CITOLOGIA - Metabolismo Intermediario

Vista previa del material en texto

Regulación del Metabolismo,
Crecimiento y Desarrollo
Hormonas de Metabolismo y del Desarrollo
	Glucocorticoides y catecolaminas
	Hormonas Tiroideas
	Insulina y glucagon
	Hormona del crecimiento
Funciones del Sistema Endocrino
	Crecimiento y desarrollo	
	GH
	Somatomedinas (IGFs)
	Reproducción: 
	Gametogénesis
	Desarrollo dimórfico anatómico
	Conducta sexual.
	Producción, utilización y almacenamiento de energía: 
	Las hormonas son los mediadores primordiales del movimiento de sustrato y de la conversión de los metabolitos procedentes de la digestión en energía.
	Mantenimiento del medio interno: 
	Intervienen en la regulación y estabilización de los líquidos corporales y su contenido electrolítico. 
	Presión sanguínea y frecuencia cardiaca.
Control del Metabolismo Hidrocarbonado
	Vía metabólica	Aumenta	Disminuye
	Glucogenogénesis	In (H, M)	Glucagon (H),epinefrina
	Glicólisis y oxidación a piruvato	In (A)	Glucagon
	Gluconeogénesis	Glucocorticoides,
glucagon, epinefrina, GH	In
	Vía pentosa fosfato	In
	Glucogenolisis	Glucagon (H), epinefrina	In
Control Endocrino del Metabolismo Lipídico
	Vía metabólica	Aumenta	Disminuye
	Lipogénesis	In (A)	Glucagon (H)
Epinefrina
	Cetogénesis	Glucagon (H)	In (H)
	Lipolisis	Glucagon
Glucocorticoides
GH (A)	In (A)
	Síntesis de colesterol	In (H)	Glucagon (H)
Control Endocrino del Metabolismo Proteico 
	Vía metabólica	Aumenta	Disminuye
	Síntesis proteica	Insulina, testosterona, estrógenos, GH
	Proteólisis	T3, glucocorticoides
Células Acidófilas: Hormona del Crecimiento
	GH: 191 aa.
	PM: 22,000
	GHRH: 44 aa.
	Somatostatinas: 14 aa
	Secreción episódica
	Transcripción del gen del receptor de GHRH:
	Estimulada por Pit-1 y Cortisol
	Inhibida por Estradiol.
GHRH
40 y 44 aa
Prepro-GHRH
Nucleo Arcuato
Ventromedial
Celula Somatotropa
Aumenta proliferaciones de las 
células Somatotrofas
DA
Somatostatina
Nucleo paraventricular
Inhibición de movimientos de Ca
Hiperpolarizacion de la membrana tras el incremento de la permeabilidad de K
Inhibe:
TSH, insulina, glucagon, renina
Hormona del crecimiento (GH)
Control
	Hormona liberadora de GH(GHRH) 
	Hormona inhibidora (GIH) somatostatina
 Concentración de Hormona del Crecimiento
	Varones: 1-3 ng/ml
	Mujeres: 2-5 ng/ml
	Ondas lentas del sueño: GH.
	Disminución con la edad (somatopausia) 
	Niveles de GH son interferidos por valores de GHBP
Hormona del Crecimiento: Funciones
	Crecimiento
	Mantenimiento de la composición corporal
	Capacidad para el ejercicio
	Bienestar subjetivo del adulto
	Regulación de la Energía del Metabolismo
	Lípidos
	Carbohidratos
	Proteínas
Efectos metabólicos y desarrollo:
	Estimula la captación de aa en el músculo, síntesis de RNA y proteínas
	Lipolisis a partir de lípidos
	Bloquea la captación de glucosa por otros tejidos distintos al SN
	Promueve la utilización de los ac. grasos en lugar de glucosa.
	Glucagon y GH actúan para mantener los niveles de glucosa en sangre.
	Mayor retención de K, Fosfato, Magnesio, Ca, Na y Cl.
IGF I local
Mitosis
condrocitos
Cartílago y Hueso:
	Incorporación de SO4 en proteoplicanos
	Incorporación de timidina en el DNA condrocitos
	Conversión de prolina en hidroxiprolina en el colágeno
Acciones Lipolitica y Diabetogena:
	GH endógena: 
	Aumento de la glicemia
	Alteración metabólica crónica
	Disminuye niveles plasmáticos de colesterol
	Oxidación de ácidos grasos
	Aumenta niveles plasmáticos de trigliceridos
	Bloqueo de GH atrofia del timo y ganglios linfáticos
Acciones 
Biológicas
De GH
Captación tisular 
de aa
Fabricación de 
mRNA
Actividad 
enzimática
Utilizacion celular
De glucosa
Produccion hepatica 
de glucosa
Activacion de adipositos
De la triglicerol-lipasa
Neosintesis proteica
Balance nitrogeno
positivo
Destruccion de trigliceridos
FFA
Hiperglucemia
Hiperinsulinismo
Proteína Ligadora de Hormona del Crecimiento
	Dominio extracelular del receptor de GH (GHR).
	Asociado con niveles de leptina y porcentaje de grasa corporal.
	Niveles de GHBP son bajos en acromegalia (downregulation)
	T3 tiene efecto estimulatorio en transcripción de GHR/GHBP
Somatomedinas (IGF o Sm C)
	Mediador del crecimiento somático
	Dependiente de GH
	Incorporación de sulfato de los proteoglicanos del cartílago: Factor de sulfatación
	2 formas peptidicas estruc. Y funcionalmente similares a la insulina
	Insulin like growth factors (IGF y II)
	GH y somatomedina estimularían
las poblaciones de condrocitos
	GH diferenciación de estas células,
haciendo, que expresen el gen para
somatomedina
	Mecanismo para y autocrinos
Physiologic Effects of Growth Hormone
A critical concept in understanding growth hormone activity is that it has two distinct types of effects: 
*	Direct effects are the result of growth hormone binding its receptor on target cells. Fat cells (adipocytes), for example, have growth hormone receptors, and growth hormone stimulates them to break down triglyceride and supresses their ability to take up and accumulate circulating lipids.
*	Indirect effects are mediated primarily by a insulin-like growth factor-1 (IGF-1), a hormone that is secreted from the liver and other tissues in response to growth hormone. A majority of the growth promoting effects of growth hormone is actually due to IGF-1 acting on its target cells. 
Keeping this distinction in mind, we can discuss two major roles of growth hormone and its minion IGF-1 in physiology. 
Effects on Growth 
Growth is a very complex process, and requires the coordinated action of several hormones. The major role of growth hormone in stimulating body growth is to stimulate the liver and other tissues to secrete IGF-1. IGF-1 stimulates proliferation of chondrocytes (cartilage cells), resulting in bone growth. Growth hormone does seem to have a direct effect on bone growth in stimulating differentiation of chondrocytes. 
IGF-1 also appears to be the key player in muscle growth. It stimulates both the differentiation and proliferation of myoblasts. It also stimulates amino acid uptake and protein synthesis in muscle and other tissues. 
Metabolic Effects 
Growth hormone has important effects on protein, lipid and carbohydrate metabolism. In some cases, a direct effect of growth hormone has been clearly demonstrated, in others, IGF-1 is thought to be the critical mediator, and some cases it appears that both direct and indirect effects are at play. 
*	Protein metabolism: In general, growth hormone stimulates protein anabolism in many tissues. This effect reflects increased amino acid uptake, increased protein synthesis and decreased oxidation of proteins.
*	Fat metabolism: Growth hormone enhances the utilization of fat by stimulating triglyceride breakdown and oxidation in adipocytes.
*	Carbohydrate metabolism: Growth hormone is one of a battery of hormones that serves to maintain blood glucose within a normal range. Growth hormone is often said to have anti-insulin activity, because it supresses the abilities of insulin to stimulate uptake of glucose in peripheral tissues and enhance glucose synthesis in the liver. Somewhat paradoxically, administration of growth hormone stimulates insulin secretion, leading to hyperinsulinemia. 
Estructura y distribución:
	IGF-I
	70aa 
	PM 7469 daltons
	Secuencia similar a la proinsulina
	IGF-II
	67aa
	1% Sm circula de forma libre; VM: 10-20 min
	99% proteínas transportadoras
	SMBP 150K (80%); VM: 18 horas
	SMBP 35K (19%)
	Receptores:
	Tipo I y II
Superfamilia IGBP
	Inicialmente identificadas como transportadoras de IGFs
	Tienen también acción directa sobre el crecimiento de huesos.
	Se han observado receptores de membrana y receptores nucleares.
	IGBP1 es el principal producto secretorio del útero decidualizado.
Acciones Biológicas:
	Efectos agudos: 
	Descenso rápido de glicemia y FFA
	Recuperación mas rápida c/ insulina
	Efectos Crónicos
	Síntesisde DNA y proliferación Celular: fibroblastos, condrocitos (placas de cartílagos de los huesos), músculo liso, células de Sertoli y células de la granulosa ovárica.
	Incremento de la velocidad de crecimiento
	Aumento del espesor de la epífisis tibial
	Aumento de la incorporación de timidina
	Sulfato al cartílago
	Aumento del peso de órganos, rinon, bazo, timo
Eje GH-Somatomedinas-Crecimiento
Insulina
H. Tiroideas
Esteriodes Sexuales
Somatostatin
------------------------------------------------------------------------
Somatostatin was first discovered in hypothalamic extracts and identified as a hormone that inhibited secretion of growth hormone. Subsequently, somatostatin was found to be secreted by a broad range of tissues, including pancreas, intestinal tract and regions of the central nervous system outside the hypothalamus. 
Structure and Synthesis
Two forms of somatostatin are synthesized. They are referred to as SS-14 and SS-28, reflecting their amino acid chain length. Both forms of somatostatin are generated by proteolytic cleavage of prosomatostatin, which itself is derived from preprosomatostatin. Two cysteine residules in SS-14 allow the peptide to form an internal disulfide bond. 
The relative amounts of SS-14 versus SS-28 secreted depends upon the tissue. For example, SS-14 is the predominant form produced in the nervous system and apparently the sole form secreted from pancreas, whereas the intestine secretes mostly SS-28. 
In addition to tissue-specific differences in secretion of SS-14 and SS-28, the two forms of this hormone can have different biological potencies. SS-28 is roughly ten-fold more potent in inhibition of growth hormone secretion, but less potent that SS-14 in inhibiting glucagon release. 
Receptors and Mechanism of Action
Five stomatostatin receptors have been identified and characterized, all of which are members of the G protein-coupled receptor superfamily. Each of the receptors activates distinct signalling mechanisms within cells, although all inhibit adenylyl cyclase. Four of the five receptors do not differentiate SS-14 from SS-28. 
Physiologic Effects
Somatostatin acts by both endocrine and paracrine pathways to affect its target cells. A majority of the circulating somatostatin appears to come from the pancreas and gastrointestinal tract. If one had to summarize the effects of somatostatin in one phrase, it would be: "somatostatin inhibits the secretion of many other hormones". 
Effects on the Pituitary Gland
Somatostatin was named for its effect of inhibiting secretion of growth hormone from the pituitary gland. Experimentally, all known stimuli for growth hormone secretion are suppressed by somatostatin administration. Additionally, animals treated with antisera to somatostatin show elevated blood concentrations of growth hormone, as do animals that are genetically engineered to disrupt their somatostatin gene. 
Ultimately, growth hormone secretion is controlled by the interaction of somatostatin and growth hormone releasing hormone, both of which are secreted by hypothalamic neurons. 
Effects on the Pancreas
Cells within pancreatic islets secrete insulin, glucagon and somatostatin. Somatostatin appears to act primarily in a paracrine manner to inhibit the secretion of both insulin and glucagon. It also has the effect in suppressing pancreatic exocrine secretions, by inhibiting cholecystokinin-stimulated enzyme secretion and secretin-stimulated bicarbonate secretion. 
Effects on the Gastrointestinal Tract
Somatostatin is secreted by scattered cells in the GI epithelium, and by neurons in the enteric nervous system. It has been shown to inhibit secretion of many of the other GI hormones, including gastrin, cholecystokinin, secretin and vasoactive intestinal peptide. 
In addition to the direct effects of inhibiting secretion of other GI hormones, somatostatin has a variety of other inhibitory effects on the GI tract, which may reflect its effects on other hormones, plus some additional direct effects. Somatostatin suppresses secretion of gastric acid and pepsin, lowers the rate of gastric emptying, and reduces smooth muscle contractions and blood flow within the intestine. Collectively, these activities seem to have the overall effect of decreasing the rate of nutrient absorption. 
Effects on the Nervous System
Somatostatin is often referred to has having neuromodulatory activity within the central nervous sytem, and appears to have a variety of complex effects on neural transmission. Injection of somatostatin into the brain of rodents leads to such things as increased arousal and decreased sleep, and impairment of some motor responses. 
Estimula la secreción de la GH - GHS-R
Sensación de Hambre
Crecimiento
	GH-GHBP-IGF-1
	Niñas con niveles altos de IGFBP-3 tienen menor crecimiento debido a menor disponibilidad de IGF 1
	IGFBP-5 es almacenado en hueso y estimula la proliferación de los osteoblastos.
	Neurotransmisor	Estimula	Inhibe
	Noradrenalina	-adren.
GHRH
bloquea SS	-2 estimula SS
	Dopamina	Bloquea GH x In
Inhibe GHRH	Estimula SS
	Acetilcolina	Est. colinergicos Piridostigmina	Inhibe SS
Bloqueadores colinergicos atropina
	Seratonina	GHRH 
Sueño
	GABA	GH	SS
	Hormonas	Estimula	Inhibe
	H. Tiroideas	T3 modula tasa transcrip GH a respuesta de est. GHRH
	Glucocorticoides	Estimulan secreción de GH
Potencia expresión del gen receptor de GHRH	Forma crónica a través SS
	Esteroides 
Sexuales	Crecimiento
Sm C
	Otras	Opiodes
	Galanina, inhibe SS
Hormona del Crecimiento: Pruebas de Secreción
	Estimulan secrecion:
	Hipoglicemia insulínica.
	GHRH
	Leucina, arginina, triptofano.
	L-dopa
	Propranolol
	Clonidina
ACROMEGALIA
	Aumento en GH por tumor hipofisis
	No disminuye a hiperglicemia
	Aumenta GH con TRH y GnRH
	Disminuye GH con L-DOPA
	Niveles por debajo de 0,4 ng/ml 
	Tratamiento:
	Análogos a somatostatina 
Páncreas endocrino
Control endocrino del metabolismo intermediario
Insulina
Formación y colocación del 
glicógeno en músculos y hígado 
a partir de la glucosa 
encontrada en la sangre.
Glucagon 
H. Antagonista
Movilización de glucosa del
hígado y aumento en los 
concentración de glucosa en sangre
Páncreas Endocrino
Islotes de Langerhan
1-2% de la masa total
Reciben 10-15% del flujo sanguíneo
Se encuentran inervados por el 
Sistema simpático y parasimpático
Tipos celulares del islote de Langerhans
	Célula	Ubicación en el islote	Cabeza anterior, cuerpo y cola (dorsal)	Cabeza posterior (ventral)	Productos
	A	Periférica
	10%	<0,5%	Glucagon, Proglucagon GLP1-2
	B	Central
	80%	20%	In, péptidoC ProIn, GABA
	D	Intermedio	5%	<1%	SRIF
	F	Intermedio	<2%	85%	PP
GIP
Insulina: bioquímica
	Gen:brazo corto del cromosoma 11
	Retículo endoplásmico de las células  
	55 aa. Cadena A: 21 aa, cadena; B:30 aa
	Insulina humana= porcina (alanina x treonina en B 30)
	Insulina humana= bovina (alanina x treonina en A8 y valina x isoleucina en A10)
	Vida media = 3-5 minutos
	Catabolismo: insulinasa (H, R y placenta)
Preproinsulina (RER)
mRNA (núcleo)
Proinsulina (86 aa, Golgi)
Insulina (31 aa) (gránulos secretorios)
Endopeptidasas I y II Proteasas
Carboxipeptidasas
Biosíntesis de insulina
A (21 aa)
(péptido C, 31 aa)
Molécula de insulina
Proinsulina: 15-20% activiad de In (> Vida media)
Péprtido C: secreción equimolar con Insulina
B (30 aa)
86 aa
Secreción de insulina
10 m
90m
In
(ng/ml)
20
60
Administración 
Continua de G
Fase inicial
Fase tardía
Control de la Secreción de Insulina
Glucosa
 Captación de Ca 
 AMPC
Movilización de Ca de mitocondrias
Retarda eflujo de Ca
Insulina
Receptor (TK)
IRS1-2
PI3K
Fosforilación proteica
GLUT-4
LDLr
IGF-2
PLC
IP3
Esteroidogénesis
Mecanismo de acción de la insulina
Efectos Metabólicos de Insulina en el Hígado
	Aumenta la glucogenogénesis (glicokinasay glucogeno sintasa)
	Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)
	Aumenta la glicolisis(FFK, PK, PD)
	Diminuye conversión de AGL a CC
	Disminuye incorporación de aa 
	Inhibe gluconeogénesis (Pcarboxilasa, PEPcarboxilasa, F16DP)
	Aumenta síntesis de TG y VLDL
Efectos Insulina sobre el Hígado
	No necesita transportador de glucosa
	Activa la enzima hexokinasa, fosforila glucosa
	Insulina inhibe glucosa -6- fosfatasa
	Activación de la Glucogeno-sintetasa
	Fosfofructokinasa, piruvatocinasa
Efectos metabólicos de Insulina en el Músculo
	Activacion del sistema de transporte
	Aumenta síntesis de proteinas 
	(incorporación de aa y síntesis ribosomal)
	Disminuye liberación de aa
	Transporte de G (GLUT-4)
	Aumenta síntesis de glucógeno 
	(transporte de G, glucogeno-sintasa)
	Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)
Insulina: Efectos Metabólicos en el Músculo
	 Promueve síntesis proteica ( transporte de aa y síntesis Pr ribosómica)
	Promueve síntesis glucógeno ( transporte de G y actividad de glucógeno-sintetasa,  glucógeno-fosforilasa) 
Efectos Metabólicos de Insulina en el Tejido Adiposo
	Transporte de G (GLUT-4)
	Activa glicólisis (FFA y PD)
	Activa lipasa endotelial: hidrólisis de TG circulante
	Aumenta aporte de Glicerofosfato
	Aumenta almacenamiento de TG
	Inhibe lipasa celular 
	Promueve almacenamiento de triglicéridos:
	Induce LPL: favorece absorción de AGL
	Aumenta transporte de glucosa en el adipocito 
Lipoproteinas
Inhibe a la lipasa intracelular que
hidrolisa a los trigliceridos para 
ser liberados como ac. grasos
glucosa-ácido graso
Captación de Glucosa
Transportadores de Glucosa
	Tipo	Ubicación	Rol	Afinidad a la glucosa	Sensibilidad a la insulina
	1	Todos los tejidos	Transporte basal	Alta	NO
	2	H, P, GI,R	Transpote posprandial	Baja	NO
	3	SNC	Transporte basal	Alta	NO
	4	M, A	Transporte posprandial	Media	SI
	5	GI, espermatozoide	Transporte de F	Media	NO
Insulina: secreción
	Secreción normal:40-50 U/d
	Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml
	Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml
	Pico inicial:8-10 min 
	Pico posterior:30-45 min 
	Ayunas: 80-120mg/ml
	Comida: 120-140/ml
Regulación de la Secreción de Insulina
	Estimulantes
Glucosa
Manosa
Leucina
Vago
SU	Amplificadores
GLP-I
GIP
CCK
Secretina
Beta adren
Arginina
Ac. Graso (palmitico)
	Inhibidores
Alfa adren
SRIF
Fenitoína
Vinblastina
Colchicina
Catecolaminas
Insulina: Efectos Metabólicos Hepáticos
	ANABOLICOS
 glicogénesis
 Síntesis de TG,
 LDL y VLDL
 Síntesis Proteinas, aa
	ANTICATABOLICOS 
Glicogenólisis
 cetogénesis
 gluconeogénesis
GRPP
GLUCAGON
GLP-1
GLP-2
Intestino
Aumento posprandial
Aumenta secreción de In
VM: 10 min
30-40% inactiva en el higado 
Origen intestinal y pancreático
Molécula de proglucagon (160 aa)
(29 aa)
Glucagon
Secreción de glucagon
Aumento
	Hipoglicemia
	GH
	Arginina
	Alanina
	Catecolaminas
	CCK, GIP,glucocorticoides
	Estimulo colinérgico
	Ejercicio
	Comida rica en proteínas
Disminución
	 Hiperglicemia
	AGL
	Somatostatina
	Serotonina
Glucagon
Receptor con 7 dominios
GTP
Adenilciclasa
AMPc
Mecanismo de acción del glucagon
Proteincinasa
Glucogeno
Glucosa 6 fosfato
Fosforilasa b fosforilasa a 
Glucagon
Adenilciclasa
AMPc
Proteinkinasa
Lipasa inactiva
Lipasa activa
TG
Glicero
Acción lipolítica de glucagon
Acciones biológicas de glucagon en el hígado y tejido adiposo
Higado
	Aumenta la glucogenolisis (glucogeno-fosforilasa)
	Disminuye la formación de glucógeno (glucógeno sintasa)
	 Disminuye la glicólisis (FFA, PK, PD)
	Inhibe via glucolitica
	Aumenta la gluconeogénesis (Pcarboxilasa,PEPcarboxikinasa, F16DP)
	Aumenta captación de aa
	Aumenta cetogénesis (acetil carnitin transferesa mitocondrial)
Adipocito
	Aumenta la lipólisis (lipasa celular) 
	TG en glicerol y ac. Grasos
Musculo
	Carece glucos-6- fosfatasa, no se produce glucosa
	Lactato
Somatostatina
	Preprosomatostatina (116 aa)
	Somatostatina (14 aa)
	Somatostatina de SNC, hipotálamo y TGI: 28 aa
	Somatostatina pancreática: 14 aa
	Aumentan secreción: glucosa, arginina, enterohormonas
 
Acciones biológicas de somatostatina
	Disminuye secreción de Insulina, glucagon, GH, TSH. Gastrina, pepsina, Peptido Instestinal vasoactivo (VIP), GIP, PTH, calcitonina, captacion de glucosa
	Prolonga vaciamiento gástrico
	Disminuye secreción exocrina del páncreas
	Disminuye flujo esplácnico
	Mecanismo de acción: 7 dominios, proteinas G, tirosinfosfatasa, inhibición de AC
Polipéptido pancreático
	36 aa
	 Secreción aumentada con comida mixta
	Estimulo vagal o comida rica en proteinas
	 Bloqueo de secreción por vagotomía
	Ausencia de secreción con administración de glucosa o TG
	Secreción discreta por administración de aa
	Secreción incrementada en adultos mayores y alcohólicos
	Acción biológica desconocida 
	Pancreastatina 
	 Betagranina
Glucosa
G6P
F6P
GP
PEP
Piruvato
Oxalacético
G6fosfatasa
Via pentosas
F16DP
FFK
PC
PEP carboxikinasa
GLICOLISIS
	Diabetes Mellitus Tipo 1
	Incapaz de producir inulina
	Diabetes Mellitus Tipo 2
	Insulina resistente
	Diabetes Suprarrenal