Efecto-de-la-glicina-sobre-la-concentracion-de-glutation-y-las-actividades-de-las-enzimas-antioxidantes-en-pacientes-con-diabetes-tipo-2

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
 
TESIS
EFECTO DE LA GLICINA SOBRE LA 
CONCENTRACIÓN DE GLUTATIÓN Y LAS 
ACTIVIDADES DE LAS ENZIMAS ANTIOXIDANTES 
EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA
PRESENTA
JUANA MARES MANZANARES
MÉXICO, D.F. 2009
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Vocal Prof. Luz del Carmen Castellanos Román
Secretario Prof. Margarita Díaz Flores
1er. Suplente Prof. Mireya Rodríguez Penagos
2o. Suplente Prof. Claudia Huesca Gómez
Sitio donde se desarrollo el tema:
 Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI
Nombre completo y firma del asesor del tema: 
Dra. Margarita Díaz Flores
Nombre completo del sustentante: 
Mares Manzanares Juana.
INDICE Página
1. Introducción……………….……………………………………………………… 1
1.1 Planteamiento del problema…...……………………………………… 2
1.2 Justificación ..…...……………………….…………………………..... 2
1.3 Objetivos …………………………………………………………........ 3
1.3.1 Objetivo general ………………………………………........ 3
1.3.2 Objetivos particulares ..……………………………………. 3
 1.4 Hipótesis …...……………………………………………………….… 3
2. Generalidades ...………………………………………………………………. 4
2.1 Definición y clasificación de la diabetes ...………………………… 4
2.1.1 Diabetes tipo 1 …………………….……..……………...... 5
2.1.2 Diabetes tipo .………………………………………………. 7
2.1.3 Factores de riego relacionados con diabetes tipo 2 …… 7
2.1.4 Control farmacológico de la diabetes .…………………... 8
2.1.5 Resistencia a la insulina ..………………………………... 10
2.1.6 Diabetes gestacional ….…………………………………. 12
2.1.7 Otros tipos específicos de diabetes ……..……………….. 12
2.2 Fisiopatología de la diabetes .……………………………………… 13
2.3 Mecanismos inductores de las complicaciones .…………………… 15
2.3.1 Glicación ..……………………………………………………. 16
2.3.2 Vía del sorbitol ..……………………………………………… 19
2.3.3 Activación de la vía de las hexosaminas ..……………….. 21
 2.3.4 Activación de la proteína cinasa C ……………………..... 22
2.3.5 Aumento del estrés oxidativo ……..……………………..... 24
2.4 Glucosa -6- fosfato deshidrogenasa .………………………………. 26
2.4.1 Oxidación de la glucosa. Vía de las pentosas fosfato ..…. 27
2.4.2 Importancia de la G6PDH ...………………………………… 29
2.4.3 Deficiencia de la G6PDH ……..…………………………… 30
2.5 Gliceraldehído -3- fosfato deshidrogenasa .………………............. 31
2.5.1 Inhibición de la GAPDH ..………………………………….. 33
2.6 Glutatión .……………………………………………………………… 34
2.6.1 Síntesis y regulación del GSH ..…………………………. 36
2.7 Glicina …………………………………………………………….. … 38
2.7.1 Importancia de la glicina ..……………………………….. 39
2.7.2 Glicina como molécula de comunicación extracelular .. 39
2.7.3 Receptores de la glicina ……..…………………………... 40
2.7.4 Glicina como antioxidante ……..……………………….... 40
2.7.5 Glicina como antiinflamatorio ..………………………….. 41
2.7.6 Glicina y oxido nítrico ..……………………………………. 41
2.7.7 Glicina y factores de transcripción …….………………... 42
2.7.8 Mecanismos de acción de la glicina ……………….……. 43
2.7.9 Glicina y diabetes …….…………………………………… 44
2.8 El eritrocito .…………………………………………………………… 47
2.8.1 Alteraciones del sistema eritrocitario …………………… 47
2.8.2 Metabolismo energético de los eritrocitos ……..………... 49
3. Material y métodos …...………………………………………………………. 51
3.1 Productos y reactivos ……………………………………………..... 51
3.2 Aparatos e instrumental …………………………………………..... 51
3.3 Pacientes ….…………………………………………………………. 51
3.4 Tratamientos …………………………………………………………. 52
3.5 Preparación de las muestras ………………………………………. 52
3.5.1 Determinación de hemoglobina ………………………...... 53
3. 5.2 Determinación de la actividad enzimática de G6PDH … 55
3.5.3 Determinación de la actividad enzimática de GAPDH …. 56
3.5.4 Determinación de la concentración de GSH …………..… 58
3.5.5 Análisis estadístico ……………………………………......... 60
4. Resultados ………………………………………………………………… 61
 4.1 Características antropométricas generales …………………. 61
5. Discusión ………………………………………………………………….. 67
6. Conclusiones ……………………………………………………………… 70
7. Bibliografía …………………………………………………………………. 71
TABLAS
No. Página
1 Clasificación de la diabetes propuesta por la ADA y la OMS……… 5
2 Factores de riesgo asociados con la diabetes tipo2………………… 8
3 Principales fármacos utilizados para control de la hiperglucemia…. 9
4 Mecanismos por los cuales la hiperglucemia provoca daño tisular…. 15
5 Propiedades fisicoquímicas de la glicina..…………………………… 38
6 Clasificación de las alteraciones en los eritrocitos….…………...…… 48
7 Enzimopatías hemolíticas……………………………...………………… 48
8 Perfil fisiológico de los pacientes…………………………….………… 61
9 Perfil bioquímico de los pacientes...…………………………………… 62
FIGURAS
No. Págin
a
1 Mecanismos involucrados en la destrucción de la célula β de los islotes pancreáticos durante los procesos de insulinitis……………. 6
2 Manifestaciones clínicas y principales anormalidades bioquímicas del síndrome de resistencia a la insulina……………...…………… 11
3 Vía del sorbitol………………………………………………….….……. 20
4 Vía de las hexosaminas…………………...…………………………… 22
5 Vía de las pentosas fosfato……………………………………….…… 28
6 Ubicación de la enzima Gliceraldehído -3-fosfato deshidrogenasa en la vía glucolítica …………………………………………………… 32
7 Estructura química del glutatión…………………………………….. 34
8 Relación entre el glutatión y algunas enzimas antioxidantes...…… 37
9 Glicación enzimática de proteínas…………………………………… 45
10 Mecanismo de protección de la glicina contra la glicación………… 46
11 Relación entre el ciclo del glutatión y las hexosas monofosfato… 49
12 Principales vías glucolíticas en el eritrocito…………………………. 50
13 Curva de calibración de la hemoglobina...…………………………… 54
14 Curva estándar del GSH..……………………………………………… 59
15 Actividad de la GAPDH……………………………………………….. 64
16 Actividad de la G6PDH………………………………………………… 65
17 Contenido de GSH……………………………………………………… 66
LISTA DE ABREVIATURAS
ADA Asociación americana de diabetes (siglas en ingles)
AGE Producto final de glicosilación avanzada (siglas en ingles)
ANOVA Análisis de varianza
AR Aldosa reductasa
ASS Ácido sulfosalícilico
ATP Adenosina 5’ trifosfato
DAG Diacilglicerol
DHAP Dihidroxiacetona fosfato
dL Decilitro
DM Diabetes mellitus
DS Desviación estándar
DTMB 5,5’-Litio-bis-(2-ácido nitrobenzoíco)
EDTA Ácido etilendiamino tetracético
EGF Factor de crecimiento epidermal
ERO Especie reactiva de oxígeno
G Gramo
G6P Glucosa-6-fosfato
G6PDH Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
GAPDH Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa
GCS Glutamilcisteína sintetasa
GFAT Glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa
GK Cinasa de la glucógeno sintasa
GS GSH sintetasa
GSH Glutatión
GSSG Glutatión oxidado
Hb Hemoglobina
Hb A1c Hemoglobina glucosilada
HK Hexocinasa
IL Interleucina
INF Interferón
M Molar
mg Miligramo
Min Minutos
µL Microlitros
mL Mililitros
mM Mili molar
NADH Dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido
NADP+ Fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina
NADPH Fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido
nm Nanómetro
NO Oxido nítrico
NOS Oxido nítrico sintetasa
OGT Orto-glucosil-N-acetil transferasa
OMS Organización mundial de la salud
PAI Inhibidor del activador del plasminógeno
PARP Poli(ADP)-ribosa polimerasa
PGK 3-fosfoglicerato cinasa
pH Potencial de hidrógeno
PKC Proteína cinasa C
RAGE Receptor deAGE
RE Retículo endoplásmico
RPM Revoluciones por minuto
SDH Sorbitol deshidrogenasa
SSI Solución salina isotónica
TEA Trietanolamina
TNF Factor de necrosis tumoral
TRIS Tris(hidroximetil)aminometano
U Unidades enzimaticas
UI Unidades internacionales
 1
1. INTRODUCCIÓN
La concentración alta de glucosa de forma crónica, se considera el factor causal 
clave en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes. Sus efectos ocurren 
por múltiples vías; destacando la glicación no enzimática de proteínas. Este 
proceso inicia con la modificación no enzimática de proteínas con carbohidratos 
fisiológicos in vivo. En etapas tempranas e intermedias de la reacción (base de 
Shiff y productos de Amadori, respectivamente) se producen compuestos α-
dicarbonilicos, los cuales son potentes precursores de productos de glicación 
avanzada (AGE); así como inductores de estrés oxidativo y apoptosis. La 
interrupción del contacto glucosa-proteína en cualquiera de estas etapas revierte 
completamente el efecto. Finalmente después de meses incluso años de contacto 
con la glucosa, las proteínas de bajo recambio dan origen a los AGE; los cuales 
alteran proteínas intra y extracelulares, e inducen la producción de citocinas y 
especies reactivas de oxígeno contribuyendo de manera importante al incremento 
del estrés oxidativo.
 Si bien se piensa que la glicación no puede ocurrir en un gran número de 
enzimas dado que la mayoría de ellas tienen vida media relativamente corta, las 
bases de Shiff, los compuestos α-dicarbonílicos y el estrés oxidativo pueden 
alterar significativamente la función biológica de la glucosa 6-fosfato 
deshidrogenasa y la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa así como el 
contenido de la forma reducida del glutatión, los cuales están significativamente 
perturbados en la diabetes, ya que sus actividades biológicas son dependientes 
del estado de oxidación de los grupos tioles y afectan con ello su estructura y 
funcionalidad. Estas alteraciones tienen consecuencias metabólicas importantes, 
la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa promueve la acumulación de productos 
de glicación, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el glutatión reducen la 
eficiencia de los sistemas antioxidantes si su actividad se ve inhibida.
Una de las estrategias terapéuticas para inhibir la glicación y sus efectos 
secundarios pudiera ser la administración de glicina, debido a sus propiedades 
antiinflamatorias, citoprotectoras e inmunomoduladoras. No obstante de contar 
con un número de trabajos limitados publicados, el efecto protector de la glicina en 
 2
el animal diabético es reducir las concentraciones de triglicéridos, colesterol y 
HbA1c. Así como las alteraciones histológicas presentes en páncreas y membrana 
basal glomerular, estos resultados sugirieren que la glicina protege de los efectos 
deletéreos de la glicación no enzimática.
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
En organismos diabéticos, el principal agente inductor de daño tisular es el estrés oxidativo, 
que causa alteraciones a proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Con la noción de que 
cuando la actividad de la G6PDH y del GSH se encuentran reducidos, disminuye la 
capacidad para regenerar el poder reductor y es de esperar que esto repercuta en una 
variedad de vías metabólicas dependientes de NADPH, dentro de las que se 
encuentran los sistemas antioxidantes. Estas alteraciones tienen consecuencias 
metabólicas importantes, en el caso de la GAPDH promueve la acumulación de 
productos de glicación. Una de las estrategias terapéuticas para inhibir la glicación y 
sus efectos secundarios pudiera ser la administración de glicina.
JUSTIFICACION 
En la actualidad, la diabetes mellitus (DM) plantea un grave problema mundial de salud 
pública, debido a que ha aumentado su incidencia y prevalencia, en particular, en los países 
en vías de desarrollo o de reciente industrialización. En México, es una de las enfermedades 
crónico-degenerativas que se ha colocado paulatinamente, desde los años setenta, dentro de 
las diez primeras causas de muerte, afectando, en los últimos años 8.2 % de la población 
mayor de 20 años. Los elevados niveles de glucosa en sangre estimulan la síntesis de 
productos finales de glicación avanzada e induce estrés oxidativo y ambos factores se sabe 
que están asociados con el daño a diferentes órganos en los pacientes diabéticos, debido a 
que la glicina presenta propiedades antioxidantes e inhibe la glicación no enzimática, la 
ingesta de glicina podría disminuir a largo plazo estas complicaciones.
1.1 OBJETIVOS
1.3.1 Objetivo general
Evaluar el efecto de la glicina sobre la concentración del GSH y las actividades de las 
enzimas G6PDH y GAPDH en eritrocitos de pacientes con diabetes tipo 2.
1.3.2 Objetivos particulares
• Obtener muestras sanguíneas de pacientes con diabetes antes y después de 
someterse a tratamiento con glicina o placebo.
• Determinar las concentraciones de Hb total de cada paciente antes y después de 
someterse a tratamiento con glicina o con placebo
• Determinar las concentraciones de GSH de cada paciente antes y después de 
someterse a tratamiento con glicina o con placebo
• Determinar las actividades de las enzimas G6PDH y GAPDH de cada paciente antes y 
después de someterse a tratamiento con glicina o placebo
• Estudiar los cambios de GSH, G6PDH y GAPDH de cada paciente antes y después de 
someterse a tratamiento con glicina o placebo
• Evaluar las pruebas de gabinete clínico de los pacientes y estudiar sus cambios antes 
y después de someterse a tratamiento con glicina o placebo
• Evaluar el efecto de la glicina sobre los parámetros antes mencionados en los 
pacientes antes y después de someterse a tratamiento con glicina o placebo.
1.2HIPOTESIS
La administración de glicina puede disminuir la formación y acumulación de productos de 
AGEs y sus efectos secundarios mejorando la funcionalidad de los sistemas antioxidantes.
2. GENERALIDADES
2.1 . DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES
En la actualidad no se cuenta con una definición concisa del término diabetes 
debido a que comprende un grupo de alteraciones metabólicas originados por la 
interacción entre factores genéticos, inmunológicos y ambientales, así como el 
estilo de vida. Estos desordenes se caracterizan por niveles elevados de glucosa 
en sangre. No obstante, de la complejidad de la diabetes, podemos describir las 
características más relevantes de la enfermedad de la siguiente manera: “La 
diabetes se considera una enfermedad sistémica multifactorial, que afecta al 
metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas asociados a la deficiencia 
en la secreción de insulina, a la resistencia periférica a ésta o a una 
combinación de ambas”.
Los nuevos criterios para la clasificación de la diabetes fueron publicados en al 
año de 19971, por un comité de expertos, apoyados por la Asociación Americana 
de Diabetes, el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y 
Renales, el Instituto Nacional de la Salud Americano y la Organización Mundial de 
la Salud2; esta clasificación se basa principalmente en su etiología y 
características fisiológicas. La clasificación comprende cuatro categorías básicas 
(Tabla 1) y los siguientes cambios:
• Omisión de los términos diabetes mellitus insulino-dependiente y diabetes 
mellitus no insulino-dependiente y en su lugar se utilizarán únicamente los 
términos diabetes tipo 1 y tipo 2, respectivamente.
• Desaparición de las clases de riesgo estadístico: anormalidad previa y 
potencial tolerancia a la glucosa.
• Se propone un nuevo grupo denominado "otros tipos específicos de diabetes” 
que engloba a las anteriormente denominadas diabetessecundaria y a las 
debidas a defectos genéticos consideradas anteriormente dentro de el tipo 2.
• Inclusión dentro del tipo 1 formas de diabetes que involucran destrucción de 
células β pancreáticas, incluyendo aquellos casos debidos a una causa 
autoinmune y aquellos en los cuales la etiología se desconoce.
 Tabla 1.Clasificación de la diabetes propuesta por la ADA y la OMS2
 Diabetes tipo 1
B. Mediada por inmunidad.
C. Idiopática.
Diabetes tipo 2
II. Otros tipos específicos de diabetes
A. Defectos genéticos de la función de las células β
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina.
C. Enfermedades del páncreas exocrino.
D. Endocrinopatías.
E. Inducida por químicos y fármacos.
F. Asociada a infecciones
G. Formas poco comunes de diabetes inmune
H. Otros síndromes genéticos asociados a diabetes.
IV. Diabetes gestacional
2 Diabetes tipo 1
Se considera que la diabetes tipo 1 (DT1) es consecuencia de una serie de 
factores genéticos, ambientales y autoinmunitarios que conducen a la eliminación 
selectiva de las células β, dando lugar a la disminución total de la secreción de la 
insulina. Los agentes etiológicos que causan el proceso autoinmune y la 
destrucción de las células β no están aun establecidos. Sin embargo se conoce 
que el proceso de destrucción de los islotes pancreáticos, comienza con la 
infiltración difusa del órgano por linfocitos T (CD8 y CD4) y B, macrófagos y 
células dendríticas. Esta fase está acompañada de una gran secreción de 
interleucinas (IL2, IL4, IL6, IL10, IL12), del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) 
y del interferón gamma (del inglés, INF-γ). La liberación de este último compuesto 
depende, de la acción de una citocina de novo, producida por los macrófagos 
llamada factor inductor del interferón gamma o IGIF. En conjunto estas citocinas 
promueven la migración de linfocitos T, CD4 y CD8 activados, linfocitos B y 
células natural killer hacia los islotes pancreáticos dando origen a una insulinitis3.
Figura 1. Mecanismos involucrados en la destrucción de la célula β de los islotes 
pancreáticos, durante los procesos de insulinitis.
Células asesinas
naturales
Linfocito T
Activación Liberación de 
citocinas
IL-1
IL-2
IL-4
IL-6
IL-10
TNF-α
Presentadora de Ags
Célula β
Macrófago
INSULINITIS
2.1.2 Diabetes tipo 2
En la diabetes tipo 2 (DT2), la característica central es la resistencia de todos los 
tejidos periféricos a la acción de la insulina, debido a que se producen alteraciones 
en la hormona causadas por una combinación de factores genéticos y no 
genéticos que provocan resistencia a la insulina y/o deficiencia en la secreción de 
insulina. Los genes específicos no se conocen. Los factores no genéticos incluyen 
edad avanzada, vida sedentaria, sobrepeso, adiposidad central y bajo peso al 
nacer. Comprende aproximadamente 90% a 95% de los casos de síndrome 
diabético. La DT2, a diferencia de la DT1 carece de marcadores genéticos 
definidos. Se han detectado determinadas alteraciones monogénicas como posible 
causa de algunos tipos de DT2, si bien en el 98 por ciento de casos la herencia 
suele tener una base poligénica y multifactorial.
2.1.3 Factores de riesgo relacionados con diabetes tipo 2
En años recientes se han identificado un buen número de factores relacionados 
con diabetes tipo 2 (Tabla 2). Estos indican la susceptibilidad de la población a 
desarrollar la enfermedad. Los factores de riesgo no solo se relacionan con la 
etiología de la enfermedad, sino también se refieren a factores que modifican su 
presentación o pronóstico. En el caso particular de la diabetes, algunos factores 
participan en la génesis del padecimiento, siendo la edad uno de los más 
frecuentes. En cuanto al sexo no se han establecido patrones claros de 
comportamiento; sin embargo se indica que la enfermedad es un poco mas 
frecuente en mujeres que en hombres. Uno de los factores de riesgo más 
significativos para el desarrollo de la DT2 es la obesidad. Aproximadamente cerca 
de dos terceras partes de los diabéticos son obesos al momento del diagnóstico. 
La distribución de grasa corporal con tendencia a ser central, se considera factor 
importante más que la obesidad en general. La duración de la obesidad también 
es una variable de importancia asociada con la diabetes. Por su parte las mujeres 
con el antecedente de haber tenido un hijo con un peso mayor de cuatro kilos al 
nacer o de haber padecido diabetes gestacional, tienen riesgo mayor que las 
mujeres normales de padecer la enfermedad. Otro de los riesgos es la carga 
genética, la estadística realizada por la Encuesta Nacional de Salud 2000 confirmó 
la alta predisposición genética de la población mexicana en el desarrollo de la 
diabetes6.
TABLA 2. Factores de riesgo asociados con diabetes tipo 2
 Familiar de primer grado con diabetes.
 Edad avanzada (mayor a 45 años).
 Peso bajo al nacer (menor a 2500g).
 Mujeres que padecieron diabetes gestacional.
 Índice de masa corporal elevado (mayor o igual a 27 Kg. /m2).
 Obesidad central.
 Aumento de peso.
 Hipertensión arterial (mayor o igual a 140/90 mm Hg.).
 Colesterol de alta densidad (menor o igual a 35 mg/dL).
 Triglicéridos (mayor o igual a 250 mg/dL en ayunas).
 Tabaquismo.
 Dieta rica en carbohidratos.
 Alteraciones en pruebas de funcionamiento hepático sin causa 
aparente.
 Neuropatías periféricas.
 Albúmina en orina.
 Síndrome de ovario poliquístico.
 Ácido úrico elevado en sangre.
 Insuficiencia arterial.
2.1.4Control farmacológico de la diabetes tipo 2
En la actualidad la terapia para la DT2 se enfoca principalmente a reducir la 
hiperglucemia, ya que el control de los niveles de glucosa en sangre reduce el 
riesgo de desarrollar complicaciones de la diabetes. Por ello es importante 
corregir los factores que intervienen en ella, junto con una terapia farmacológica, 
se recomienda hacer ejercicio y seguir una dieta adecuada al estilo de vida y tratar 
oportunamente padecimientos infecciosos.
El tratamiento de la diabetes es más que una simple corrección de los niveles de 
glucosa en sangre, es la suma de intervenciones y cambios en el estilo de vida .
Tabla 3. Principales fármacos utilizados para control de hiperglucemia5
Tipo de fármaco y ejemplos Modo de acción
 Sulfonilureas.
Clorpropamida, glibenclamida, 
tolbutamida.
Reduce la hiperglucemia al aumentar 
la liberación de insulina de los islotes 
pancreáticos.
 Tiazolidinedionas
.
Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona
Aumentan la utilización de glucosa en 
tejidos periféricos, estimulando o 
inhibiendo la transcripción de múltiples 
genes.
 Inhibidores de la α-
glucosidasa.
Acarbosa, vogliobosa, miglitol
.
Interfieren con la absorción intestinal 
de glucosa, evitando la producción de 
carbohidratos sencillos (fructosa, 
glucosa, etc.) los cuales pueden ser 
absorbidos.
 Biguanidinas.
Metformin.
Reducen la resistencia a insulina, 
inhiben la producción de glucosa 
hepática y aumentan la utilización de 
glucosa en tejido muscular, 
estimulando el almacenamiento de 
glucosa.
 Nateglinida y repuglinida Estimulan la secreción rápida y corta de insulina al unirse al receptor de 
sulfonilureas durante unos cuantos 
segundos.
2.1.5 Resistencia a la insulina
Después de la ingestión de alimentos, el mantenimiento de la tolerancia normal a 
la glucosa depende de tres eventos que se presentan en una forma 
interrelacionada: a) estimulación de la secreción de insulina; b) supresión de la 
producción de glucosa endógena mediada por la insulina (principalmente hepática) 
y c) estimulación de la fijación de la glucosa en los tejidos periféricos, mediada por 
la insulina principalmente en el tejido muscular y adiposo.En los pacientes con 
diabetes tipo 2, la tasa de producción de glucosa hepática basal es excesiva, a 
pesar de las concentraciones de insulina en plasma que se incrementan de dos a 
cuatro veces6. Estos hallazgos proporcionan evidencia inequívoca de la resistencia 
hepática a la insulina, evidenciada por la capacidad disminuida de la insulina para 
suprimir la producción de glucosa hepática7 . La resistencia a la insulina puede 
definirse como una disminución de la respuesta o de la sensibilidad de los 
efectores a la acción de esta hormona. Los efectores de la insulina incluyen, 
principalmente, a las células musculares, los adipocitos, los hepatocitos y las 
mismas células beta de los islotes pancreáticos8. Los defectos en la función 
receptora de la insulina, en la vía de transducción receptor-señal de la insulina, en 
el transporte y fosforilación de la glucosa, en la síntesis de glucógeno y en la 
oxidación de la glucosa, contribuyen a la resistencia muscular a la insulina9 (Figura 
2). La consecuencia inmediata de la insulino-resistencia es el incremento 
compensador de la secreción de estas células, produciéndose el hiperinsulinismo, 
sin que las concentraciones elevadas de insulina se acompañen de 
hipoglucemia10. A medida que la secreción de insulina disminuye progresivamente, 
el nivel de glucosa en plasma en ayunas se incrementa a más de 7.8 mmol/L (> 
140 mg/dL), y esencialmente todos los pacientes diabéticos con un nivel de 
glucosa en plasma en ayunas que excede los 180 a 200 mg/dL, presentan una 
respuesta de la insulina en plasma que es deficiente en términos absolutos11,12.
http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0798-02642001000100002&script=sci_arttext#f2%23f2
http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0798-02642001000100002&script=sci_arttext#f2%23f2
Figura 2. Manifestaciones clínicas y principales anormalidades bioquímicas del 
síndrome de resistencia a la insulina
Defectos en:
El receptor de la insulina
La síntesis de 
glucógeno
La oxidación de la 
glucosa
Defectos en:
Función receptora de la insulina
Vía de la transducción receptor señal 
de la insulina
El transporte y fosforilación de 
receptores de insulina
↓ Respuesta o sensibilidad de 
los receptores a la insulina
SINDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA
Manifestaciones clínicas
Obesidad central →→→→→ Tejido adiposo
Intolerancia a la glucosa →→→ Hepatocito
Hipertensión arterial →→→→ Células musculares
Atero esclerosis →→→→→ Alteración de los lípidos
Síndrome de ovario poliquístico
Anormalidades bioquímicas
Carbohidratos 
↑ Glucemia en plasma.
↓ Captación de glucosa en los tejidos 
periféricos
Lípidos
↑ LDL pequeñas
↓ HDL
↑ Triglicéridos
2.1.6 Diabetes gestacional.
Causado por la resistencia a la insulina y la relativa deficiencia en la secreción de 
ésta asociada con el embarazo. Ocurre aproximadamente de 3% a 5% de todos 
los embarazos.
2.1.7 Otros tipos específicos de diabetes.
Este tipo comprende un heterogéneo grupo etiológico, que incluye aquellos casos 
de diabetes en los cuales las causas están establecidas o al menos parcialmente 
conocidas. Las causas incluyen defectos genéticos conocidos que afectan la 
función de las células β o la acción de la insulina, pero la etiología precisa no ha 
sido establecida. Comprende aproximadamente 1% a 2% de casos en síndrome 
diabético.
2.2 FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES.
Las complicaciones de la diabetes pueden ser agudas o crónicas. Las 
primeras (cetoacidosis o coma hiperosmolar) son poco frecuentes como 
manifestación inicial de la enfermedad, y comúnmente el paciente se identifica 
cuando presenta algunas complicaciones crónicas. Estas últimas se clasifican en 
micro y macrovasculares. Las primeras se asocian con daño al endotelio y 
músculo liso de capilares o vasos de pequeño calibre, dando lugar al 
engrosamiento de sus membranas basales, lo que lleva a angiopatía oclusiva, 
hipoxia y daño tisular y se manifiestan como nefropatía, retinopatía y neuropatía. 
La magnitud de este tipo de complicaciones se correlaciona con la severidad y 
duración de la hiperglucemia. Así, niveles posprandiales de glucosa superiores a 
11 mM, se asocian con complicaciones renales, retinianas y neurológicas, que 
pueden manifestarse cinco o diez años después de iniciada la enfermedad.13,14
Las complicaciones macrovasculares15 son las más comunes y una de las 
principales causas de muerte en la diabetes tipo 2, e incluyen ateroesclerosis y 
enfermedad isquémica del corazón. La asociación de ateroesclerosis con 
hiperglucemia no es consistente, en cambio, la hiperglucemia posprandial y la 
concentración sérica de insulina predicen mejor el riesgo de ateroesclerosis.16 El 
paciente diabético presenta mayor riesgo de desarrollar dislipidemia y 
enfermedades cardiovasculares teniendo dos a cuatro veces más probabilidades 
de sufrir infarto al miocardio y trastornos asociados con ateroesclerosis. 
Las complicaciones inducidas por la hiperglucemia, se originan por cambios 
químicos y funcionales de macromoléculas, alteración en la expresión genética y 
disfunción endotelial, conducentes a un estado profibrótico, proinflamatorio y 
procoagulante.17 En el endotelio hay aumento en la liberación de factores 
procoagulantes y desequilibrio en la producción de sustancias vasoactivas, con 
menor formación de vasodilatadores (óxido nítrico) y mayor liberación de 
vasoconstrictores (endotelina-1), lo que lleva a fallas hemodinámicas y favorece 
ateroesclerosis e hipertensión. En diversos tejidos aumenta la expresión del 
inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), proteínas de matriz 
extracelular, citocinas y factores del crecimiento, incluyendo: al factor de necrosis 
tumoral α (TNF α) y los factores de crecimiento vasculo-endotelial (VEGF) y 
transformante β (TGF β), las consecuencias de lo anterior dependen del lugar 
donde esto ocurre. La sobreproducción del VEGF en la retina ocasiona ruptura de 
la barrera de permeabilidad vascular, migración de leucocitos, inflamación y 
neovascularización patológica y como consecuencia retinopatía diabética 
proliferativa, una de las causas principales de ceguera.18 
La mayor producción de proteínas de matriz extracelular (fibronectina, 
laminina y colágena tipo IV), PAI-1 y TGF β (factor profibrótico), promueven la 
acumulación de matriz extracelular y llevan al engrosamiento de la membrana 
basal de capilares sanguíneos en glomérulos y retina,19 y en expansión de la 
matriz mesangial en riñón, responsables del desarrollo de nefropatía diabética. 
Contribuye también la inhibición, por PAI-1, de la cascada proteolítica involucrada 
en la degradación de la matriz extracelular. En ocasiones, el balance entre 
proteasas y sus inhibidores favorece la degradación de la matriz extracelular; ya 
que la hiperglucemia indirecta o directamente aumenta la expresión de 
metaloproteinasas de matriz extracelular, dando origen a alteraciones histológicas 
de los grandes vasos y aumentando el riesgo de ruptura de la placa 
ateroesclerótica.20
2.3 MECANISMOS INDUCTORES DE LAS COMPLICACIONES
Todos los tipos de diabetes (DT) se caracterizan por el desarrollo de patologías 
micro y macrovasculares; sin embargo para explicar como se desarrollan estas 
patologías, se han generado varias hipótesis (Tabla 4) acerca de como la 
hiperglucemia origina cambios químicos y funcionales en proteínas, alteración en 
la expresión de genes y daño endotelial. En los órganos y tejidos que no requieren 
insulina para captación de glucosa son en los cuales se presentan principalmente 
las complicaciones crónicas en condiciones de hiperglucemia (riñón, retina, 
cristalino, corazón y sistema nerviosocentral).
La hiperglucemia crónica provoca aumento de especies reactivas de oxígeno 
como resultado de su autoxidación, por lo que su metabolismo propicia la 
acumulación de metabolitos como la fructosa, sorbitol y triosas fosfato. Estos 
últimos generan α-oxoaldehídos reactivos con alta capacidad de unirse a 
proteínas y generar estrés oxidativo. Además hay aumento de la síntesis de 
diacilgliceroles a partir de las triosas fosfato, las cuales activan a la proteína cinasa 
C (PKC). Por otra parte estas desregulaciones metabólicas causan alteraciones y 
daño tisular, lo que propicia las complicaciones en los pacientes diabéticos.
Tabla 4. Mecanismos por los cuales la hiperglucemia provoca daño tisular.
 Generación de estrés oxidativo.
 Incremento en la activación en la vía del sorbitol.
 Incremento en la vía de las hexosaminas
 Autoxidación de la glucosa.
 Activación de isoformas de PKC.
 Glucosilación no enzimática.
2.3.1 Glicación
A pesar que desde 1912 Maillard describió el proceso de glicación en los 
alimentos, cinco décadas más tarde se encontró la primera proteína glicada in 
vivo, la hemoglobina A1C, uno de los mejores marcadores del control de la 
glucemia a largo plazo.21 
La glicación involucra una serie de reacciónes no enzimáticas, que inician 
con la condensación de los grupos carbonilos de los carbohidratos con grupos 
amino, en las proteínas el ε-amino de la lisina y amino terminal, formando una 
base de Schiff, que por rearreglos moleculares reversibles, forma productos 
tempranos de glicación o de Amadori. Estos, por deshidratación, oxidación y 
fragmentación, originan los primeros productos de glicación avanzada (AGEs) 
(carboximetil-lisina) y α-dicarbonilos o α-oxoaldehídos, como: 3-desoxiglucosona, 
metilglioxal y glioxal, que al reacciónar con grupo guanidino originan AGEs 
derivados de la arginina,22 o al combinarse simultáneamente con dos aminoácidos 
básicos constituyen puentes cruzados que influyen en la agregación proteíca. La 
glicación intracelular depende de ellos; debido a que también se forman a partir de 
triosas-fosfato.
Las especies reactivas de oxígeno (ERO) originan compuestos similares a 
los AGEs. La acción combinada de estrés oxidativo y glicación es aún más dañina 
y se conoce como glicooxidación, lo que se amplifica por productos de 
lipoperoxidación, como malondialdehído y glioxal. 23, 24
Los AGEs son muy estables y modifican proteínas plasmáticas, 
intracelulares (citoesqueleto, histonas), mielina y de la matriz extracelular; 
afectando estructuras susceptibles, como la pared arterial, mesangio, glomérulos 
renales, vasculatura retiniana, cristalino, perineurum y fibras nerviosas. La 
acumulación de AGEs, crea pérdida de elasticidad y funcionalidad de la matriz 
extracelular o una respuesta inflamatoria por el reclutamiento de macrófagos.25
Los AGEs interactúan con receptores en la superficie celular29, entre otros, 
receptores de AGE (RAGE), oligosacaril-transferasa (AGE-RI), fosfoproteína 80K-
H (AGE-R2), galectina-3 (AGE-R3), megalina y receptores carroñeros (ScR-II y 
CD369).30,31 Exceptuando al primero, conducen a endocitosis y degradación de sus 
ligandos y su deficiencia favorece la acumulación de AGEs y el daño tisular. La 
activación de RAGE desencadena mecanismos de señalización mediados por la 
NADPH oxidasa y ERO. También agiliza la respuesta inflamatoria, al estimular 
proliferación de macrófagos y músculo liso arterial y aumentar la expresión de 
citocinas proinflamatorias y PAI-1. En macrófagos, estimula la producción de 
interleucina 1 (IL-1) y TNF α, mientras que en los glomérulos renales induce la 
síntesis de colágena tipo IV, asociada con la glomérulo esclerosis.26,27
Al ligarse RAGE con citocinas proinflamatorias S100 o calgranulinas, 
amfoterina, transtiretina, y péptido amiloide β, se piensa que participa en la 
propagación de mecanismos proinflamatorios en respuesta al daño tisular. Debe 
señalarse, que las calgranulinas están aumentadas en tejidos del paciente 
diabético. 
Se ha identificado en la circulación, una variante soluble de RAGE, llamada 
RAGE endógeno secretor (esRAGE), éste actúa como un señuelo, evitando que 
se active el receptor de membrana. Se produce en el endotelio vascular y 
pericitos, probablemente su expresión está relacionada con diferencias 
individuales en la susceptibilidad para desarrollar complicaciones. La 
administración de RAGE soluble evita las complicaciones diabéticas en animales 
de experimentación, por lo que esRAGE o bien un péptido derivado pueden 
emplearse como agentes preventivos.26
No obstante que los AGEs son removidos principalmente hasta que las 
proteínas son degradadas, su concentración se regula por:
a. La oxoaldehído reductasa y aldosa reductasa dependientes de NADPH, 
que remueven a sus precursores α-dicarbonilos.
b. El sistema de glioxalasas I y II, que metabolizan metilglioxal en presencia 
de glutatión.
c. Transglicación o transferencia del azúcar de las bases de Schiff a un 
nucleófilo intracelular, principalmente glutatión. 
d. Degradación de productos de Amadori por amadoriasas, como la 
fructosamina oxidasa y la fructosamina 3 cinasa.
Las amadoriasas podrían no ser benéficas al generar α-dicarbonilos glicantes, 
mientras que la transglicación puede explicar diferencias individuales y tisulares en 
el almacenamiento de AGEs y por lo tanto diferencias en la susceptibilidad al daño 
causado por ellos.
Estrategias dirigidas contra la acumulación y acción de AGEs pueden prevenir 
las complicaciones diabéticas, entre ellas:
• Remoción de triosas-fosfato precursoras de α-dicarbonilos. La tiamina 
(vitamina B1) o benoxígenootiamina aumentan la actividad de la 
transcetolasa, que convierte al gliceraldehído-3-fosfato en azúcares, 
evitando la formación de AGEs, previniendo la microalbuminuria y 
retinopatía en ratas diabéticas.
• Bloqueo de dicarbonilos por aminoguanidina, piridoxamina (intermediario de 
vitamina B6) y metformina. La aminoguanidina es tóxica en humano, la 
piridoxamina se encuentra en estudios clínicos fase II y es muy 
prometedora por carecer de toxicidad. La metformina es empleada como 
sensibilizador a insulina.
• Bloqueo de los productos de Amadori por amadorinas, como piridoxamina.
• Ruptura de los puentes cruzados mediante agentes como PTB (bromuro de 
N-fenaciltiazolio) y ALT-711 [Cloruro de 4,5-dimetil-3-(2-oxo-2-feniletil)-
tiazolio].27
2.3.2 Vía del sorbitol
En órganos y tejidos, cuya captación de glucosa no requiere insulina y en los 
cuales se presentan las complicaciones crónicas (riñón, retina, cristalino, corazón 
y sistema nervioso), la glucosa a altas concentraciones se metaboliza por la vía 
del sorbitol o de los polioles. En ella, la glucosa es transformada por acción 
secuencial de las enzimas: aldosa reductasa (AR) y sorbitol deshidrogenasa 
(SDH). La primera la reduce irreversiblemente a sorbitol y requiere NADPH como 
coenzima. Esta enzima controla la vía y es activada por concentraciones altas de 
glucosa. La segunda convierte al sorbitol en fructosa con formación de NADH. 
Ambas reacciónes repercuten en las complicaciones diabéticas, tanto por la 
acumulación de sorbitol, fructosa y NADH, como por la baja disponibilidad de 
NADPH. 28
Como el NADPH es requerido para la actividad de óxido nítrico sintasa, 
NADPH oxidasa, glutatión reductasa y catalasa, su agotamiento conduce a 
deficiencia de los sistemas antioxidantes dependientes del glutatión y de catalasa, 
y a la baja disponibilidad de óxido nítrico. Para que el glutatión realice su acción 
como principal antioxidanteintracelular, es indispensable que se regenere su 
forma reducida (GSH) por acción de la glutatión reductasa. De igual manera la 
activación de catalasa depende de NADPH.29,30
En la mayoría de los tejidos, excepto el hígado, la fructosa es fosforilada a 
fructosa-6-fosfato por una hexocinasa específica, al entrar ésta a la glucólisis, 
ambas vías se acoplan (Figura 6), como se ha descrito en tejido cardíaco durante 
la isquemia-reperfusión y en glomérulos de ratas diabéticas 31,32 y lleva a las 
siguientes alteraciones metabólicas:
a). Acumulación de intermediarios glucolíticos, principalmente triosas-
fosfato como el gliceraldehído-3-fosfato (G3P) y la dihidroxiacetona-fosfato 
(DHAP), ambos forman α-oxoaldehídos capaces de glicar proteínas y 
generar estrés oxidativo.
b). Aumento de la relación NADH/NAD+ debido a la producción de NADH 
por la SDH y baja en la capacidad de regenerar NAD+ en la glucólisis. 33
c). Inhibición de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa. Lo que se debe 
a múltiples causas47-51 y determina la acumulación de triosas-fosfato. La 
enzima cataliza la oxidación del G3P a 1,3 bis-fosfo-glicerato, el primer 
intermediario de alta energía en la glucólisis y genera NADH 31-34. 
La acumulación de sorbitol debido a su incapacidad para difundir con 
facilidad al exterior, produce aumento de estrés osmótico en las células, lleva a 
daño del cristalino y desarrollo de cataratas en ratas diabéticas, por lo que el uso 
de inhibidores de la AR previene o retarda significativamente la formación de 
cataratas. Sin embargo, la acumulación de sorbitol no es suficiente para explicar la 
neuropatía, retinopatía y nefropatía diabéticas, ya que su concentración en los 
órganos afectados, es mucho menor que la observada en los cristalinos35-37.
Figura 3. Vía del sorbitol
2.3.3 Activación de la vía de las hexosaminas
La acumulación de fructosa y fructosa-6-fosfato como consecuencia del aumento 
en la vía del sorbitol conduce a estimular la vía de las hexosaminas; ya que su 
primer intermediario, la glucosamina-6-fosfato proviene exclusivamente de 
fructosa-6-fosfato y glutamina, mediante la reacción irreversible catalizada por la 
glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT). La glucosamina-6-fosfato 
da origen a UDP-N-acetilglucosamina y UDP-N-acetilgalactosamina, ambas 
requeridas para la glicacion de glicoproteínas y proteoglicanos. El aumento de 
actividad por esta vía se asocia con la resistencia a la insulina, complicaciones 
diabéticas y aterogénesis; ya que lleva a disminuir la actividad de la óxido nítrico 
sintasa, estimular la expresión de TGF α y β1, PAI-1 y del represor de la 
transcripción, proaterogénico Id2, como consecuencia de la alteración de vías de 
transmisión de señales y modificaciones postraduccionales de proteínas.38,39,40,41,42
La N-acetilglucosaminilación o adición de N-acetilglucosamina a residuos 
de serina o treonina, catalizada por la O-Glucosamil-N-acetil transferasa (OGT), 
ocurre en diversas proteínas incluyendo, factores de transcripción (Sp1, c-myc, 
CREBP y STAT-5), enzimas (glucógeno sintasa, RNA polimerasa 2 y óxido nítrico 
sintasa endotelial) y en los substratos del receptor de insulina 1 y 2. La N-
↑ Glucosa Hexocinasa Glucosa 6-fosfato CO
2
NADP+ NADPH
Sorbitol
NADPH NADP+
NAD+
NADH
Fructosa
Aldosa reductasa Sorbitol deshidrogenasa
acetilglucosaminilación de Sp1 y CREBP los activa, el primero induce la expresión 
de TGF β1 y PAI-1, mientras que el segundo aumenta la expresión de fibronectina. 
Por otra parte, la glucosaminilación de óxido nítrico sintasa endotelial impide su 
activación por fosforilación.41,43,44
La acumulación de glucosamina, al interferir con el plegamiento de 
proteínas en el retículo endoplásmico (RE), provoca sobrecarga de proteínas mal 
plegadas y estrés del organelo; asociado con esteatosis hepática y 
ateroesclerosis. Un efecto similar se observa con homocisteína, obesidad y 
acumulación de colesterol libre intracelular, factores que con frecuencia se 
presentan en diabetes y ateroesclerosis agudizando los efecto de la glucosamina.
Figura 4. Vía de las hexosaminas
Después de entrar a la célula vía transportador de glucosa, ésta es fosforilada a glucosa-6-fosfato 
y utilizada principalmente para la síntesis de glucógeno y glucólisis. En condiciones normales la 
vía de las hexosaminas recibe del 1-3% de la glucosa entrante vía la conversión de fructosa-6-
fosfato a glucosamina -6-fosfato (Glcn-6-fosfato) por la enzima limitante: fructosa-6-fosfato 
amidotransferasa (GFAT). El principal producto de esta ruta es la uridindifosfoglucosa-N-
acetilglucosamina (UDP-GlcNAc) que actúa como substrato para todas las rutas de glicosilación.
Glucosa
Glucosa-6-fosfato
GlcN-6-fosfato
UDPGLcNac
Fructosa-6-fosfato
GFAT
Glc-1-fosfato
UDP-Glc
Glucógeno
Triosa-fosfato
Glucólisis
2.3.4 Activación de la proteína cinasa C
La proteína cinasa C (PKC) pertenece a la familia de las serina/treonina 
fosfocinasas, y presenta por lo menos once isoformas codificadas por 10 genes 
diferentes, clasificados en cuatro clases: las convencionales o clásicas 
(dependientes de Ca2+ y fosfolípidos; α, β1, β2 y γ), las nuevas (independientes de 
Ca2+; δ, ε, η y θ), las atípicas (ζ y λ) y las independientes de Ca2+ y fosfolípidos (μ)
La hiperglucemia es acompañada de la activación anormal de la PKC, como 
consecuencia del incremento en la formación de diacilgliceroles en células del 
endotelio, retina y glomérulos renales de organismos con complicaciones 
diabéticas. Así como, en células vasculares cultivadas en presencia de altas 
concentraciones de glucosa (22 mM). El incremento de DAG se atribuye a su 
síntesis de novo a partir de triosas intermediarias de la glucólisis, en particular de 
la DHAP que se acumula debido a las alteraciones metabólicas ya discutidas. Sin 
embargo, recientemente se ha descrito, que al menos en células del músculo liso 
vascular, la formación de DAG depende de la acción de la fosfolipasa C, enzima 
cuya fosforilación y activación es inducida en estas células por concentraciones 
altas de glucosa, a través de un mecanismo poco conocido mediado por la aldosa 
reductasa, primera enzima de la vía de los polioles. Otros activadores de la PKC 
son el metilglioxal, glucosamina, AGEs y ERO. Todos ellos son el resultado de las 
alteraciones metabólicas en la diabetes.46,47,48,49,50
Las alteraciones tisulares atribuidas a la activación de la PKC son muy 
variadas, y dependen de su participación en los mecanismos de transducción de 
señales e inducción de la expresión de diversos genes, asociados con la patología 
de la diabetes, incluyendo a los de proteínas de matriz extracelular (fibronectina y 
colágeno tipo IV), PAI-1, VEGF, TGF β y su receptor y de NADPH oxidasa. 
Además, afecta la producción de la sintasa del óxido nítrico y estimula la expresión 
de endotelina-1, vasoconstrictor potente que se encuentra incrementado en 
pacientes con diabetes tipo 2 o con complicaciones ateroescleróticas. Cabe 
mencionar que la activación de la NADPH oxidasa, vía PKC, se acompaña con la 
producción de ERO y estrés oxidativo. 45,50,51,
2.3.5 Aumento del estrés oxidativo
La mayoría de los cambios metabólicos, derivados de las concentraciones altas de 
glucosa, promueven estrés oxidativo, debido a la formación de ERO y disminución 
en la capacidad antioxidante. Las ERO se originan principalmente por la cadena 
respiratoria mitocondrial y activación de NADPH oxidasa. Por ambos se produce el 
radical anión superóxido, del cual derivan el peróxido de hidrógeno y el radical 
hidroxilo, adjuntamente se produce peroxinitrito al reacciónar el superóxido con el 
óxido nítrico. Todos ellosson oxidantes altamente reactivos y el consumo de óxido 
nítrico disminuye su biodisponibilidad, contribuyendo así al daño vascular.52,53
La cadena de transporte de electrones mitocondrial la conforman cuatro complejos 
enzimáticos (I, II, III y IV), el citocromo C y la ubiquinona o coenzima Q 
(movilizador de electrones). El flujo de electrones inicia a partir de NADH y FADH2 
provenientes de la glucólisis o del ciclo de Krebs. Los electrones fluyen hasta el 
oxígeno para formar agua, pero cuando se intensifica el gradiente de protones en 
la membrana mitocondrial, se inhibe el transporte de electrones al Complejo III y 
éstos se acumulan en la coenzima Q, lo que provoca que el oxígeno se reduzca 
parcialmente para formar al anión superóxido. La reducción acelerada de la 
coenzima Q y formación de ERO marcan el inicio de la disfunción mitocondrial, 
involucrada en los desordenes metabólicos y tisulares de la diabetes y otras 
enfermedades.53
La principal fuente de ERO durante la hiperglicemia depende del tipo 
celular, en el endotelio vascular es la mitocondria, mientras que en el mesangio 
renal es la NADPH oxidasa. 
El efecto deletéreo de las ERO se atribuye a modificaciones oxidativas de 
diversas moléculas al ocasionar lipoperoxidación, daño a membranas, ruptura del 
DNA y muerte celular. Siendo el DNA mitocondrial muy susceptible por carecer de 
histonas. El daño al DNA induce su reparación y activación de la poli (ADP)-ribosa 
polimerasa (PARP), cuya actividad puede conducir a la muerte celular. La sobre-
expresión en la mitocondria de la proteína desacoplante 1 o la superóxido 
dismutasa, dependiente de manganeso, evitan la muerte celular inducida por altas 
concentraciones de glucosa. La primera al impedir que se intensifique el gradiente 
de protones y la segunda al consumir al superóxido, y con ello ambas evitan la 
activación de PARP.
El aumento de ERO en el paciente diabético y en modelos experimentales, 
está presente aún antes de que las complicaciones diabéticas sean evidentes. Por 
lo cual, se ha sugerido que no solo se asocian con sus complicaciones, sino 
también con el desarrollo de resistencia a la insulina.
Aunque la hiperglucemia y la diabetes se relacionan con una disminución 
en la capacidad antioxidante global, la respuesta de los distintos componentes de 
la defensa antioxidante es variada, dependiendo de los tejidos implicados y de la 
severidad de la enfermedad. Lo anterior, se ha hecho patente por resultados 
experimentales contradictorios cuando se analizan metabolitos o enzimas 
antioxidantes individuales, por ejemplo, algunas enzimas como la superóxido 
dismutasa y la glutatión reductasa, aumentan como respuesta compensatoria al 
estrés oxidativo. Sin embargo, por lo general se observa un declive en los 
sistemas antioxidantes, debido a la poca disponibilidad de glutatión reducido y 
NADPH. La deficiencia en NADPH durante la hiperglucemia, se debe a que se 
consume en la vía de los polioles, y a que disminuye la actividad y expresión de 
una de las principales enzimas que lo forman, la glucosa-6-fosfato 
deshidrogenasa, en órganos como el riñón, hígado y páncreas. La actividad de 
está enzima en el páncreas de rata disminuye aún en condiciones de 
hiperglucemia leve o intolerancia a la glucosa y se ha encontrado que su 
deficiencia es un factor que predispone a la diabetes en poblaciones humanas. 
2.4 GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA.
La G6PDH es una enzima que pertenece al grupo de las enzimas lipogénicas. 
Esta familia de enzimas incluye la ácido graso sintasa, acetil-coenzima A 
carboxilasa, ATP citrato liasa, enzima málica y G6PDH, estas enzimas catalizan 
reacciónes para la síntesis de novo de ácidos grasos. En especial la enzima 
G6PDH es considerada como una enzima lipogénica debido a que provee el 
sustrato NADPH, para la producción de palmitato por la ácido graso sintasa.54
La G6PDH es la enzima que limita la vía de las pentosas fosfato que además de 
proveer el NADPH genera precursores para la síntesis de los ácidos nucleicos. El 
gen de la G6PDH en los mamíferos se localiza en el cromosoma X, tiene una 
extensión de 18kb y es considerado como un gen que se expresa 
constitutivamente en varios tejidos y en especial en el tejido adiposo, en el hígado, 
pulmón y células que proliferan.54
Este gen es modulado por diferentes estímulos externos incluyendo las hormonas: 
insulina, el β-estradiol, la dihidroepiandrosterona, la adrenalina, la cortisona y la 
tirosina; así como el factor de crecimiento epidermal (EGF) que induce la 
expresión del gen de la enzima. Los carbohidratos en la dieta incrementan la 
síntesis de G6PDH, en especial con glucosa seguida de sacarosa y fructosa, la 
magnitud de este incremento es determinada por la cantidad de carbohidratos 
consumidos, contrario a este efecto la presencia de ácidos grasos en la dieta 
puede inhibirla.55
Así como las hormonas y la dieta regulan la actividad de la enzima, el vanadato y 
el selenato inducen la expresión y actividad de la G6PDH ya que mimetizan la 
acción de la insulina. Dentro del grupo de vitaminas hidrosolubles la nicotinamida y 
el ácido nicotínico inducen la expresión del ARNm de la G6PDH en células de 
jurkat, este comportamiento también se observa con la forma oxidada de la 
vitamina C, reflejándose en el aumento en las concentraciones de glutatión e 
inhibición de la producción de H 2O2 evitando de esta manera la muerte celular. 
Finalmente es de mencionar que dietas deficientes en cobre incrementan las 
concentraciones de la enzima en animales con diabetes experimental.56,57,58,59
2.4.1. Oxidación de la glucosa: vía de las pentosas fosfato
La vía de las pentosas fosfato constituye una vía alterna para el metabolismo de la 
glucosa; no produce ATP pero cuenta con dos funciones importantes:
• Producción de NADPH, coenzima empleada para la síntesis 
reductora (de ácidos grasos y esteroides), reducción de peróxido de 
hidrógeno (vía redox del glutatión y catalasa), fagocitosis (NADPH 
oxidasa), y eliminar esteroides, alcoholes y drogas (sistema del 
citocromo P-450).
• Producción de residuos de ribosa para la biosíntesis de nucleótidos y 
ácidos nucleicos.
La ruta de las pentosas fosfato actúa en dos fases: oxidativa y no oxidativa; 
en la fase oxidativa la primera reacción es catalizada por la glucosa 6-fosfato 
deshidrogenasa (G6PDH), que oxida a la glucosa 6-fosfato a la correspondiente 
lactona. Esta lactona se hidroliza por una lactonasa específica a 6-fosfogluconato, 
que experimenta una descarboxilación oxidativa, para dar CO2, NADPH y una 
pentosa fosfato, la ribulosa-5-fosfato. En la fase no oxidativa parte de la ribulosa-5-
fosfato se convierte en otros azúcares de cinco carbonos, incluyendo la ribosa-5-
fosfato; la cual puede utilizarse en la síntesis de nucleótidos o en el siguiente paso 
de la ruta de las pentosas. Posteriormente una serie de reacciónes convierten tres 
moléculas de azúcares de cinco carbonos, en dos moléculas de un azúcar de seis 
carbonos y una molécula de un azúcar de tres carbonos. Algunos de estos 
azúcares se convierten en glucosa-6-fosfato, y el ciclo se repite.60
El destino real de los azúcares fosfato, depende de las necesidades metabólicas 
de la célula en la que se está desarrollando la ruta. Si la necesidad principal radica 
en la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos, el principal producto es la ribosa-
5-fosfato, y no se producen la mayor parte de los reordenamientos de la fase no 
oxidativa. En contraste, si la necesidad principal es la generación de NADPH, la 
fase no oxidativa genera compuestos que pueden convertirse con facilidad en 
glucosa-6-fosfato. Por último, una célulacon necesidades moderadas de NADPH 
y de pentosas fosfato, la fructosa-6-fosfato y gliceraldehído-3-fosfato producidos 
en la fase no oxidativa pueden catabolizarse en mayor medida mediante la 
glucólisis y el ciclo del ácido cítrico. Dadas las múltiples necesidades metabólicas 
de una célula, es improbable que ninguno de estos tres modos de actuación se 
emplee de manera exclusiva en una determinada célula. Los tejidos con mayor 
actividad de la vía son: hígado, glándula mamaria, tejido adiposo y corteza 
adrenal; quienes cuentan con un sistema enzimático completo, cerca del 30% de 
la oxidación de la glucosa que tiene lugar en el hígado transcurre por esta ruta 
(Figura 5).
Figura 5. Vía de las pentosas fosfato
Glucosa 6- fosfato
NADP+
G6PDH
6- fosfogluconolactona
NADPH
Glucosa
Glucólisis
6- fosfogluconato
NADPH
NADP+
Ribulosa 5-fosfato
Ribosa 5-fosfato
Rama no oxidativa
Ciclo del ácido cítrico
2.4.2. Importancia de la G6PDH
La ruta de las pentosas es especialmente activa en la generación de poder 
reductor en los eritrocitos de los vertebrados y sin la participación de la G6PDH 
no se podría llevar a cabo. La G6PDH es considerada como una de las enzimas 
antioxidantes intracelulares más importantes de respuesta al estado redox, en un 
ambiente de estrés oxidativo incrementado, debido a que la enzima es la principal 
fuente generadora de NADPH requerido por otros sistemas antioxidantes tales 
como el sistema catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y el péptido 
glutatión. Las evidencias han demostrado que la condición de estrés, estriba 
principalmente en cambios en la actividad de la G6PDH, siendo esencial la 
expresión del gen que codifica para la G6PDH en la protección de la célula.
Dentro de los estudios que asocian la G6PDH y el estrés oxidativo, destacan los 
realizados con células carentes del gen que codifica para la G6PDH, lo que indica 
ser altamente sensibles al estrés oxidativo, como sucede con los endotelios 
vasculares que a falta de NADPH se acumulan especies reactivas de oxígeno y el 
resultado es la disfunción endotelial.60
En cultivos celulares bajo estrés oxidativo, el comportamiento de la 
actividad de la G6PDH tiende a incrementarse mientras el glutatión disminuye. 
Cuando la G6PDH alcanza su máxima pico el glutatión inicia su incremento. Este 
tipo de respuesta se considera como una adaptación celular, en células expuestas 
a peróxido de hidrógeno o a drogas que disminuyen los niveles de glutatión 
reducido. Contrario a esto, en diabetes experimental y en cultivos celulares 
expuestos a concentraciones altas de glucosa, la actividad de la G6PDH 
disminuye significativamente, es probable que el ambiente oxidativo generado por 
la hiperglucemia provoque cambios estructurales de la G6PDH.
2.4.3. Deficiencia de G6PDH
La importancia de la G6PDH se puso de manifiesto gracias a la investigación de 
un trastorno genético humano frecuente, el déficit de G6PDH. Durante la segunda 
guerra mundial se administró profilácticamente, el fármaco antipalúdico llamado 
primaquina a los miembros de las fuerzas armadas, como consecuencia de ello 
gran parte de los militares presentaron anemia hemolítica, lo que posteriormente 
se comprobó fue a causa de un déficit de G6PDH. Compuestos como la 
primaquina generan un estrés oxidativo que se manifiesta, por la aparición de 
peróxido de hidrógeno y peróxidos orgánicos en los eritrocitos. En condiciones 
normales estos peróxidos se inactivan gracias al glutatión reducido debido a su 
grupo tiol libre que constituye un importante mecanismo de protección contra el 
estrés oxidativo. El glutatión una vez oxidado se reduce gracias a la enzima 
glutatión reductasa dependiente de NADPH. En los eritrocitos el glutatión tiene 
una función muy importante y es la de mantener la hemoglobina en estado 
reducido (Fe2+), así pues el eritrocito es especialmente sensible a la depleción del 
glutatión y puesto que la vía de las pentosas fosfato es prácticamente nica ruta de 
los eritrocitos para generar NADPH, los hace vulnerables al estrés oxidativo.61
Al síndrome de deficiencia de la enzima en el humano se le conoce como favismo, 
enfermedad caracterizada por anemias hemolíticas y aumento en la sensibilidad 
oxidante del eritrocito. Los individuos con esta falla en condiciones de estrés 
oxidativo, como son la ingesta de habas (Vicia faba) o la administración de drogas 
del tipo antipalúdico, antipiréticos y analgésicos, cursan con crisis hemolíticas. Los 
individuos con este déficit son asintomáticos, hasta que se ven sometidos a un 
estrés oxidativo que genere una cantidad de peróxidos suficiente que agoten al 
glutatión reducido disponible. La reducción del glutatión oxidado resultante para 
producir de nuevo glutatión reducido se ve alterada, puesto que las 
concentraciones de NADPH son insuficientes para permitir la función de la 
glutatión reductasa. Ello hace que se acumule metahemoglobina (Fe3+) a costa de 
la hemoglobina, lo que modifica la estructura de la célula, debilitando la membrana 
y haciéndola vulnerable a la ruptura o hemólisis.61,62
2.5. GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO DESHIDROGENASA
La Gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) es una enzima 
multifuncional con actividad en citoplasma, membrana y núcleo, tradicionalmente 
es considerada como una enzima constitutiva, que pertenece a la vía glucolítica. 
GAPDH cataliza la reacción del 3-fosfoglicerato y forma complejos con enzimas 
por ejemplo la 3-fosfoglicerato cinasa en la vía glucolítica para generar 1,3-
difosfoglicerato o por la 2,3- difosfoglicerato cinasa para producir 2,3-
difosfoglicerato que es uno de los efectores alostéricos más importantes de la 
hemoglobina, ya que su concentración intracelular cambia en respuesta a la 
alteración de condiciones normales. Dentro de la serie de variadas actividades 
biológicas que posee es como proteína de membrana durante la endocitosis, en el 
citoplasma está involucrada en el control traslacional de la expresión génica, en el 
núcleo funciona como exportador de tARN durante la replicación y reparación del 
ADN; así como en la apoptosis de algunas células.63,64
La actividad de GAPDH es extremadamente sensible a modificaciones debidas a 
los procesos celulares, tal es el caso de la diabetes. Esta enzima contiene en su 
sitio activo un grupo tiol, el cual es altamente reactivo y por lo tanto sensible a la 
modificación por muchos compuestos, dentro de estos encontramos aldehídos 
reactivos, agentes glicantes y radicales oxidativos lo que nos conduce a la pérdida 
de su actividad. En la diabetes se encuentran incrementadas las concentraciones 
de estos compuestos y disminuída su capacidad de generar NAD+, pues la 
actividad de esta enzima depende de la regeneración de la forma oxidada de este 
nucleótido, ya que GAPDH controla un paso metabólico crucial que determina los 
niveles de precursores de metilglioxal (fuente de AGE’s) y por lo tanto su 
producción.65
Figura 6. Ubicación de la enzima Gliceraldehído 3- fosfato deshidrogenasa en la 
glucólisis.
 
1,3-difosfoglicerato
Glucosa Glucosa 6-fosfato
Hexocinasa 
Fructosa 6-fosfato
Glucosa 6-fosfato isomerasa
Fructosa 1,6 difosfato
ATP ADP
ATP
ADP
dihidroxiacetona
Gliceraldehído 
3-fosfato
Fructosa 1,6- 
difosfato aldolasa
Gliceraldehído 3-
fosfato deshidrogenasa
Piruvato 
fosfofructocinasa
2.5.1. Inhibición de la GAPDH
Esta enzima desempeña un papel fundamental en la génesis de las 
complicaciones diabéticas, por lo tanto toda perturbación en el estado redox de las 
células, puede influenciar la actividad de GAPDH, uno de los principales factores 
de inhibición podría ser la acumulaciónde intermediarios glucolíticos anteriores a 
la acción de esta enzima.
Son múltiples las causas que reducen su actividad, entre ellas:66,67
• Aumento en su degradación debido a la disociación de sus cuatro 
subunidades, causado por altas concentraciones de NADH generadas 
en la vía del sorbitol.
• Oxidación de sus grupos tiol (SH) necesarios para su actividad, como 
consecuencia del estrés oxidativo.
• Disminución de su expresión debido a la reducción de insulina, hormona 
que regula la transcripción del gen de la enzima.
• La acumulación de aldehídos que inhiben a la enzima.
• Decremento de NAD+ necesario para que actúe.
• Glicación de la enzima.
De este análisis se puede especular que la GAPDH, está involucrada en el estrés 
oxidativo de las células durante la diabetes, debido a que la concentración 
intracelular de la glucosa es alta, razón por la cual se genera estrés oxidativo y se 
altera el metabolismo mitocondrial aumentando la producción de superóxido 
reactivo, lo que activa los cuatro principales mecanismos de daño por 
hiperglucemia debida a la inhibición de GAPDH, estos mecanismos son:66,67
o Aumento del flujo en la vía de los polioles o vía del sorbitol.
o Activación de la proteína cinasa C (PKC)
o Aumento del flujo en la vía de las hexosaminas
o Aumento en la formación de AGE’s
2.6. GLUTATIÓN
El glutatión (GSH) es un tripéptido formado por los aminoácidos L-γ-glutamil-L-
cisteinilglicina, con un peso molecular de 307 (figura 7), en las células de 
mamíferos así como en plantas, es el tiol predominante en las reacciónes redox 
que se llevan acabo como defensa contra el estrés oxidativo, reaccióna rápida y 
no enzimáticamente con radicales OH- y con N2O3 y peroxinitrito, productos 
citotóxicos formados a partir de la reacción de oxido nítrico (NO) con O2 y 
superóxido respectivamente, también participa en la la detoxificación de peróxido 
de hidrógeno y peróxidos lipídicos; cada una de estas reacciónes conduce directa 
o indirectamente a la formación de glutatión oxidado o glutatión bisulfito(GSSG), 
este es reducido intracelularmente a GSH por la GSSG reductasa cuya reacción 
depende de NADPH. Se piensa que el enlace γ-peptídico protege a este tripéptido 
de la degradación por aminopeptidasas. En las células, tejidos y plasma, el 
glutatión se presenta en varias formas: Glutatión disulfito (GSSG) formado por la 
oxidación y también llamado Glutatión oxidado, pero además de productos de la 
oxidación otros productos se pueden formar, como ejemplo; sulfonatos y otros 
como GSSR, pero los principales son los glutatión-cisteinil disulfitos en las 
proteínas pues de esta manera las proteínas son glutationadas.68
 
Figura 7.
2
SH
Estructura química del glutatión
En condiciones normales existe una proporción [GSH]/[GSSG] >100, sin embargo 
en situaciones donde existe un incremento significativo de estrés o si existen 
factores limitantes de la reacción de la GSSG reductasa (por ejemplo: la 
deficiencia en la actividad de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa lo que pude 
disminuir la disponibilidad de NADPH) provoca acumulación de GSSG teniendo 
como consecuencia dos factores: i) la pérdida de la proporción [GSH]/[GSSG], 
llevando a la célula a la transcripción de elementos de respuesta oxidante y ii) el 
GSSG es preferentemente secretado de la célula lo cual incrementa la necesidad 
de sintetizar de novo GSH. El GSH se degrada en sus aminoácidos constitutivos 
mediante la via γ-glutamil-transpeptidasa y cisteinil-glicina dipeptidasa. 
Principalmente la depleción del GSH está ligada a una gran variedad de 
enfermedades incluyendo cáncer, enfermedades cardiovasculares y 
neurodegenerativas.68,69
En las células, el glutatión puede estar libre o unido a proteínas como se mencionó 
previamente, el glutatión libre se encuentra principalmente en su forma reducida, 
la cual puede pasar a su forma oxidada durante el estrés oxidativo y puede ser 
revertido por la acción de la enzima glutatión reductasa, el estatus redox depende 
del contenido relativo de la forma oxidada y reducida del glutatión y esta relación 
es critica y determinante en la celula.69
El decremento en el contenido de GSH en diabéticos puede ser causado por 
diferentes rutas incluyendo: 1) el incremento de la síntesis de sorbitol lo cual causa 
una depleción de NADH y la deficiencia de esté, limita la reducción del glutatión en 
forma oxidada catalizada por la glutatión reductasa. 2) la actividad de las enzimas 
involucradas en la vía de las pentosas fosfato, las cuales generan NADPH. 3) el 
GSSG puede atravesar la membrana del eritrocito debido al daño provocado en 
ésta generado por estrés oxidativo.70,71
2.6.1. Síntesis y regulación del GSH
El GSH es sintetizado a partir de sus aminoácidos constituyentes con ayuda de las 
enzimas γ-glutailcisteína sintetasa (γGCS) y la GSH sintetasa (GS) (Figura 8)
Es muy importante mantener el balance entre la síntesis y la pérdida de GSH; el 
nivel de GSH en la célula se mantiene constante en mayor parte gracias a su 
regeneración proveniente de la GSSG reductasa a partir de GSSG. En el caso de 
la hiperglucemia, este nivel disminuye rápidamente provocando con ello un 
aumento en el nivel de GSSG.
La síntesis de novo de GSH está regulada por lo menos por tres factores:68,69
1 El nivel de γGCS presente en la célula. La mayoría de las reacciónes 
espontáneas o catalizadas que contribuyen a la pérdida de GSH intracelular son 
con electrófilos, muchos de ellos formados endógenamente por el sistema 
citocromo P450.
1 La disponibilidad de los sustratos. La concentración intracelular de GSH varía 
con el tejido y el estatus nutricional, pero no así los niveles de cisteína pues 
éstos son bajos comparados con los de glutamato y la glicina por la tanto la 
disponibilidad de cisteína limitan la síntesis de GSH.
2 La retroinhibición de GSH y γGCS. En hiperglucemia podría darse otra de las 
causas por las que disminuye la síntesis de GSH: la inhibición de γGCS 
debida a la fosforilación por proteínas cinasa (PKA y PKC) ya que pueden 
fosforilar residuos de serina y treonina de la subunidad pesada de γGCS. El 
daño causado por la hiperglucemia puede incrementar esta fosforilación y con 
ello disminuir la eficiencia de los mecanismos de protección celular 
dependientes de GSH.71
Figura 8. Relación entre el Glutatión y algunas enzimas antioxidantes.
 
L-Glutamato L-Cisteína
γ-GSC ATP
L-glutamil-L-cisteína
GS
Glicina / ATP
Glutatión (2 GSH)
Glutatión oxidado 
(GSSG)
GSSG-RDGSSG-PX
NADP+
NADP
H
 G-6-P 6-PG
Glucosa
O
2
-
ROS(H
2
O
2
)
ROH(H
2
O)
SOD
2.7. GLICINA
 La glicina es un aminoácido no esencial, que se encuentra en muchos alimentos 
con un alto contenido de proteínas como el pescado, la carne, los frijoles y los 
productos lácteos. En el organismo puede ser sintetizado a partir de la serina la 
cual también es sintetizada endógenamente. Se sabe que la glicina de la dieta 
protege al organismo contra shock tanto por pérdida sanguínea como por 
endotoxinas, reduce la concentración de alcohol en el estómago y aumenta la 
recuperación de la hepatitis producida por alcohol, disminuye el daño hepático 
producido por fármacos hepatotóxicos y bloquea la apoptosis en riñón disminuye 
la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina A, que es un fármaco 
inmunosupresor, previene la hipoxia y la formación de radicales libres además de 
ser un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central.72
 Es el aminoácido más pequeño, carece de una cadena lateral significativa que 
pudiera impartirle limitaciones estructurales y por ello es parte importante en la 
estructura de ciertas proteínas ya que losresiduos de glicina pueden acomodarse 
en el interior hidrofóbico de las proteínas lo cual les confiere flexibilidad en los 
pliegues para formar hélices. Péptidos con secuencias repetidas de glicina están 
ampliamente distribuídos en la naturaleza, se encuentran en las queratinas, en las 
proteínas filamentosas y en las laminillas nucleares.72
Tabla 5. Propiedades fisicoquímicas de la Glicina
IUPAC ácido aminoetanoico
Fórmula química C2H5NO2
Masa molecular 75,07 g mol-1
Punto de fusión 535 K (se descompone)
Densidad 1,607 g cm−3
ΔHc0 -981,1 kJ mol−1
ΔfH 0 -528,6 kJ mol−1
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http://es.wikipedia.org/wiki/Punto_de_fusi%C3%B3n
http://es.wikipedia.org/wiki/Masa_molecular
http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%B3rmula_qu%C3%ADmica
http://es.wikipedia.org/wiki/IUPAC
2.7.1. Importancia de la glicina
Las funciones de la glicina se deben a su pequeño tamaño y a la falta de una 
cadena lateral significativa, que podría afectar a las características físicas de este 
aminoácido por impartir carga, hidrofobicidad u otras limitaciones estructurales. 
Estas propiedades permiten a la glicina desempeñar un papel importante en la 
estructura de ciertas proteínas y actuar en varias funciones celulares como un 
modificador biológico. El colágeno es rico en moléculas de glicina y ahora se sabe 
que la sustitución de un solo residuo de glicina por otro residuo dentro de la 
molécula de colágeno es la base de algunas enfermedades hereditarias como la 
osteogénesis imperfecta y la epidermólisis bulbosa pruriginosa.73
La actividad biológica de algunas moléculas puede ser alterada por la adición o 
eliminación de un residuo de glicina. La conjugación con glicina es un importante 
mecanismo de destoxificación. Por ejemplo el retraso en el desarrollo de glicina N-
acetiltransferasa en niños puede afectar a la destoxificación de varios fármacos y 
xenobióticos. La conjugación con glicina es también un importante proceso 
fisiológico, y la unión a ácidos biliares permite su paso a través de las membranas 
celulares. La α-amidación peptídica es necesaria para liberar algunas hormonas 
de sus precursores ricos en residuos de glicina. Este proceso postrasduccional 
terminal, es esencial para la activación biológica de muchas hormonas peptídicas, 
tales como gastrina y neuropéptidos. Sus funciones fisiológicas incluyen: 
regulación del volumen celular, estabilización del potencial de membrana, 
transducción de señales, transporte transepitelial y acidificación de orgánulos 
intracelulares.74
2.7.2. La glicina como molécula de comunicación extracelular
Los canales iónicos tienen un papel clave en el mantenimiento de la integridad 
celular. Sus funciones fisiológicas incluyen: regulación del volumen celular, 
estabilización del potencial de membrana, transducción de señales, transporte 
transepitelial y acidificación de orgánulos intracelulares. El receptor de glicina es 
un complejo pentamérico que forma un canal transmembrana selectivo de cloro, 
que se expresa predominantemente en la médula espinal y elbcerebro. En dichas 
regiones la glicina actúa como un neurotransmisor inhibidor.74
2.7.3. Receptores de la glicina
La glicina ejerce su acción inhibidora por unión a su receptor que está 
ampliamente localizado en las membranas neuronales postsinápticas. La señal 
inhibidora postsináptica, bloquea la acción despolarizadora de la neurotransmisión 
por incremento de la permeabilidad al Cl- a través de la membrana neuronal 
postsináptica. Igualmente se ha demostrado que una amplia variedad de células 
involucradas en la inflamación (células de Kupffer, macrófagos alveolares y 
neutrófilos) también contienen canales de cloro sensibles a glicina. La glicina 
provoca por hiperpolarización de la membrana plasmática de leucocitos una 
menor sensibilidad a los estímulos inflamatorios tales como endotoxinas y 
posiblemente a una amplia variedad de factores de crecimiento. Con la producción 
de estímulos externos tales como endotoxinas, se produce un influjo dependiente 
de voltaje de calcio libre extracelular a través de canales dependientes de voltaje. 
Este incremento en el calcio intracelular es impedido debido al estado de 
hiperpolarización de la membrana plasmática creado por la interacción de la 
glicina con su receptor. De esta manera se bloquea la producción de señales 
intracelulares y la producción de citocinas que son dependientes del incremento 
del calcio intracelular, lo que previene la cascada de producción de citocinas 
inflamatorias que sigue a la activación de las células de Kupffer y otros tipos de 
células sanguíneas que contengan este tipo de receptor.74, 75
2.7.4. La glicina como antioxidante
El estrés oxidativo puede afectar a la integridad celular sólo cuando los 
mecanismos antioxidantes no son capaces de superar la generación de radicales 
libres. Dicho estrés induce un incremento en la permeabilidad y un descenso en el 
potencial de membrana. El efecto de la glicina sobre las actividades de las 
enzimas antioxidantes, podría derivar del bloqueo ejercido por este aminoácido 
sobre la activación de las células de Kupffer, productoras de radicales libres tanto 
de oxígeno como de nitrógeno y de citocinas, cuyas concentraciones se 
incrementarían en condiciones de daño por isquemia/reperfusión provocado por 
shock hemorrágico agudo. Dicho bloqueo impediría la actuación de estos factores 
sobre las enzimas antioxidantes, con la restauración de valores próximos a 
controles, tanto de la actividad como de los ARNm, de dichas enzimas.74
2.7.5. La glicina como antiinflamatorio
Las células de Kupffer del hígado constituyen el 80% de los macrófagos 
residentes en el organismo. La glicina bloquea el proceso inflamatorio sistémico 
que se origina en una amplia variedad de estados patológicos tales como trauma, 
shock hemorrágico, sepsis, quemaduras, debido a la activación de macrófagos 
que liberan potentes mediadores inflamatorios tales como citocinas tóxicas y 
eicosanoides, los cuales desempeñan un importante papel en la respuesta 
inflamatoria. La glicina ha mostrado ser benéfica en diferentes condiciones 
patológicas que involucran estrés oxidativo, puede disminuir la generación de los 
radicales libres por su participación en la biosíntesis del glutatión. La glicina 
reduce los niveles de hemoglobina glucosilada y coadyuva al retraso y 
disminución de las complicaciones asociadas a la diabetes tipo 2, como el 
síndrome del pie diabético, daños renales, en la retina o los vasos sanguíneos, 
entre otros. La glicina evita que la glucosa se adhiera a las proteínas, y así 
favorece la disminución de los niveles de ésta y en las proteínas de larga vida 
reduce la formación de productos de glicación avanzada, además de coadyuvar a 
la producción de insulina. Los pacientes con diabetes presentan un elevado nivel 
de hemoglobina glucosilada, como resultado del exceso de glucosa circulante que 
se adhiere a la hemoglobina HbA1c, en pacientes con diabetes se encuentran 
niveles superiores