulantes lúpic,os, ya que se ha visto que interfieren con las pruebas de coagulación in vitro (Por el-
KP77). No se conoce bien la razón de por qué prolongan estas pruebas (son anticoagulantes in vitro), se piensa
que lo harían por formar complejos con los fosfolípidos de membrana de las plaquetas.
OJO!!!! Paradójicamente, los pacientes que presentan AAF en su sangre sufren un estado de HIPERCOAGU-
LABILIDAD!!! La razón de esto no se conoce, pero se postula que los AAF activarían plaquetas in vivo, inhibi-
rían la síntesis de PGI2 y/o inactivarían a la proteína C.
El cuadro producido. por la existencia de los AAF se denomina SÍNDROME ANT1FOSFOLIPIDICO. Las mani-
festaciones incluyen: trombosis venosas. y arteriales, abortos espontáneos, isquemiá focal cerebral 'y
ocular, y trombocitopenta. Si el síndrome se asocia a otra ,enfermedad de base (por ejemplo el LES, 40-50%
de los pacienta pueden ser; AAF+), se denomina síndrome'a. néfifosfolipídico 20, y-si se da solo (Sin acom-
LuchoPato (patoubalucho@email.com) 1 Patología 1- Facultad de Medicina - UBA Página 17
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1 . LuchoPato (patoubalucho@gmail.com)1Patología 1- Facultad de Medicina -UBA it
. .e5,1,8e,„ • . _ .
r t._
.„ gel
, MODELO PARA EXPLICAR LA ETIOPATOGENIA DEL LES: es claro
,o.j..que la 'clusa del ~por qué de lacOé-r-clidá de li‘ ,
• tolerancia.inmunológica, lo que lleva a la generación ilirpiráda'de autoAdrdepende dé: • . .
actores Genéticos: se avala una susceptibilidad o base de predisposición genetica, que involucrana a
óeligrillalbrn13;DQ); genes. _del C'VotArzo idlitificadol,,sobre la cual actuarían otros factores
-"detonantes". Esto también explicaría crilejhucho-s Idaps- -cielinsean hereditarios (>riesgo de contraer
lupus en familiares directos de pacientestlupicps) y 1a:.ftasa de concordancia entre gemelos monocigotos.'
Algunos pacientes tienen deficiencias, heradadal'ede los primeros componentes del C' (lo que empeora la
eliminación de los IC, favorecienÉeltdepóstitopli'ramehres un tristófn6-poligénico..: ..: . • : • I
I, (actores Ambientales:Más contenidos de este tema
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