Farmaología RESPIRATORIO

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· ANTITUSIGENOS
Tos: Se produce por contracción espasmódica repentina y a veces repetitiva de la cavidad torácica que da como resultado una liberación violenta del aire de los pulmones lo que produce un sonido característico.
Se puede iniciar de forma voluntaria o como un mecanismo reflejo: involuntaria. Como reflejo puede representar un síntoma de una enfermedad o puede ser parte de un mecanismo fisiológico.
Puede ser:
· Productiva: No debe ser suprimida puesto que el reflejo tusígeno es necesario para despedir las secreciones que pueden obstruir las vías respiratorias superiores.
· No productiva: Se puede tratar puesto que de lo contrario causa desgaste físico, mediante dos tratamientos:
1. Hacerla productiva: Con expectorantes o mucoliticos.
2. Suprimirla: Antitusigenos.
Un antitusígeno o antitusivo es un fármaco para tratar la tos y condiciones similares. Son medicamentos que actúan sobre el SNC o SNP para suprimir el reflejo de la tos. Se clasifican en:
1. Acción sobre el centro de la tos: 
· Con actividad opioide: Codeína, el más usado. Es un alcaloide que se encuentra de forma natural en el opio. Esta es metabolizada en el hígado formando así la morfina. Sirve para aliviar dolores moderados y tiene los mismos riesgos que la morfina de provocar dependencia o efectos tóxicos. Acción: 
- Antitusígeno central.
- Menor efecto analgésico.
- Menor depresión respiratoria
Farmacocinética: Absorción oral. Vida media de 3hs y duración del efecto por 4 horas.
· Otros opiodes: Dihidrocodeína, dimemorfano, folcodina, narcotina.
· Sin actividad opioide: Noscapina, antihistamínicos, derivado de tioxantenos, benzodiacepina.
2. Acción sobre la rama aferente: Modifican factores mucociliares o actúan sobre la rama aferente de la tos.
· MUCOLITICOS y EXPECTORANTES
Las células caliciformes de la mucosa y las células mucosas de las glándulas de la submucosa secretan moco, cuya función es proteger la mucosa traqueobronquial frente a diversas agresiones. La actividad ciliar y la tos garantizan el drenaje mucoso. La hipersecreción crónica de moco es una característica importante de enfermedades respiratorias crónicas, como EPOC, bronquitis crónica y bronquiectasia.
Los mucolíticos son fármacos que favorecen la disolución del moco. El mecanismo es disminuir la viscosidad de la secreción mucosa bronquial con lo cual se facilita la expulsión del esputo. Dan mayor fluidez.
· Derivados tiólicos: N-acetil-L-cisteína, es un producto utilizado para el alivio sintomático de una hipersecreción tanto en vías respiratorias como en otras localizaciones, se utiliza por vía oral (200mg cada 8hs) también puede ser utilizado en nebulizaciones o por instilación intratraqueal. Puede producir broncoespasmo, por lo cual se evita ese efecto acompañándolo con un agente β-adrenérgico. Tiene la capacidad de reducir los puentes disulfuro que se encuentran en las mucoproteínas.
Carbocisteína se administra por vía oral.
· Derivados de la vasicina: La bromhexina y el ambroxol, pueden ser utilizados por vía oral, inhalatoria y parenteral; ambos deprimen la actividad ciliar.
· Otros: La citiolina es un mucolítico coadyuvate de bronquiectasias y diversas bronquitis. Puede producir reacciones alérgicas e hipogeusia. 
El sobrerol es utilizado en forma de aerosol, o por vía oral y rectal, actúa como agente tensioactivo que reduce la tensión superficial. 
La dornasa alfa, es capaz de disminuir la viscosidad del moco al hidrolizar y romper las cadenas de ADN, su única indicación es el tratamiento de la fibrosis quística, ya que en ésta enfermedad el moco es muy rico en ADN por infiltración de neutrófilos en las vías aéreas infectadas. Mejora la función pulmonar en 6 meses de tratamiento y disminuye la incidencia de infecciones respiratorias.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Asma: Es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas. Se puede asociar a una hipersensibilidad bronquial y es caracterizada por a broncoconstricción frente a estímulos inocuos en otras personas.
Las drogas utilizadas para el tratamiento del asma se las puede dividir en dos grupos:
1. Rescatadores: Utilizados para disminuir los síntomas de manera rápida durante las crisis. Dentro de este grupo se encuentran los β2 agonistas (salbutamol, albuterol, metilxantinas)
2. Controladores: Sirven para disminuir el número y la intensidad de las crisis y para mejorar los síntomas de los periodos intercrisis (budesonide, beclometasona o prednisona)
EPOC: Se da por la obstrucción del flujo aéreo. Esta acompañado por una disminución progresiva y frecuentemente irreversible del VEMS.
Ambas enfermedades pueden tratarse con dos tipos de fármacos: broncodilatadores (útil para revertir el broncoespasmo en la fase inmediata del asma y para conseguir un alivio sintomático en la EPOC) y antiinflamatorios (actúan sobre el proceso patológico subyacente).
· BRONCODILATADORES
Fármacos capaces de relajar el musculo liso de las vías respiratorias, su uso clínico se basa en que la enfermedad que se pretende tratar el componente motor tiene un componente significativo y que este es de naturaleza reversible e influenciable por fármacos relajables.
Tres categorías de fármacos han demostrado eficacia en la clínica: los simpaticomiméticos B2, las metilxantinas y los antimuscarinicos. 
Simpaticomiméticos
Se clasifican en 
1. No selectivos (β1 y β2): Isoprenalina (mantiene una fuerte acción en β1, provocando efectos cardiacos indeseables, puede utilizarse por vía oral), adrenalina, hexoprenalina y efedrina
2. Selectivos β2 corta duración: Salbutamol y terbutalina; ambos tienen una duración de efecto de entre 4-8hs, se utilizan por vía oral, útiles para el tratamiento de agudo del asma, y también crónico. 
3. Selectivos β2 larga duración: Salmeterol y formeterol; inhalados son eficaces durante más de 12hs, útiles en el tratamiento del asma nocturna. 
Mecanismos de acción
Si bien los receptores β2 están principalmente en las vías respiratorias y de estas en las periféricas, también se encuentra en la pared alveolar, glándulas submucosas, musculo liso vascular pulmonar, células liberadoras de mediadores y ganglios y terminaciones nerviosas colinérgicas. 
Esta amplia distribución pulmonar sugiere que los efectos derivados de un fármaco simpaticomimético B2 excede la mera broncodilatacion.
La estimulación de los receptores b adrenérgicos implica la estimulación de la adenilciclasa y el consiguiente aumento de los niveles intracelulares de AMPc. La ulterior activación de proteincinasas dependientes de AMPc (protein cinasa A) produce relajación a través de los mecanismos directos (inhibición de la cinasa de la miosina de cadena ligera) e indirectos (secuestro de calcio en el retículo sarcoplasmatico y o salida de calcio). Así se ha demostrado que aumenta la conductancia de los canales de potasio produciendo hiperpolarizaciòn de la membrana plasmática y relajación del musculo liso en las VR.
Efectos farmacológicos
Son los más eficaces y usados en la práctica clínica. Responden ante un estímulo constrictor de las vías centrales o periféricas.
- Originan relajación de las vías aéreas, desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales. La acción broncodilatadora va aumentando con las dosis.
- Inhiben la liberación de mediadores de mastocitos y de la Ach en las terminaciones colinérgicas preganglionares.
- Disminuyen la secreción de moco y favorecen el aclaramiento mucociliar.
Reacciones adversas
La incidencias de efectos adversos es baja con el uso de β2 agonistas por vía inhalatoria. Aparecen sobre todo con dosis altas. La administración oral tiende a producir más efectos adversos a la misma cantidad de broncodilatador. El uso de agonistas no selectivos incrementa la aparición de EA. 
Se han referido: taquicardias, palpitaciones, arritmias cardiacas, nerviosismo, insomnio, cefalea, temblor fino, calambres musculares e hipopotasemia. 
Deben usarse con precaución en pacientes con cardiopatíaisquémica (posibles arritmias ventriculares) HTA, tirotoxicosis y diabetes. Algunos pacientes presentan hipersensibilidad a estos fármacos.
Existe en la actualidad una preocupación debido a los efectos adversos graves y la mortalidad en los pacientes que reciben tratamiento de larga duración de acción. 
Vías de administración y dosificación
· Vía inhalatoria: En forma de aerosol presurizado. Exige una cuidadosa explicación al paciente con respecto al uso del dosificador y la posología. 
Las catecolaminas administradas por vía inhalatoria tienen un comienzo de acción muy rápido 5 min, pero una duración de acción corta, de más o menos 30 min o 2 hs, en función de la dosis. Para las no catecolaminas (salbutamol, tertbutalina) tienen un comienzo de acción rápido de 3 5 a 1 minuto, la respuesta máxima se alcanza en 0,5 a 1,5 hs y la duración de acción es mayor entre 3 y 6 hs.
La administración de estos fármacos del tipo corta duración suele ser a demanda, los de larga duración es pautada, generalmente 2 veces al día.
Además del aerosol, se usan otros métodos para la administración inhalatoria: nebulizador, espaciador e inhalador de polvo, útil en pacientes con dificultades en la coordinación. 
· Vía oral y parenteral: Solo las no catecolaminicas son efectivas por vía oral. Las indicaciones para el uso de esta vía son restringidas (problemas de coordinación o aprendizaje del método). Ciertas formas agudas graves de asma pueden necesitar la administración parenteral de simpaticomiméticos B. 
Metilxantinas
Además de la teofilina anhidra debido a su escasa solubilidad se usan derivados que la liberan en el organismo. El más importante es la aminofilina. Es eficaz en el tratamiento del asma nocturno.
Mecanismos de acción
Actúan por inhibición no selectiva de las fosfodiestreasas (PDE) de los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc con el consiguiente aumento intracelular de ambos, pero este efecto es bajo a concentraciones terapéuticas. En cambio es más probable que ejerzan su acción al ser antagonistas de la adenosina, un mediador que produce broncoconstricción aunque también este efecto es poco intenso. Por lo que cabe pensar que intervienen otras acciones: inhibición de la liberación de mediadores, disminución de la permeabilidad vascular, aumento del transporte mucociliar y mejoría de la contractilidad diafragmática. También se le adjudica ala teofilina la apoptosis de células inflamatorias e inhibe la expresión de genes inflamatorios.
Farmacocinética
Se administra principalmente por vía oral, su absorción y biodisponibilidad en general son buenas, excepto las tabletas con cubierta entérica cuya absorción suele ser irregular e incompleta. 
La absorción oral de soluciones es más rápida que la absorción de tabletas con cubierta entérica.
La absorción rectal de soluciones es rápida y fiable mientras que el uso de supositorios tiene una absorción errática y pueden producir proctitis.
La teofilina tiene una amplia distribución, atraviesa bien las barreras hematoencefalica y placentaria y pasa a la leche materna. Tiene una unión a las proteínas plasmáticas del 50% pero sufre variaciones fisiológicas y patológicas.
La eliminación de la teofilina se produce en su mayor parte por el hígado (pero es de carácter saturable por lo que puede generar una cinética de tipo no lineal) y una mínima parte es excretada por riñón sin cambios.
Hay variaciones interindividuales de base genética en su velocidad de eliminación:
- Fisiológicos: La semivida en los adultos y jóvenes es de promedio 8hs, en los niños y adolescentes tiene un promedio de semivida de 4 hs, mientras que en los ancianos y los RN presentan una eliminación prolongada
- Patológicos: El aclaramiento se ve disminuido en la IC congestiva, la EPOC y el cor pulmonae, el edema agudo de pulmón y la insuficiencia hepática. También en episodios febriles agudos y obesidad.
- Farmacológicos: En los fumadores la semivida esta disminuida, mientras que en los consumidores de café, té o bebidas similares el aclaramiento esta prolongado. Los antiepilépticos y los antituberculosos aumentan el aclaramiento.
Reacciones adversas
Irritación gastrointestinal, agitación e insomnio.
Bromuro de ipratropio 
Es un anticolinérgico. Su efecto sería inhibir la broncoconstricción mediada por el parasimpático. Posee gran variabilidad de respuesta. 
Se combina con el β2 para el tratamiento de las crisis así como también en el tratamiento crónico.
Cuando es administrado por vía inhalatoria o, nebulizaciones en gotas; menos del 1% atraviesa el epitelio bronquial, tiene escasa absorción y es eliminado casi en su totalidad por heces. 
El efecto máximo se obtiene al cabo de 1-2hs de la inhalación, su duración total es de 6hs, por lo que es administrado 3 o 4 veces al día. No modifica el volumen y las propiedades viscoelásticas de las secreciones bronquiales, ni deprime el aclaramiento mucociliar; sus efectos secundarios son muy infrecuentes.
Es menos eficaz en el asma, pero puede ser útil como coadyuvante de los agentes adrenérgicos particularmente durante las exacerbaciones del asma en ancianos y en el estatus asmático; además, algunos pacientes con bronquitis crónica y enfisema responden mejor a éste fármaco que a los β-adrenérgicos.
Mecanismo de acción: Bloquea receptores M3 y M2
· ANTIINFLAMATORIOS
Pueden resolver una inflamación bronquial preexistente y/o impedir el posterior desarrollo inflamatorio del asma. No son útiles para el ataque agudo de asma.
Corticosteroides
Son los más utilizados en el tratamiento antiinflamatorio del asma. Se administran por vía inhalatoria para conseguir un efecto antiinflamatorio local con escasa repercusión sistémica adversa. Algunos de ellos son budesonida, betaclomasona y fluticasona. Cuando se necesitan corticosteroides por vía oral (asma grave) puede utilizarse prednisona o prednisolona.
Efectos antiasmáticos
En dosis única, no bloquean la respuesta inmediata a alérgenos (broncoconstricción, hipersecreción, mucosa y edema), pero bloquean la respuesta inflamatoria tardía, y la consiguiente hiperreactividad bronquial.
Inhiben la infiltración pulmonar por células inflamatorias que ocurre tras una exposición a un alérgeno.
Su acción no es inmediata, tarda entra 4-6hs en manifestarse, asimismo la hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir meses.
Mediante su administración continuada reducen la respuesta inmediata a alérgenos y previenen el asma provocada por el ejercicio, reducen la cantidad de macrófagos y eosinofilos en el pulmón.
Efectos secundarios
- Pueden ser locales: Candidiasis, disfonía, tos refleja, broncoconstriccion.
- Sistémicos: Osteopenia, adelgazamiento, cataratas, glaucoma, retraso del crecimiento en niños, hiperglucemia inmunosupresión e inhibición del eje hipotálamo hipofisario.
La administración sistémica se acompaña de muchos efectos adversos por esta razón se determina que la administración de los glucocorticoides sea inhalatoria, se aconseja que se realice un enjuague bucal luego de la administración. 
Si se utilizan dosis elevadas por vía oral se conoce que a la larga los efectos secundarios son similares a los obtenidos en la administración oral.
Cuando se le ha administrado al paciente glucocorticoides durante meses o años no deben retirarse de forma brusca ya que esto puede causar agudizaciones graves de la enfermedad. La retirada debe hacerse de forma lenta y progresiva a lo largo de semanas o meses.
Inhibidores de los leucotrienos
· Antagonistas de los receptores de los leucotrienos: Los leucotrienos ejercen una acción broncoconstrictora y proinflamatoria a través de los receptores Cist-LT. Los fármacos montelukast y zafirlukast.
Estos fármacos poseen una discreta actividad dilatadora pero sobre todo tienen actividad antiinflamatoria, ambos exhiben una rápida absorción oral con buena biodisponibilidad, elevada unión a proteínas plasmáticas y extensa metabolización hepática por isoenzimas del citocromo P-450, la semivida del montelukast es de 3 a 6 hs y la del zafirlukast es de aproximadamente10 hs.
Sus efectos son aditivos con los de los simpaticomiméticos β2 y se pueden combinar con otros fármacos antiasmáticos. Son efectivos en el asma alérgico, por aspirina y el asma inducida por el ejercicio. Administración oral cada 12 hs zafirlukast o cada 24 montelukast.
· Inhibidores de la síntesis de leucotrienos: Se inhibe la 5-lipooxigenasa impidiendo la formación de leucotrienos con actividad quimiotactica y activadora de los leucocitos y células inflamatorias. Es una alternativa al bloqueo de los receptores Cist-LT.
El fármaco prototipo es el zileuton que presenta actividad en el asma alérgica y en el asma inducida por el ejercicio. Se administra por vía oral y es ampliamente metabolizado en hígado por el citocromo P-450 y la UDP- glucoronosiltransferasas. Tienen una semivida corta por lo que requieren dosis 4 veces al día.