Cambios en el parámetro de atenuación controlada en pacientes con acné bajo tratamiento con isotretinoína

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UNIVERSIDAD	
  NACIONAL	
  AUTONOMA	
  DE	
  MEXICO	
  
FACULTAD	
  DE	
  MEDICINA	
  
DIVISION	
  DE	
  ESTUDIOS	
  DE	
  POSGRADO	
  
SERVICIO	
  DE	
  DERMATOLOGIA,	
  HOSPITAL	
  GENERAL	
  “DR.	
  MANUEL	
  GEA	
  GONZALEZ”	
  
“Cambios	
  en	
  el	
  parámetro	
  de	
  atenuación	
  controlada	
  (FibroScanTM)	
  en	
  pacientes	
  con	
  acné	
  bajo	
  
tratamiento	
  con	
  isotretinoína	
  en	
  comparación	
  con	
  pacientes	
  con	
  acné	
  sin	
  isotretinoína	
  para	
  
determinar	
  el	
  riesgo	
  de	
  esteatosis	
  hepática	
  o	
  cirrosis.”	
  
	
  
TESIS	
  
PARA	
  OBTENER	
  EL	
  TITULO	
  DE	
  ESPECIALISTA	
  EN:	
  
DERMATOLOGIA	
  
	
  
PRESENTA:	
  
MARIAM	
  PAOLA	
  SMITH	
  PLIEGO	
  	
  
	
  
TUTORES	
  
DRA.	
  LORENA	
  LAMMOGLIA	
  ORDIALES	
  
DR.	
  CARLOS	
  MOCTEZUMA	
  VELAZQUEZ	
  
DR.	
  PEDRO	
  GUTIERREZ	
  CASTRELLON	
  	
  
	
  
CIUDAD	
  DE	
  MEXICO	
  FEBRERO	
  2018	
  	
  
	
  
	
  
 
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   2	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
HOSPITAL GENERAL DR. MANUEL GEA GONZALEZ 
AUTORIZACIONES HOSPITAL GENERAL 
·OR. MANUEL GEA 
~ GONZÁLEZ-
JIi!I~;Jm.. 
~.. ~ 
+·'o.~o# DIRECCIÓN DE 
ENSEÑA,,'Z'\ 
Dr. Héctor Manuel Prado Calleros 
Director de Enseñanza e Investigación 
Subdirector de Investigación Biomédica 
ra . Lorena Lammog la Ordiales 
Investigador Principal 
E INVESTIGACiÓN 
~HOSP'TAL 
~GENERAL 
DR. MANUEl GEA GONZALEZ 
2 5 JUl ZD11 
"DIVISION 
DE DERMATOLOGIA 
	
   3	
  
	
  
Este trabajo de tesis con No. 06-37-2017, realizado por la alumna Lidia Elena Bernall6pez, se 
presenta en forma con visto bueno por el tutor principal de la tesis. 
Dra. Lorena Lammoglia Ordiales con fecha de julio del 2017 para su impresión final. 
OSPITAL G~NER'AL . --_.....-.....:: 
OO~ 
Subdirector de Investigación 
Biomédica 
Investigador principal 
	
   4	
  
Este	
  trabajo	
  fue	
  realizado	
  en	
  la	
  Secretaria	
  de	
  Salud,	
  Hospital	
  General	
  Dr.	
  Manuel	
  Gea	
  González,	
  
División	
  de	
  Dermatología:	
  Sección	
  de	
  Dermatología	
  Clínica,	
  en	
  colaboración	
  con	
  la	
  Clínica	
  de	
  
Hígado	
  del	
  Departamento	
  de	
  Gastroenterología	
  del	
  Instituto	
  Nacional	
  de	
  Ciencias	
  Médicas	
  y	
  
Nutrición	
  Salvador	
  Zubirán,	
  con	
  el	
  Dr.	
  Carlos	
  Moctezuma,	
  y	
  el	
  Hospital	
  Médica	
  Sur,	
  con	
  el	
  Dr.	
  
Noberto	
  Chávez	
  Tapia,	
  con	
  la	
  dirección	
  y	
  supervisión	
  de	
  la	
  Dra.	
  Lorena	
  Lammoglia	
  Ordiales.	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
   5	
  
	
  AGRADECIMIENTOS	
  	
  
Le	
  agradezco	
  primero	
  a	
  Dios	
  por	
  haberme	
  dado	
  la	
  oportunidad	
  de	
  iniciar	
  esta	
  travesía.	
  Al	
  Universo	
  
por	
  haberme	
  enseñado	
  a	
  fluir	
  a	
  través	
  de	
  las	
  circunstancias.	
  A	
  mí	
  papá	
  y	
  mi	
  mamá	
  por	
  enseñarme	
  
que	
  el	
  soñar	
  no	
  tiene	
  un	
  precio,	
  pero	
  el	
  cumplir	
  un	
  sueño	
  implica	
  	
  perserverancia,	
  determinación	
  y	
  
sobre	
  todo	
  actitud.	
  Gracias	
  a	
  mis	
  hermanos	
  por	
  apoyarme	
  en	
  esos	
  momentos	
  de	
  estudio.	
  Gracias	
  
a	
  mi	
  esposo	
  por	
  su	
  paciencia	
  y	
  apoyo	
  incondicional.	
  Gracias	
  familia	
  por	
  estar	
  ahí	
  en	
  mis	
  triunfos	
  y	
  
mis	
  fracasos,	
  gracias	
  por	
  su	
  amor	
  incondicional.	
  	
  
	
  
Agradecemos	
  al	
  Hospital	
  Médica	
  Sur	
  por	
  su	
  colaboración	
  para	
  terminar	
  el	
  estudio	
  de	
  FibroScan,	
  en	
  
especial	
  al	
  Dr.	
  Norberto	
  Chavez	
  Tapia,	
  por	
  su	
  gran	
  disposición	
  a	
  cooperar	
  en	
  el	
  estudio.	
  	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
   6	
  
INDICE	
  
Glosario	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….7	
  	
  
Resumen	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   ….8	
  
Abstract	
   ….9	
  
	
  
1. Introducción	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….10	
  
	
  
2. Materiales	
  y	
  Métodos	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….11-­‐12	
  
	
  
3. Análisis	
  estadístico	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….12-­‐13	
  
	
  
4. Resultados	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….13-­‐14	
  
	
  
5. Discusión	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….14-­‐15	
  
	
  
6. Conclusiones	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….15	
  
	
  
7. Bibliografía	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….16-­‐18	
  
	
  
8. Relación	
  tablas	
  y	
  figuras	
  	
   	
   	
   	
   	
   	
   ….19-­‐21	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
   7	
  
GLOSARIO	
  
Acné:	
  enfermedad	
  crónica	
  inflamatoria	
  multifactorial	
  de	
  la	
  unidad	
  pilosebácea.	
  	
  
• Acné	
  leve:	
  predominio	
  de	
  comedones	
  +	
  <10	
  pápulas	
  o	
  pústulas.	
  	
  
• Acné	
  moderado:	
  de	
  10	
  –	
  40	
  pápulas	
  o	
  pústulas	
  y	
  comedones.	
  	
  
• Acné	
   moderadamente	
   severo:	
   40	
   -­‐	
   100	
   lesiones	
   incluyendo	
   nódulos.	
   	
   Diseminación	
   a	
  
tórax	
  anterior	
  y	
  espalda.	
  	
  
• Acné	
   severo:	
   noduloquístico	
   o	
   conglobata	
   asociados	
   a	
   nódulos	
   dolorosos,	
   pápulas,	
  
pústulas	
  y	
  comedones.	
  
Dosis	
  de	
  isotretinoína:	
  cantidad	
  de	
  medicamento	
  consumido	
  por	
  el	
  paciente,	
  medida	
  en	
  mg.	
  	
  
Pruebas	
   de	
   función	
   hepática:	
   marcadores	
   serológicos	
   indirectos,	
   que	
   se	
   miden	
   en	
   mg/dL	
   que	
  
reflejan	
  el	
  metabolismo	
  hepático	
  extracelular.	
  Incluyen	
  a	
  las	
  aminotransferasas	
  séricas	
  (ALT	
  y	
  AST)	
  
Indice	
  de	
  masa	
  corporal:	
  medición	
  obtenida	
  dividiendo	
  el	
  peso	
  (kg)	
  entre	
  talla	
  (cm)	
  al	
  cuadrado.	
  
Se	
  clasifican	
  a	
  los	
  pacientes	
  en	
  sobrepeso,	
  obesidad	
  de	
  primer,	
  segundo	
  o	
  tercer	
  grado.	
  	
  
FibroScanTM:	
  o	
  elastografía	
  transitoria,	
  método	
  no	
  invasivo	
  que	
  permite	
  la	
  medición	
  de	
  esteatosis	
  
o	
  fibrosis	
  hepática	
  mediantes	
  la	
  medición	
  del	
  Parámetro	
  de	
  Atenuación	
  Controlada	
  (CAP).	
  	
  
Parámetro	
   de	
   atenuación	
   controlada:	
   marcador	
   que	
   mide	
   el	
   grado	
   de	
   atenuación	
   ultrasónica	
  
ocasionada	
   por	
   grasa	
   hepática.	
   Expresada	
   en	
   decibeles	
   (dB/m)	
   desde	
   100	
   a	
   400	
   dB/m	
  
correspondiendo	
  a	
  S0	
  (5%),	
  S1	
  (6-­‐33%),	
  S2	
  (34-­‐66%),	
  S3	
  (>66%)	
  según	
  el	
  porcentaje	
  de	
  hepatocitos	
  
afectados	
  por	
  la	
  grasa.	
  	
  
Kilopascal	
  (kPa):	
  medida	
  utilizada	
  para	
  expresar	
  el	
  grado	
  de	
  fibrosis	
  hepáticam	
  con	
  un	
  rangoentre	
  
2	
  a	
  75,	
  siendo	
  normal	
  de	
  2	
  a	
  7	
  ,	
  con	
  un	
  promedio	
  de	
  5.3	
  kPa.	
  	
  
Rango	
   intercuantil	
   (IQR):	
   Valor	
   <20%	
  define	
   el	
   grado	
  de	
   confiabilidad	
   del	
   estudio	
   FibroScan.	
   Se	
  
divide	
  entre	
  la	
  mediana.	
  	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
   8	
  
RESUMEN	
  	
  
MARCO	
  TEORICO.	
  	
  	
  El	
  acné	
  es	
  una	
  enfermedad	
  cutánea	
  común,	
  especialmente	
  en	
  los	
  adolescentes	
  
y	
   adultos	
   jóvenes.	
   La	
   isotretinoína	
   se	
   considera	
   el	
   tratamiento	
   sistémico	
   para	
   el	
   acné	
   nodular	
  
severo.	
  Su	
  uso	
  conlleva	
  diversos	
  efectos	
  adversos	
  en	
   los	
  cuales	
  se	
  encuentran	
  alteraciones	
  en	
  el	
  	
  
metabolismo.	
  La	
  elevación	
  de	
  triglicéridos	
  se	
  ha	
  asociado	
  a	
  esteatosis	
  hepática.	
  Sin	
  embargo,	
  no	
  
existen	
   estudios	
   que	
   evalúen	
   de	
   forma	
   seriada	
   el	
   efecto	
   de	
   este	
  medicamento	
   en	
   relación	
   con	
  
cambios	
   de	
   esteatosis	
   o	
   fibrosis	
   hepática	
   en	
   humanos,	
   ni	
   que	
   determinen	
   si	
   la	
   esteatosis	
   basal	
  
predisponga	
   a	
   la	
   elevación	
   de	
   pruebas	
   de	
   función	
   hepática	
   posteriormente.	
   El	
   Fibroscan,	
   o	
  
elastrografía	
  transitoria,	
  es	
  un	
  método	
  no	
  invasivo	
  que	
  permite	
  la	
  medición	
  de	
  esteatosis	
  o	
  fibrosis	
  
hepática	
  mediantes	
  la	
  medición	
  del	
  CAP.	
  	
  
OBJETIVO.	
  Comparar	
   los	
  cambios	
  en	
  el	
  parámetro	
  de	
  atenuación	
  controlada	
  por	
  FibroScanTM	
  en	
  
pacientes	
  con	
  acné	
  bajo	
  tratamiento	
  con	
  isotretinoína	
  y	
  pacientes	
  con	
  acné	
  sin	
  isotretinoína.	
  	
  
MATERIALES	
   Y	
  METODOS.	
   Se	
   trata	
   de	
   un	
   estudio	
   piloto	
   observacional,	
   analítico,	
   prospectivo	
   y	
  
longitudinal	
   con	
   dos	
   muestras	
   relacionadas,	
   llevado	
   acabo	
   en	
   la	
   División	
   de	
   Dermatología	
   del	
  
Hospital	
  General	
   “Dr.	
  Manuel	
  Gea	
  González.”	
   Se	
   estudió	
  un	
   total	
   de	
   40	
  pacientes:	
   20	
  pacientes	
  
con	
  diagnóstico	
  de	
  acné	
  moderado	
  o	
  severo	
  bajo	
  tratamiento	
  con	
  isotretinoína	
  y	
  20	
  pacientes	
  con	
  
diagnóstico	
   de	
   acné	
   moderado	
   bajo	
   tratamiento	
   tópico	
   o	
   antibióticos	
   orales.	
   Se	
   evaluaron	
  
cambios	
   de	
   esteatosis	
   o	
   fibrosis	
   hepática	
   mediante	
   la	
   elastografía	
   transitoria,	
   FibroScanTM,	
   	
   de	
  
forma	
  basal	
  y	
  a	
  los	
  seis	
  meses.	
  Se	
  determinó	
  el	
  grado	
  de	
  esteatosis	
  hepática	
  según	
  el	
  parámetro	
  
de	
  atenuación	
  controlada	
  (CAP)	
  y	
  el	
  grado	
  de	
  fibrosis	
  mediante	
  kilopascales	
  (kPa).	
  	
  
RESULTADOS.	
   	
  Se	
   incluyeron	
  un	
   total	
  de	
  21	
  pacientes	
  en	
  el	
  grupo	
  de	
  estudio	
  y	
  20	
  controles.	
  Se	
  
56%	
   de	
   sexo	
   femenino	
   con	
   edad	
   promedio	
   de	
   20.9	
   (SD	
   ±	
   6.7)	
   años.	
   El	
   grupo	
   de	
   isotretinoína	
  
concentró	
   a	
   la	
   totalidad	
   de	
   pacientes	
   con	
   acné	
   severo	
   9/21	
   (42%)	
   p=0.001.	
   Mediante	
   NND	
   se	
  
observó	
   desenlace	
   de	
   mayor	
   riesgo	
   el	
   empeoramiento	
   de	
   fibrosis	
   NND	
   =	
   3,	
   peor	
   grado	
   de	
  
esteatosis	
  (por	
  categoría	
  S0-­‐S3)	
  NND	
  =	
  4	
  y	
  la	
  probabilidad	
  de	
  dislipidemia	
  al	
  final	
  del	
  seguimiento	
  
NND	
   =	
   6.	
   Por	
   DME	
   se	
   observó	
   cambios	
   estadisticamente	
   significativos	
   en	
   colesterol	
   total	
   y	
   LDL	
  
predominantemente	
   en	
   pacientes	
   con	
   isotretinoína.	
   Mediante	
   el	
   cálculo	
   de	
   diferencia	
  
estandarizada	
   de	
  medias	
   (DME)	
   y	
   cálculo	
   del	
   tamaño	
   del	
   efecto	
   (d	
   de	
   Cohen),	
   	
   se	
   encontraron	
  
diferencias	
   estadísticamente	
   significativas	
   en	
   el	
   grupo	
   de	
   isotretinoína	
   fueron	
   colesterol	
   total	
   y	
  
LDL	
  con	
  un	
  cambio	
  de	
  155	
  (DE	
  ±	
  23.0)	
  a	
  172	
  (DE	
  ±20.6)	
  mg/dL	
  y	
  87	
  ((DE	
  ±	
  15.7)	
  a	
  97	
  (DE	
  ±	
  19.34),	
  
respectivamente.	
  	
  
CONCLUSION.	
  Según	
  el	
  número	
  necesario	
  a	
  dañar	
  (NND)	
  y	
  la	
  diferencia	
  estandarizada	
  de	
  medias	
  
(DME),	
  los	
  pacientes	
  con	
  isotretinoína	
  tienen	
  mayor	
  riesgo	
  de	
  empeoramiento	
  de	
  fibrosis	
  y	
  grado	
  
de	
  esteatosis.	
  	
  
PALABRAS	
   CLAVE.	
   	
   Acné,	
   elastografía	
   transitoria	
   (FibroScanTM),	
   parámetro	
   de	
   atenuación	
  
controlada	
  (CAP),	
  kilopascales	
  (kPa),	
  rango	
  intercuantil	
  (IQR)esteatosis	
  hepática,	
  fibrosis	
  hepática.	
  	
  
	
  
	
  
	
  
	
   9	
  
ABSTRACT	
  
BACKGROUND.	
   Acne	
   is	
   a	
   common	
   skin	
   disease,	
   especially	
   in	
   adolescents	
   and	
   young	
   adults.	
  
Isotretinoin	
   is	
  considered	
  the	
  systemic	
  treatment	
   for	
  severe	
  nodular	
  acne.	
   Its	
  use	
  carries	
  several	
  
adverse	
   effects	
   in	
  which	
   alterations	
   in	
   the	
  metabolism	
   are	
   found.	
   Elevation	
   of	
   triglycerides	
   has	
  
been	
  associated	
  with	
  hepatic	
   steatosis.	
  However,	
   there	
  are	
  no	
   studies	
   that	
   serially	
   evaluate	
   the	
  
effect	
  of	
  this	
  drug	
  in	
  relation	
  to	
  changes	
  in	
  liver	
  steatosis	
  or	
  fibrosis	
  in	
  humans,	
  nor	
  to	
  determine	
  
whether	
   basal	
   steatosis	
   predisposes	
   to	
   elevation	
   of	
   liver	
   function	
   tests	
   later.	
   Fibroscan,	
   or	
  
transient	
  elastomosis,	
   is	
  a	
  noninvasive	
  method	
  that	
  allows	
  the	
  measurement	
  of	
  hepatic	
  steatosis	
  
or	
  fibrosis	
  by	
  means	
  of	
  CAP	
  measurement.	
  
PURPOSE.	
   To	
   compare	
   changes	
   in	
   the	
   attenuation	
   parameter	
   controlled	
   by	
   FibroScanTM	
   in	
  
patients	
  with	
  acne	
  under	
  treatment	
  with	
  isotretinoin	
  and	
  patients	
  with	
  acne	
  without	
  isotretinoin.	
  
MATERIALS	
  AND	
  METHODS.	
  This	
  is	
  an	
  observational,	
  analytical,	
  prospective	
  and	
  longitudinal	
  pilot	
  
study	
  with	
  two	
  related	
  samples,	
  carried	
  out	
  in	
  the	
  Division	
  of	
  Dermatology	
  of	
  the	
  General	
  Hospital	
  
"Dr.	
   Manuel	
   Gea	
   González.	
   "A	
   total	
   of	
   40	
   patients	
   were	
   studied:	
   20	
   patients	
   diagnosed	
   with	
  
moderate	
  or	
   severe	
   acne	
  under	
   treatment	
  with	
   isotretinoin	
   and	
  20	
  patients	
  with	
   a	
   diagnosis	
   of	
  
moderate	
  acne	
  under	
  topical	
  treatment	
  or	
  oral	
  antibiotics.	
  Changes	
  in	
  hepatic	
  steatosis	
  or	
  fibrosis	
  
were	
  evaluated	
  by	
  transient	
  elastography,	
  FibroScanTM,	
  at	
  baseline	
  and	
  at	
  six	
  months.	
  The	
  degree	
  
of	
  hepatic	
  steatosis	
  was	
  determined	
  according	
  to	
  the	
  controlled	
  attenuation	
  (CAP)	
  parameter	
  and	
  
the	
  degree	
  of	
  fibrosis	
  by	
  kilopascals	
  (kPa).	
  
RESULTS.	
  A	
   total	
   of	
   21	
   patients	
   were	
   included	
   in	
   the	
   study	
   group	
   and	
   20	
   controls.	
   It	
   was	
   56%	
  
female	
  with	
  an	
  average	
  age	
  of	
  20.9	
  (SD	
  ±	
  6.7)	
  years.	
  The	
  isotretinoin	
  group	
  was	
  concentrated	
  in	
  all	
  
patients	
  with	
  severe	
  acne	
  9/21	
  (42%)	
  p	
  =	
  0.001.	
  NND	
  =	
  4,	
  and	
  theprobability	
  of	
  dyslipidemia	
  at	
  the	
  
end	
  of	
  the	
  follow-­‐up	
  NND	
  =	
  6,	
  were	
  found	
  to	
  be	
  at	
  higher	
  risk	
  for	
  NND	
  fibrosis,	
  with	
  a	
  higher	
  grade	
  
of	
   steatosis	
   (S0-­‐S3	
   category)	
   In	
   total	
   cholesterol	
   and	
   LDL	
   predominantly	
   in	
   patients	
   with	
  
isotretinoin.	
   We	
   found	
   statistically	
   significant	
   differences	
   in	
   the	
   isotretinoin	
   group	
   were	
   total	
  
cholesterol	
  and	
  LDL	
  with	
  a	
  change	
  from	
  155	
  (SD	
  ±	
  23.0)	
  to	
  172	
  (mean	
  ±	
  SD)	
  (SD	
  ±	
  20.6)	
  mg	
  /	
  dL	
  and	
  
87	
  (SD	
  ±	
  15.7)	
  to	
  97	
  (SD	
  ±	
  19.34),	
  respectively.	
  
CONCLUSION.	
   According	
   to	
   the	
   number	
   needed	
   to	
   harm	
   (NNH)	
   and	
   standardised	
   mean	
  
differences	
   (SMDs),	
  we	
   found	
  that	
  patients	
  with	
   isotretinoin	
  have	
  a	
  higher	
   risk	
  of	
  higher	
   fibrosis	
  
and	
  degree	
  of	
  steatosis.	
  
KEY	
  WORDS.	
  Acne,	
  transient	
  elastography	
  (FibroScanTM),	
  controlled	
  attenuation	
  parameter	
  (CAP),	
  
kilopascals	
  (kPa),	
  interquartile	
  range	
  (IQR)	
  hepatic	
  steatosis,	
  hepatic	
  fibrosis.	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
   10	
  
INTRODUCCIÓN	
  	
  
El	
   acné	
   vulgar	
   es	
   una	
   enfermedad	
   crónica	
   inflamatoria	
   multifactorial	
   de	
   la	
   unidad	
   pilosebácea	
  
común	
  a	
  nivel	
  mundial,	
  afectando	
  principalmente	
  a	
  la	
  población	
  adolescente	
  en	
  un	
  85%	
  (1,3).	
  En	
  
el	
   Primer	
   Consejo	
   Mexicano	
   para	
   el	
   Manejo	
   del	
   Acné	
   2001,	
   se	
   estimó	
   que	
   esta	
   enfermedad	
  
representa	
  el	
  43.2%	
  de	
  la	
  consulta	
  dermatológica	
  a	
  nivel	
  institucional	
  (1).	
  A	
  pesar	
  de	
  que	
  su	
  pico	
  
de	
   incidencia	
   se	
   encuentra	
   en	
   la	
   adolescencia	
   aproximadamente	
   en	
   un	
   85%	
   (1,2,4,5),	
   esta	
  
condición	
   puede	
   persistir	
   durante	
   la	
   adultez,	
   con	
   una	
   prevalencia	
   en	
   mujeres	
   adultas	
   del	
   12%	
  
(2,5).	
  	
  	
  
El	
   acné	
   se	
   clasifica	
   en	
   leve,	
   moderado	
   y	
   severo,	
   según	
   el	
   número	
   total	
   de	
   lesiones,	
   y	
   en	
   no	
  
inflamatorio	
  e	
   inflamatorio	
  dependiendo	
  el	
   tipo	
  de	
   lesión	
  elemental	
   (3,4,5).	
   Se	
  considera	
  severo	
  
en	
  caso	
  de	
  acné	
  noduloquístico	
  o	
  conglobata	
  asociados	
  a	
  nódulos	
  dolorosos,	
  pápulas,	
  pústulas	
  y	
  
comedones	
  (5).	
   	
  Se	
  calcula	
  que	
  el	
  57.5%	
  de	
  los	
  casos	
  de	
  acné	
  que	
  acuden	
  a	
  consulta	
  son	
  de	
  tipo	
  
inflamatorio	
  moderado	
  (1).	
  	
  
La	
   isotretinoína	
   está	
   aprobada	
   por	
   la	
   FDA	
   para	
   el	
   tratamiento	
   de	
   acné	
   vulgaris	
   severo	
  
recalcitrante.	
   Su	
   uso	
   se	
   recomienda	
   para	
   acné	
   nodular	
   severo,	
   acné	
   moderado	
   refractario	
   a	
  
tratamientos	
  de	
  primera	
  línea	
  o	
  con	
  recaída	
  inmediata	
  a	
  la	
  suspensión	
  de	
  antibiótico	
  sistémico,	
  así	
  
como	
  presencia	
  de	
  cicatrices	
  o	
  estrés	
  psicosocial.	
  	
  	
  
El	
   uso	
   de	
   isotretinoína	
   conlleva	
   alteraciones	
  metabólicas	
   en	
   algunos	
   pacientes.	
   La	
   elevación	
   de	
  
triglicéridos	
  se	
  ha	
  asociado	
  a	
  esteatosis	
  hepática.	
  Sin	
  embargo,	
  el	
  desarrollo	
  de	
  esteatosis	
  hepática	
  
secundaria	
  a	
  isotretinoína	
  solo	
  se	
  ha	
  reportado	
  en	
  estudios	
  	
  con	
  roedores.	
  En	
  humanos	
  sólo	
  existe	
  
un	
  caso	
  reportado	
  de	
  esteatosis	
  hepática	
  en	
  un	
  paciente	
  recibiendo	
  isotretinoína	
  y	
  se	
  relacionó	
  	
  a	
  
niveles	
  de	
  alfa-­‐1-­‐antitripsina	
  por	
  debajo	
  de	
  límites	
  inferiores.	
  No	
  existen	
  estudios	
  que	
  evalúen	
  de	
  
forma	
   seriada	
   el	
   efecto	
   de	
   este	
  medicamento	
   en	
   relación	
   con	
   cambios	
   de	
   esteatosis	
   o	
   fibrosis	
  
hepática	
  ni	
  que	
  determinen	
  si	
  la	
  esteatosis	
  basal	
  predisponga	
  a	
  la	
  elevación	
  de	
  pruebas	
  de	
  función	
  
hepática	
  posteriormente.	
  	
  
El	
   objetivo	
   del	
   presente	
   trabajo	
   es	
   comparar	
   los	
   cambios	
   en	
   el	
   parámetro	
   de	
   atenuación	
  
controlada	
  por	
  FibroScanTM	
  en	
  pacientes	
  con	
  acné	
  bajo	
  tratamiento	
  con	
  isotretinoína	
  y	
  pacientes	
  
con	
   acné	
   sin	
   isotretinoína	
   para	
   determinar	
   la	
   presencia	
   de	
   esteatosis	
   o	
   fibrosis	
   hepática	
   en	
  
pacientes	
  del	
  servicio	
  de	
  Dermatología	
  del	
  Hospital	
  General	
  Dr.	
  Manuel	
  Gea	
  González.	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
   11	
  
MATERIALES	
  Y	
  METODOS	
  
Se	
   trata	
   de	
   un	
   estudio	
   observacional,	
   analítico,	
   prospectivo	
   y	
   longitudinal	
   con	
   dos	
   muestras	
  
relacionadas.	
  La	
  población	
  de	
  estudio	
  esta	
  conformada	
  por	
  dos	
  grupos:	
  pacientes	
  con	
  diagnóstico	
  
de	
  acné	
  moderado	
  a	
  severo	
  bajo	
  tratamiento	
  con	
  isotretinoína	
  y	
  pacientes	
  con	
  acné	
  moderado	
  a	
  
severo	
  que	
  no	
  son	
  candidatos	
  a	
  tratamiento	
  con	
  isotretinoína.	
  Por	
  no	
  encontrarse	
  estudios	
  previos	
  
se	
   realizo	
   un	
   estudio	
   piloto	
   con	
   20	
   pacientes	
   por	
   grupo	
   y	
   se	
   calculara	
   la	
   muestra	
   post	
   hoc.	
  
Muestreo	
   no	
   probabilístico,	
   consecutivo.	
   Se	
   reclutaron	
   todos	
   los	
   pacientes	
   que	
   cumplieron	
  
criterios	
  de	
  selección	
  durante	
  las	
  fecha	
  en	
  que	
  se	
  llevo	
  acabo	
  el	
  estudio.	
  	
  
Se	
  tomaron	
  como	
  criterios	
  de	
  inclusión	
  del	
  grupo	
  de	
  casos	
  a	
  hombres	
  y	
  mujeres	
  entre	
  12	
  a	
  40	
  años	
  
con	
  acné	
  de	
  moderado	
  a	
  severo	
  que	
  sean	
  candidatos	
  a	
   isotretinoína	
   (acné	
  nodular	
  severo,	
  acné	
  
moderado	
  refractario	
  a	
  tratamientos	
  de	
  primera	
  línea	
  o	
  con	
  recaída	
  inmediata	
  a	
  la	
  suspensión	
  de	
  
antibiótico	
  sistémico,	
  así	
  como	
  presencia	
  de	
  cicatrices	
  o	
  estrés	
  psicosocial).	
  Los	
  pacientes	
  debían	
  
de	
  tener	
  pruebas	
  de	
  función	
  hepática	
  (ALT	
  y	
  AST),	
  biometría	
  hemática	
  y	
  perfil	
  de	
  lípidos	
  normales	
  
basales	
   normales,	
   sin	
   antecedente	
   de	
   enfermedades	
   hepáticas	
   conocidas	
   así	
   como	
   firma	
   de	
  
consentimiento	
  o	
  asentimiento	
  informado	
  escrito.	
  
Se	
  tomaron	
  como	
  criterios	
  de	
  inclusión	
  del	
  grupo	
  control	
  a	
  hombres	
  y	
  mujeres	
  con	
  acné	
  entre	
  12	
  a	
  
40	
   años,	
   con	
   pruebas	
   de	
   función	
   hepática	
   normales,	
   serología	
   para	
   virus	
   de	
   Hepatitis	
   B	
   y	
   C	
  
negativas	
   (aunque	
   el	
   paciente	
   niegue	
   antecedentes	
   de	
   enfermedad	
   hepática,	
   más	
   aún	
   si	
   tiene	
  
algún	
  factor	
  de	
  riesgo	
  como	
  tatuajes),	
  firma	
  de	
  consentimiento	
  informado	
  escrito	
  o	
  asentimiento	
  
informado	
   en	
   caso	
   de	
   ser	
   menor	
   de	
   edad,	
   con	
   tratamiento	
   de	
   acné	
   moderado	
   a	
   severo	
   con	
  
adecuada	
  respuesta	
  que	
  no	
   fueron	
  candidatos	
  a	
   tratamiento	
  con	
   isotretinoína	
  por	
   las	
  siguientes	
  
razones:	
   acné	
   moderado	
   a	
   severo	
   con	
   adecuada	
   respuesta	
   a	
   tratamiento	
   a	
   retinoidesy	
  
antibióticos	
   tópicos	
   o	
   sistémicos,	
   acné	
   moderado	
   a	
   severo	
   que	
   no	
   tiene	
   mayor	
   impacto	
   en	
   la	
  
calidad	
  de	
  vida	
  del	
  paciente,	
  es	
  decir	
  no	
  ocasiona	
  depresión	
  o	
  ansiedad,	
  acné	
  moderado	
  a	
  severo	
  
que	
  no	
  deja	
  cicatrices,	
  pacientes	
  que	
  no	
  deseen	
  tratamiento	
  con	
  isotretinoína.	
  
Todos	
  los	
  casos	
  y	
  controles	
  firmaron	
  la	
  carta	
  de	
  consentimiento	
  y/	
  o	
  asentimiento	
  según	
  su	
  caso	
  y	
  
se	
  obstuvo	
  la	
  información	
  la	
  información	
  clínica	
  y	
  antropométrica.	
  	
  
Los	
  criterios	
  de	
  exclusión	
   incluyeron	
  a	
  pacientes	
  con	
  otra	
  enfermedad	
  hepática	
  conocida	
  que	
  no	
  
sea	
   NASH	
   (por	
   ejemplo	
   hepatitis	
   viral,	
   hemocromatosis	
   genética,	
   enfermedad	
   de	
   Wilson,	
  
deficiencia	
  de	
  alfa	
  1	
  antitripsina,	
  enfermedad	
  del	
  hígado	
  por	
  alcohol,	
  enfermedad	
  del	
  hígado	
  por	
  
drogas),	
  así	
  como	
  cirrosis	
  hepática,	
  abuso	
  de	
  alcohol	
  y/o	
  de	
  cualquier	
  otro	
  abuso	
  o	
  dependencia	
  
de	
  drogas	
  en	
  los	
  últimos	
  cinco	
  años,	
  pérdida	
  de	
  peso	
  de	
  más	
  del	
  5%	
  en	
  un	
  plazo	
  de	
  6	
  meses	
  antes	
  
del	
  inicio,	
  ingesta	
  diaria	
  de	
  alcohol	
  >20	
  g/día	
  (mas	
  de	
  una	
  copa	
  de	
  vino)	
  para	
  las	
  mujeres	
  y	
  30g/día	
  
para	
   hombres,	
   tratamientos	
   con	
   antihipoglucemiantes:	
   inhibidores	
   de	
   DPP-­‐4	
   y	
   agonistas	
   del	
  
receptor	
  GLP-­‐1	
   (Januvia,	
   Sitagliptina,	
   Byetta(Incretina),	
  Metformina,	
   Fibratos,	
   Estatinas,	
   Insulina,	
  
Sulfonilureas),	
  al	
  menos	
  que	
   la	
  dosis	
  haya	
  sido	
  estable	
  durante	
   los	
  últimos	
  6	
  meses.	
  Tambien	
  se	
  
excluían	
   a	
   pacientes	
   tratados	
   con	
   ácido	
   valproico,	
   tamoxifeno,	
   metrotexate,	
   amiodarona	
   o	
  
cualquier	
  otro	
  fármaco	
  con	
  toxicidad	
  hepática	
  conocida	
  (Ketoconazol,	
  isoniazida),	
  homeopatía	
  y/o	
  
alternativos.	
   Enfermedades	
   como	
   hipotiroidismo	
   descontrolado	
   (Hormona	
   estimulante	
   de	
   la	
  
tiroides	
  >2X	
  el	
  límite	
  superior	
  de	
  lo	
  normal	
  (ULN)	
  y	
  disfunción	
  renal	
  eGFR	
  <40	
  también	
  se	
  excluían	
  
del	
  estudio.	
  	
  
	
  	
  
	
   12	
  
Los	
  casos	
  que	
  fueron	
  eliminados	
  del	
  estudio	
  fuer	
  por	
  cualquiera	
  de	
  las	
  siguientes	
  razones:	
  	
  pérdida	
  
de	
  seguimiento,	
  Fibroscan	
  no	
  posible	
  técnicamente,	
  sólo	
  una	
  determinación	
  de	
  FibroScan,	
  falta	
  de	
  
apego	
   al	
   tratamiento	
   con	
   isotretinoína,	
   suspensión	
   del	
   tratamiento	
   con	
   isotretinoína	
   por	
  
hipertrigliceridemia	
  severa	
  (triglicéridos	
  ≥	
  800)	
  o	
  niveles	
  de	
  transaminasas	
  hepáticas	
  >	
  3	
  veces	
  por	
  
arriba	
  de	
   los	
  valores	
  normales.	
  En	
  caso	
  de	
  pacientes	
  con	
  niveles	
  de	
  triglicéridos	
  entre	
  500	
  a	
  799	
  
mg/dl,	
   se	
   les	
   dio	
   algún	
   tratamiento	
   con	
   fibratos	
  mientras	
   se	
   le	
   continuaba	
   la	
   isotretinoína	
   y	
   sí	
  
estos	
   permanecían	
   elevados	
   se	
   	
   eliminó	
   al	
   paciente.	
   La	
   aparición	
   durante	
   el	
   estudio	
   de	
   las	
  
características	
   incluidas	
  en	
   la	
   sección	
  de	
   criterios	
  de	
  exclusión	
   también	
   se	
   consideraron	
   razones	
  
para	
  eliminar	
  al	
  sujeto	
  del	
  estudio.	
  	
  
	
  
La	
  investigación	
  se	
  llevo	
  acabo	
  en	
  los	
  pacientes	
  de	
  la	
  consulta	
  de	
  Dermatología	
  al	
  Hospital	
  General	
  
Dr.	
  Manuel	
  Gea	
  González.	
  Se	
  les	
  realizó	
  una	
  historia	
  clínica	
  completa,	
  incluyendo	
  antecedentes	
  de	
  
importancia	
   y	
   exploración	
   física	
   	
   completa.	
   A	
   todos	
   los	
   pacientes	
   se	
   les	
   pidió	
   exámenes	
   de	
  
laboratorio:	
   	
  glucosa,	
  insulina,	
  perfil	
  de	
  lípidos,	
  y	
  pruebas	
  de	
  función	
  hepática	
  de	
  forma	
  basal	
  y	
  a	
  
los	
  seis	
  meses	
  del	
  estudio.	
  Se	
  les	
  realizó	
  un	
  primer	
  FibroScan	
  502	
  basal	
  y	
  un	
  segundo	
  examen	
  a	
  los	
  
seis	
  meses	
  de	
  tratamietno	
  en	
  el	
  	
  INCMNSZ	
  con	
  el	
  Dr.	
  Carlos	
  Moctezuma	
  y	
  Hospital	
  Médica	
  Sur	
  por	
  
el	
  Dr.	
  Norberto	
  Chavez	
  Tapia.	
  Con	
  el	
   FibroScanTM	
   se	
   tomaron	
  mediciones	
   IQR/med	
  de	
  al	
  menos	
  
20%	
  para	
  el	
  grado	
  de	
  confiabilidad,	
   	
   junto	
  con	
  el	
  registro	
  de	
  medianas	
  de	
  esteatosis	
  mediante	
  el	
  
parámetro	
  de	
  atenuación	
  controlada	
  (CAP)	
  expresada	
  en	
  dB/m	
  (100	
  a	
  400	
  dB/m)	
  para	
  los	
  niveles	
  
S0	
  (5%),	
  S1	
  (6-­‐33%),	
  S2	
  (34-­‐66%),	
  S3	
  (>66%)	
  según	
  el	
  porcentaje	
  de	
  hepatocitos	
  afectados	
  por	
   la	
  
grasa;	
   así	
   como	
   	
   rigidez	
   expresada	
   en	
   kilopascales	
   (kPa).	
   Se	
   dio	
   un	
   seguimiento	
   mensual	
   para	
  
revisión	
   clínica	
   y	
   evaluación	
   del	
   apego	
   al	
   tratamiento	
   en	
   ambos	
   grupos.	
   En	
   caso	
   de	
   encontrar	
  
cambios	
  de	
  esteatosis	
  y/o	
  fibrosis	
  hepática	
  a	
  los	
  seis	
  meses	
  se	
  sugirió	
  hacer	
  un	
  tercer	
  FibroScanTM	
  
seis	
  meses	
  después	
  del	
  término	
  del	
  tratamiento.	
  	
  
	
  
ANALISIS	
  ESTADISTICO.	
  	
  
Realizamos	
  estadística	
  descriptiva	
  que	
   incluye	
  medidas	
  de	
  tendencia	
  central	
  y	
  de	
  dispersión,	
   las	
  
variables	
   categóricas	
   expresadas	
   como	
  medidas	
   de	
   frecuencia	
   absoluta	
   y	
   relativa	
   y	
   las	
   variables	
  
lineales	
  como	
  media	
  y	
  desviación	
  estándar	
   (DE)	
  o	
  mediana	
  y	
   rangos	
   intercuartilares	
   (RIQ)	
   según	
  
corresponda	
  a	
  la	
  distribución	
  de	
  frecuencias.	
  
La	
  estadística	
  inferencial	
  incluye	
  el	
  uso	
  de	
  pruebas	
  de	
  hipótesis	
  para	
  evaluar	
  variables	
  lineales	
  son	
  
la	
   prueba	
   de	
   t	
   de	
   Student	
   para	
   muestras	
   relacionadas	
   o	
   prueba	
   de	
   signos	
   de	
   Wilcoxon.	
   Las	
  
variables	
  categóricas	
  serán	
  analizadas	
  con	
  prueba	
  de	
  Chi	
  cuadrada	
  o	
  prueba	
  exacta	
  de	
  Fisher.	
  Las	
  
medidas	
  de	
   fuerza	
  de	
  asociación	
   incluidas	
  serán	
   las	
  de	
  un	
  ensayo	
  clínico	
  prospectivo,	
  además	
   la	
  
magnitud	
   del	
   riesgo	
   en	
   el	
   grupo	
   de	
   isotretinoína	
   de	
   desarrollar	
   los	
   desenlaces	
   de	
   interés	
   será	
  
calculado	
  mediante	
  la	
  estimación	
  de	
  razones	
  de	
  riesgo	
  (RR)	
  con	
  intervalos	
  de	
  confianza	
  del	
  95%,	
  
riesgo	
   incrementado	
  absoluto	
   (IRA),	
   incremento	
  del	
   riesgo	
   relativo	
  y	
  número	
  necesario	
  a	
  dañar	
  
(NND)	
  con	
  las	
  siguientes	
  fórmulas:	
  	
  
NND	
  =	
  100/IRA	
  	
  
Donde:	
  
	
   13	
  
• Para	
   la	
   fórmula	
   de	
  NND	
   se	
   calcula	
   primero	
   la	
   IAR	
   (incremento	
   del	
   riesgo	
   absoluto)	
   y	
   la	
  
fórmula	
  para	
  esta	
  es:	
  
• RAR=	
  Incidencia	
  de	
  los	
  no	
  expuestos	
  (controles.)	
  –	
  Incidencia	
  de	
  expuestos	
  (isotretinoína)	
  
• RAR=	
  [	
  c/(c+d)	
  –	
  a/(a+b)	
  ]	
  
• Al	
   aplicar	
   la	
   fórmula	
  de	
  NND	
   se	
  debe	
   tomará	
  el	
   numerador	
  expresado	
   como	
  porcentaje	
  
(%)	
  
Adicionalmente	
  las	
  variables	
  lineales	
  se	
  estudiaránmediante	
  el	
  cálculo	
  de	
  diferencia	
  estandarizada	
  
de	
  medias	
  (DME)	
  y	
  cálculo	
  del	
  tamaño	
  del	
  efecto	
  mediante	
  la	
  prueba	
  de	
  d	
  de	
  Cohen	
  con	
  los	
  
siguientes	
  puntos	
  de	
  corte	
  para	
  estimación	
  del	
  tamaño	
  del	
  efecto	
  donde	
  se	
  considera	
  que	
  valores	
  
iguales	
  o	
  inferiores	
  a	
  0.2	
  indican	
  un	
  efecto	
  de	
  pequeño	
  tamaño,	
  0.5	
  de	
  magnitud	
  media	
  y	
  0.8	
  
indica	
  un	
  efecto	
  de	
  alta	
  magnitud.	
  El	
  error	
  alfa	
  ajustado	
  menor	
  de	
  5%	
  a	
  dos	
  colas	
  será	
  considerado	
  
significativo.	
  La	
  paquetería	
  estadística	
  STATA	
  SE	
  versión	
  11.1.	
  
	
  
RESULTADOS	
  
Se	
   incluyeron	
   un	
   total	
   de	
   21	
   pacientes	
   en	
   el	
   grupo	
   de	
   estudio	
   y	
   20	
   controles,	
   56%	
   de	
   sexo	
  
femenino	
   con	
   edad	
   promedio	
   de	
   20.9	
   (SD	
   ±	
   6.7)	
   años.	
   Las	
   características	
   demográficas	
  
correspondientes	
  a	
  edad,	
  género	
  e	
  IMC	
  se	
  encontraron	
  equilibradas	
  en	
  ambos	
  grupos	
  (Tabla	
  1).	
  El	
  
grupo	
  de	
  isotretinoína	
  concentró	
  a	
  la	
  totalidad	
  de	
  pacientes	
  con	
  acné	
  severo	
  9/21	
  (42%)	
  p=0.001.	
  
La	
  AST	
   con	
  niveles	
  más	
   elevados	
   en	
   el	
   grupo	
  de	
   isotretinoína	
   tras	
   6	
  meses	
  de	
   seguimiento.	
   Los	
  
parámetros	
  del	
  elastograma	
  basal	
  y	
  6	
  meses	
  con	
  medianas	
  de	
  IQR	
  de	
  12	
  (IQR	
  8-­‐14)	
  y	
  13	
  (IQR	
  9	
  –	
  
17).	
   Un	
   total	
   de	
   20	
   pacientes	
   con	
   dosis	
   de	
   20	
   mg	
   de	
   isotretinoína	
   y	
   1	
   con	
   40	
   mg.	
   La	
   dosis	
  
acumulada	
  de	
  isotretinoína	
  de	
  30	
  (DE	
  ±	
  34).	
  Los	
  patrones	
  de	
  atenuación	
  controlada	
  al	
  ingreso	
  en	
  
proporción	
   fueron	
   S0,	
   S1,	
   S2,	
   S3	
   en	
   el	
   50,	
   20,	
   17	
   y	
   12.5%,	
   respectivamente,	
   a	
   los	
   6	
   meses	
   se	
  
observó	
  S0,	
  S1,	
  S2,	
  S3	
  en	
  el	
  55.0,	
  17.5,	
  12.5	
  y	
  15%,	
  respectivamente.	
  La	
  evolución	
  de	
  los	
  estudios	
  
de	
  laboratorio	
  y	
  elastografía	
  se	
  detallan	
  en	
  la	
  Tabla	
  2.	
  	
  
Desenlaces	
  clínicos	
  	
  
Al	
  final	
  del	
  periodo	
  de	
  seguimiento	
  se	
  encontró	
  una	
  incidencia	
  acumulada	
  global	
  de	
  hígado	
  graso	
  
de	
  45%	
  (IC	
  95%	
  28	
  -­‐	
  61%)	
  y	
  dislipidemia	
  de	
  57%	
  (IC	
  95%	
  41	
  -­‐	
  74%).	
  Todos	
  los	
  desenlaces	
  incluidos	
  
se	
  observaron	
  con	
  mayor	
  frecuencia	
  en	
  el	
  grupo	
  de	
  isotretinoína	
  sin	
  embargo	
  las	
  comparaciones	
  
analizadas	
   por	
   diferencia	
   de	
   proporciones	
   en	
   ambos	
   grupos	
   no	
   alcanzaron	
   diferencias	
  
estadísticamente	
   significativas.	
   Por	
   otro	
   lado,	
   se	
   observaron	
  números	
   necesarios	
   a	
   dañar	
   (NND)	
  
que	
  oscilaban	
  entre	
  3-­‐30,	
  siendo	
  el	
  desenlace	
  de	
  mayor	
  riesgo	
  el	
  empeoramiento	
  de	
  fibrosis	
  NND	
  
=	
  3,	
  peor	
  grado	
  de	
  esteatosis	
   (por	
   categoría	
  S0-­‐S3)	
  NND	
  =	
  4	
  y	
   la	
  probabilidad	
  de	
  dislipidemia	
  al	
  
final	
   del	
   seguimiento	
   NND	
   =	
   6.	
   El	
   resto	
   de	
   los	
   desenlaces	
   descritos	
   de	
   forma	
   categórica	
   se	
  
encuentran	
  en	
  la	
  Tabla	
  3	
  y	
  Gráfica	
  1.	
  	
  
La	
   evolución	
   de	
   los	
   estudios	
   de	
   laboratorio	
   que	
   alcanzaron	
   diferencias	
   estadísticamente	
  
significativas	
  únicamente	
  en	
  el	
  grupo	
  de	
  isotretinoína	
  fueron	
  colesterol	
  total	
  y	
  LDL	
  con	
  un	
  cambio	
  
de	
  155	
  (DE	
  ±	
  23.0)	
  a	
  172	
  (DE	
  ±20.6)	
  mg/dL	
  y	
  87	
  ((DE	
  ±	
  15.7)	
  a	
  97	
  (DE	
  ±	
  19.34),	
  respectivamente.	
  
Las	
  diferencias	
  de	
  medias	
  estandarizadas	
  (DME)	
  y	
  tamaños	
  del	
  efecto	
  calculadas	
  por	
  estadístico	
  de	
  
d	
  de	
  Cohen	
  para	
  el	
  colesterol	
  total	
  DME	
  =	
  -­‐17.56	
  (-­‐31.39,-­‐3.74,	
  p=0.015)	
  d=0.2	
  y	
  para	
  LDL	
  DME	
  =	
  -­‐
	
   14	
  
10.07	
  (-­‐19.09,	
  -­‐1.05,	
  p=0.03)	
  d=0.2.	
  El	
  resto	
  de	
  las	
  variables	
  comparadas	
  no	
  alcanzaron	
  diferencias	
  
significativas	
   en	
   el	
   seguimiento,	
   sin	
   embargo,	
   glucosa,	
   esteatosis	
   CAP	
   (dB/m)	
   y	
   Fibrosis	
   E(kPa)	
  
observaron	
  tamaños	
  del	
  efecto	
  discretamente	
  mayores	
  al	
  resto	
  de	
  las	
  variables	
  d=0.2,	
  sin	
  alcanzar	
  
diferencias	
   estadísticamente	
   significativas.	
   	
   Dichas	
   tendencias	
   sugieren	
   que	
   la	
   dirección	
   de	
   esta	
  
asociación	
  a	
  favor	
  del	
  grupo	
  control	
  en	
  el	
  caso	
  de	
  la	
  esteatosis	
  podría	
  estar	
  sesgada	
  por	
  el	
  tamaño	
  
de	
  la	
  muestra	
  y	
  la	
  varianza	
  en	
  el	
  grupo	
  control	
  ya	
  que	
  en	
  ambas	
  mediciones	
  tanto	
  inicial	
  como	
  a	
  
los	
  6	
  meses	
  el	
  grupo	
  de	
  isotretinoína	
  se	
  observaron	
  mayores	
  puntajes	
  de	
  CAP.	
  	
  
DISCUSION	
  
El	
   acné	
   vulgar	
   es	
   una	
   enfermedad	
   crónica	
   inflamatoria	
   multifactorial	
   de	
   la	
   unidad	
   pilosebácea	
  
común	
  a	
  nivel	
  mundial,	
  afectando	
  principalmente	
  a	
  la	
  población	
  adolescente	
  en	
  un	
  85%	
  (1,3).	
  	
  
Fisiopatológicamente	
  se	
  caracteriza	
  por	
  la	
  producción	
  alterada	
  e	
  incrementada	
  de	
  sebo,	
  alteración	
  
de	
   la	
   queratinización	
   con	
   formación	
   posterior	
   de	
   microcomedones,	
   colonización	
   por	
  
Propionibacterium	
  acnes	
   y	
  por	
  último	
   la	
   liberación	
  de	
  mediadores	
   inflamatorios	
   (3,4,5).	
  Estudios	
  
recientes	
  sugieren	
   la	
  asociación	
  a	
  mecanismos	
  neuroendocrinológicos,	
  dieta	
  y	
   factores	
  genéticos	
  	
  
y	
  no	
  genéticos	
  que	
  contribuyen	
  a	
  la	
  patogénesis	
  de	
  esta	
  enfermedad	
  (5).	
  	
  
El	
   acné	
   se	
   clasifica	
   en	
   leve,	
   moderado	
   y	
   severo,	
   según	
   el	
   número	
   total	
   de	
   lesiones,	
   y	
   en	
   no	
  
inflamatorio	
   e	
   inflamatorio	
   dependiendo	
   el	
   tipo	
   de	
   lesión	
   elemental	
   (3,4,5).	
   Se	
   calcula	
   que	
   el	
  
57.5%	
   de	
   los	
   casos	
   de	
   acné	
   que	
   acuden	
   a	
   consulta	
   son	
   de	
   tipo	
   inflamatorio	
  moderado	
   (1).	
   Sin	
  
embargo	
  en	
  nuestro	
  estudio,	
  el	
  42%	
  de	
  los	
  casos	
  tenían	
  acné	
  severo.	
  	
  
La	
   isotretinoína	
   está	
   aprobada	
   por	
   la	
   FDA	
   para	
   el	
   tratamiento	
   de	
   acné	
   vulgaris	
   severo	
  
recalcitrante.	
   Las	
   alteraciones	
   metabolicas	
   secundarias	
   al	
   uso	
   de	
   isotretinoína	
   que	
   han	
   sido	
  
reportadas	
   incluyen	
   la	
   elevación	
   de	
   enzimas	
   hepáticas	
   en	
   un	
   10%,	
   en	
   especial	
   de	
   la	
   alanino	
  
aminotransferasa	
  o	
  transaminasa	
  glutámico-­‐pirúvica	
  (ALT	
  o	
  GPT)	
  (12,13,15)	
  .	
  En	
  nuestro	
  estudio	
  se	
  
encontró,	
  que	
  la	
  la	
  elevación	
  de	
  AST	
  fue	
  	
  estadisticamente	
  significativa	
  (p=0.02)	
  a	
  los	
  6	
  meses	
  de	
  
seguimiento	
  en	
  pacientes	
  con	
  isotretinoína.	
  	
  
Durante	
  el	
  tratamiento	
  con	
  retinoides	
  sistémicos	
  se	
  ha	
  observado	
  alteraciones	
  en	
  el	
  metabolismo	
  
de	
  los	
  lípidos,	
  incluyendo	
  hipertrigliceridemia	
  en	
  un	
  45%	
  y	
  elevación	
  de	
  lipoproteínas	
  de	
  bajo	
  peso	
  
molecular	
   ycolesterol	
   total	
   en	
   30%	
  de	
   los	
  pacientes	
  bajo	
   tratamiento	
   con	
   isotretinoína	
   (5,8,12-­‐
15,19).	
   Se	
   ha	
   descrito	
   que	
   uno	
   de	
   cada	
   5	
   pacientes	
   con	
   ácido	
   retinóico	
   sufre	
   de	
  
hipertrigliceridemia	
   evidente	
   (>200	
   mg/dL)	
   (14).	
   En	
   nuestro	
   estudio	
   se	
   observó	
   una	
   incidencia	
  
acumulada	
   global	
   de	
   dislipidemia	
   del	
   57%,	
   lo	
   cual	
   es	
  mayor	
   a	
   lo	
   reportado	
   en	
   la	
   literatura.	
   Sin	
  
embargo,	
  mediante	
   el	
   cálculo	
   de	
   diferencia	
   estandarizada	
  de	
  medias	
   (DME),	
   la	
   elevación	
  de	
   los	
  
niveles	
   de	
   colesterol	
   total	
   y	
   LDL	
   en	
   el	
   grupo	
   con	
   isotretinoína	
   fueron	
   mayores	
   con	
   diferencia	
  
estadisticamente	
  significativa.	
  	
  
Hasta	
   la	
   fecha	
   no	
   existen	
   estudios	
   realizados	
   sobre	
   humanos	
   que	
   relacionen	
   el	
   consumo	
   de	
  
isotretinoína	
  con	
  el	
  desarrollo	
  de	
  esteatosis	
  hepática.	
  En	
  nuestro	
  estudio	
  utilizamos	
  la	
  elastografia	
  
transitoria	
  para	
  determinar	
  la	
  presencia	
  de	
  esteatosis	
  o	
  fibrosis	
  hepática	
  de	
  forma	
  basal	
  y	
  a	
  los	
  seis	
  
meses	
  de	
  tratamiento.	
  La	
   incidencia	
  acumulada	
  del	
  hígado	
  graso	
  fue	
  del	
  45%	
  (IC	
  95%	
  28	
  -­‐	
  61%),	
  
observandose	
   con	
   mayor	
   frecuencia	
   en	
   el	
   grupo	
   con	
   isotretinoína. Sin	
   embargo	
   siendo	
   una	
  
muestra	
  pequeña,	
  las	
  comparaciones	
  analizadas	
  por	
  diferencia	
  de	
  proporciones	
  en	
  ambos	
  grupos	
  
no	
  alcanzaron	
  diferencias	
  estadísticamente	
  significativas.	
  	
  
	
   15	
  
Este	
  tipo	
  de	
  estudios	
  y	
  por	
  el	
  tamaño	
  de	
  la	
  muestra	
  presentada,	
  se	
  auxilian	
  utilizando	
  medidas	
  de	
  
desenlace	
   distintas	
   de	
   la	
   significancia	
   estadística	
   y	
   las	
   pruebas	
   de	
   hipótesis	
   convencionales,	
   por	
  
ello	
  se	
  utilizó	
  el	
  número	
  necesario	
  a	
  dañar	
  (NND)	
  y	
  la	
  diferencia	
  de	
  medias	
  con	
  tamaño	
  del	
  efecto.	
  
Dentro	
   de	
   estos,	
   el	
   desenlace	
   con	
   mayor	
   impacto	
   corresponde	
   al	
   empeoramiento	
   de	
   fibrosis	
  
hepática	
   (kPa)	
   con	
   NND=3	
   ,	
   lo	
   que	
   quiere	
   decir	
   que	
   uno	
   de	
   cada	
   3	
   pacientes	
   tratados	
   con	
  
isotretinoína	
  van	
  a	
  empeorar	
  el	
  grado	
  de	
  fibrosis	
  durante	
  los	
  seis	
  meses	
  iniciales	
  de	
  tratamiento.	
  
Lo	
  mismo	
  sucede	
  en	
  el	
  caso	
  del	
  empeoramiento	
  del	
  grado	
  de	
  esteatosis	
  (por	
  categoría	
  S0	
  a	
  S3),	
  en	
  
donde	
  el	
  NND=4,	
  es	
  decir,	
  uno	
  de	
  cada	
  4	
  pacientes	
  con	
  esteatosis	
  elevara	
  el	
  grado	
  basal	
  durante	
  
los	
  seis	
  meses.	
  	
  Otras	
  de	
  la	
  variables	
  con	
  NND	
  de	
  mayor	
  impacto	
  fue	
  el	
  de	
  incidencia	
  acumulada	
  de	
  
dislipidemia,	
  con	
  NND=6.	
  Como	
  se	
  mencionó	
  anteriormente	
  las	
  alteraciones	
  en	
  el	
  perfil	
  de	
  lípidos	
  
se	
   observaron	
   hasta	
   en	
   un	
   57%	
   de	
   los	
   casos	
   de	
   pacientes	
   con	
   isotretinoina.	
   Sin	
   embargo,	
   con	
  
respecto	
  al	
  CAP	
  (dB/m),	
  el	
  NND	
  no	
  tuvo	
  impacto	
  estadistico.	
  A	
  pesar	
  del	
  que	
  el	
  CAP	
  (dB/m)	
  en	
  el	
  
grupo	
  de	
  isotretinoina	
  muestra	
  una	
  aparente	
  menor	
  diferencia	
  estandarizada	
  de	
  medias,	
  este	
  dato	
  
debe	
   ser	
   interpretado	
   con	
   cautela,	
   ya	
   que	
   por	
   el	
   tamaño	
   del	
   efecto	
   pequeño	
   (0.2),	
   la	
   poca	
  
variabilidad	
   y	
   el	
   tamaño	
   pequeño	
   de	
   la	
  muestra,	
   no	
   se	
   puede	
   concluir	
   que	
   esta	
   variable	
   es	
   no	
  
significativa.	
   	
   Sería	
   importante	
   el	
   seguimiento	
   de	
   estos	
   pacientes	
   paa	
   ver	
   si	
   al	
   suspender	
   la	
  
isotretinoina	
  los	
  cambios	
  hepáticos	
  son	
  reversibles.	
  	
  
De	
  la	
  misma	
  forma,	
  una	
  de	
  las	
   limitaciones	
  del	
  estudio	
  corresponden	
  a	
  variables	
  no	
  controlables	
  
que	
   podrian	
   ser	
   confusores,	
   como	
   medidas	
   satelites	
   y	
   otros	
   tratamientos	
   que	
   no	
   fueron	
  
cuantificados	
   y	
   que	
   podrian	
   explicar	
   la	
   tendencia	
   de	
   la	
   esteatosis,	
   además	
   el	
   tiempo	
   de	
  
seguimiento	
   es	
   breve	
   para	
   considerar	
   que	
   el	
   cambio	
   en	
   la	
   esteatosis	
   representa	
   un	
   desenlace	
  
confiable.	
   Estudios	
   posteriores	
   deben	
   incluir	
   mayor	
   tiempo	
   de	
   seguimiento	
   y	
   estrategias	
   para	
  
controlar	
   estos	
   factores	
   confusores.	
   Sin	
   embargo,	
   consideramos	
   que	
   nuestro	
   estudio	
   aporta	
  
información	
   valiosa	
   ya	
   que	
   cuando	
   se	
   utilizan	
   diversas	
   formas	
   de	
   medir	
   el	
   concepto	
   de	
  
alteraciones	
   en	
   el	
   metabolismo	
   de	
   lípidos	
   y	
   variables	
   afines	
   a	
   hígado	
   graso	
   todas	
   las	
  
comparaciones	
   son	
  peores	
  en	
  el	
   grupo	
  de	
   isotretinoína,	
   y	
  el	
   aumento	
  de	
  mediciones	
  hace	
  poco	
  
probable	
  que	
  estos	
  hallazgos	
  sean	
  obra	
  del	
  azar.	
  	
  
CONCLUSION	
  	
  
Debido	
   al	
   tamaño	
   de	
   	
   la	
   muestra	
   del	
   estudio	
   los	
   resultados	
   encontrados	
   con	
   respecto	
   al	
   CAP	
  
(dB/m)	
   no	
   fueron	
   estadisticamente	
   significativos.	
   Sin	
   embargo,	
   al	
   evalular	
   los	
   las	
   variables	
  
mediante	
  el	
  número	
  necesario	
  a	
  dañar	
   (NND)	
  y	
   la	
  diferencia	
  estandarizada	
  de	
  medias	
   (DME),	
   se	
  
encontró	
  que	
  los	
  pacientes	
  con	
  isotretinoína	
  tienen	
  mayor	
  riesgo	
  de	
  empeoramiento	
  de	
  fibrosis	
  y	
  
grado	
   de	
   esteatosis,	
   así	
   como	
   los	
   niveles	
   de	
   colesterol	
   total	
   y	
   LDL	
   hacia	
   los	
   seis	
   meses	
   de	
  
tratamiento	
  con	
  isotretinoina.	
  	
  
De	
  la	
  misma	
  forma,	
  pudimos	
  observar	
  que	
  en	
  pacientes	
  con	
  esteatosis	
  y	
  fibrosis	
  hepática	
  de	
  forma	
  
basal	
  tienen	
  mayor	
  riesgo	
  de	
  empeorar	
  los	
  grados	
  respectivos	
  por	
  lo	
  que	
  proponemos	
  realizar	
  una	
  
exploración	
   completa	
   incluyendo	
   el	
   IMC,	
   	
   antecedentes	
   familiares,	
   laboratorios	
   de	
   sangre,	
   así	
  
como	
  hábitos	
  alimenticios	
  y	
  estilo	
  de	
  vida	
  para	
  poder	
   identificar	
  pacientes	
  con	
   riesgo	
  de	
  higado	
  
graso	
  que	
  en	
  caso	
  de	
  requerir	
  isotretinoína	
  puedan	
  empeorar.	
  	
  
Los	
   pacientes	
   en	
   tratamiento	
   con	
   isotretinoína	
   que	
   desarrollan	
   dislipidemia	
   o	
   transaminasemia	
  	
  
requieren	
   un	
   seguimiento	
   estrecho	
   y	
   se	
   podría	
   considerar	
   realizar	
   elastografía	
   para	
   evaluar	
   el	
  
grado	
  de	
  esteatosis	
  o	
  fibrosis.	
  
	
   16	
  
Se	
  requieren	
  más	
  estudios	
  para	
  ahondar	
  en	
  la	
  fisiopatologia	
  de	
  este	
  fenomeno	
  para	
  determinar	
  las	
  
conductas	
  terapeúticas	
  a	
  seguir	
  en	
  los	
  pacientes	
  que	
  presentan	
  este	
  escenario.	
  	
  
REFERENCIAS	
  	
  
1.	
  Santamaría	
  G.	
  V.	
  Valdés	
  W.	
  R.	
  Acné	
  juvenil	
  inflamatorio.	
  Evaluación	
  de	
  la	
  calidad	
  de	
  vida	
  con	
  la	
  
encuesta	
  SF-­‐36.	
  Rev	
  Cent	
  Dermatol	
  Pascua.	
  2007;16:9-­‐132.	
  Burris	
  J.,	
  Rietkerk	
  W.,	
  Woolf	
  K.	
  Acne:	
  The	
  Role	
  of	
  Medical	
  Nutrition	
  Therapy.	
  J	
  Acad	
  Nutr	
  Diet.	
  
2013;113:416-­‐430.	
  
3.	
   Farrah	
   G.,	
   Tan	
   E.	
   The	
   use	
   of	
   oral	
   antibiotics	
   in	
   treating	
   acne	
   vulgaris:a	
   new	
   approach.	
  
Dermatologic	
  Therapy.2016;00:,	
  00–00	
  
4.	
  James	
  D.	
  W.	
  Acne.	
  N	
  Engl	
  J	
  Med.	
  2005;352:1463-­‐72.	
  
5.	
  Zaenglein	
  et	
  al.	
  Guidelines	
  of	
  care	
  for	
  the	
  management	
  of	
  acne	
  vulgaris.	
   J	
  Am	
  Acad	
  Dermatol.	
  
2016;74:945-­‐73.	
  
6.	
   Layton	
   A.M.Top	
   Ten	
   List	
   of	
   Clinical	
   Pearls	
   in	
   the	
   Treatment	
   of	
   Acne	
   Vulgaris.	
   Dermatol	
   Clin	
  
2016;34:147–157	
  
7.	
  Williams	
  H.	
  C.,	
  Dellavalle	
  P.	
  R.,	
  Gamer	
  S.	
  Acne	
  vulgaris.	
  Lancet	
  2012;	
  379:	
  361–72	
  
8.	
   Al-­‐Hammadi	
   A.,	
   Al-­‐Ismaily	
   A.,	
   Al-­‐Ali	
   S.	
   Et	
   al.	
   Topical,	
   Biological	
   and	
   Clinical	
   Challenges	
   in	
   the	
  
Management	
  of	
  Patients	
  with	
  Acne	
  Vulgaris.	
  SQU	
  Med	
  J.	
  2016;16:152-­‐160	
  
9.	
  Karadag	
  A.S.,	
  Takci	
  Z.,	
  Ertugrul	
  D.T	
  et	
  al.	
  The	
  Effect	
  of	
  Different	
  Doses	
  of	
  Isotretinoin	
  on	
  Pituitary	
  
Hormones.	
  Dermatology	
  2015;230:354–359	
  
10.	
  Tan	
  J.,	
  Boyal	
  S.,	
  Desai	
  K.,	
  Knesevic	
  S.	
  Oral	
  Isotretinoin	
  New	
  Developments	
  	
  Relevant	
  to	
  Clinical	
  
Practice.	
  Dermatol	
  Clin	
  2016;	
  34:175–184	
  
11.	
  Tan	
  J.,	
  Knezevic	
  S.,	
  Boyal	
  S.,	
  Waterman	
  B.,	
  Janik	
  T.	
  Evaluation	
  of	
  Evidence	
  for	
  Acne	
  Remission	
  
With	
  Oral	
   Isotretinoin	
  Cumulative	
  Dosing	
  of	
  120-­‐150	
  mg/kg.	
   Journal	
  of	
  Cutaneous	
  Medicine	
  and	
  
Surgery	
  2016,;20:13-­‐20	
  	
  
12.	
  De	
  Marchi	
  M.,	
  Maranhao	
  R.,	
  Brandizzi	
  L.,	
  Souza	
  D.	
  Effects	
  of	
  isotretinoin	
  on	
  the	
  metabolism	
  of	
  
triglyceride-­‐rich	
  lipoproteins	
  and	
  on	
  the	
  lipid	
  profile	
  in	
  patients	
  with	
  acné	
  
13	
   Vieira	
   A.,	
   Melchiors	
   A,	
   Benajmini	
   V.	
   The	
   effect	
   of	
   isotretinoin	
   on	
   triglycerides	
   and	
   liver	
  
aminotransferases.	
  An	
  Bras	
  Dermatol.	
  2012;87(3):382-­‐7.	
  
14.	
  Vu-­‐Dac	
  N.,	
  Gervois	
  P.,	
  Pineda	
  Torra	
  I	
  et	
  al	
  .Retinoids	
  increase	
  human	
  Apo	
  C-­‐III	
  Expression	
  at	
  the	
  
transcriptional	
   level	
  via	
  the	
  Retinoid	
  X	
  Receptor:	
  Contribution	
  to	
  the	
  Hypertriglyceridemic	
  Action	
  
of	
  Retinoids.	
  J.	
  Clin.	
  Invest	
  1998;	
  102	
  (3):	
  625-­‐632	
  
15.	
  Kizilyel	
  O.,	
  Metin	
  M,	
  Elmas	
  O.	
  Et	
  al	
  .Effects	
  of	
  Oral	
  Isotretinoin	
  on	
  Lipids	
  and	
  Liver	
  Enzymes	
  in	
  
Acne	
  Patients.	
  Cutis.	
  2014;94:234-­‐238	
  
16.	
  Schalinske	
  KL,	
  Steele	
  RD.	
  13-­‐cis-­‐retinoic	
  acid	
  and	
  hepatic	
  steatosis	
  in	
  rats.	
  Biochem	
  Pharmacol	
  
1993;46(2):319-­‐25.	
  
17.	
  Mamoon	
  A.,	
  Subauste	
  A.,	
  Subauste	
  M.	
  et	
  al.	
  Retinoic	
  acid	
  regulates	
  several	
  genes	
  in	
  bile	
  acid	
  
and	
   lipid	
  metabolism	
  via	
  upregulation	
  of	
   small	
   heterodimer	
  partner	
   in	
  hepatocytes.	
  Gene	
  2014;	
  
550:165–170	
  
18.	
   Zane	
   L.,	
   Leyden	
   W.,	
   Marqueling	
   A.,	
   Manos	
   M.	
   A	
   Population-­‐Based	
   Analysis	
   of	
   Laboratory	
  
Abnormalities	
  During	
  Isotretinoin	
  Therapy	
  for	
  Acne	
  Vulgaris.	
  Arch	
  Dermatol.	
  2006;142:1016-­‐1022	
  
19.	
  Sedova	
  L,	
  Seda	
  O,	
  Krenova	
  D,	
  et	
  al.	
  Isotretinoin	
  and	
  fenofibrate	
  induce	
  adiposity	
  with	
  distinct	
  
effect	
   on	
  metabolic	
   profile	
   in	
   a	
   rat	
   model	
   of	
   the	
   insulin	
   resistance	
   syndrome.	
   Int	
   J	
   Obes	
   Relat	
  
Metab	
  Disord	
  2004;28(5):	
  719-­‐25.	
  
20.	
   	
   Rodolndl	
   N.,	
   Dariolo	
   R.,	
   Ramelet	
   AA.,	
   Hold	
   D.,	
   et	
   al.	
   High	
   Risk	
   for	
   Hyperlipidemia	
   and	
   the	
  
Metabolic	
  Syndrome	
  after	
  an	
  Episode	
  of	
  Hypertriglyceridemia	
  during	
  13-­‐cis	
  Retinoic	
  Acid	
  Therapy	
  
for	
  Acne:	
  A	
  Pharmacogenetic	
  Study.	
  Ann	
  Intern	
  Med.	
  2002;136:582-­‐589	
  
	
   17	
  
21.	
   Taylor	
   AE,	
   Mitchison	
   H.	
   Fatty	
   liver	
   following	
   isotretinoin	
   therapy.	
   Br	
   J	
   Dermatol.	
  
1991;124(5):505-­‐6.	
  
22.Arslanow	
  A,	
  Teutsch	
  M.,	
  Walle	
  H	
  et	
  al.	
  Short-­‐Term	
  Hypocaloric	
  High-­‐Fiber	
  and	
  High-­‐Protein	
  Diet	
  
Improves	
   Hepatic	
   Steatosis	
   Assessed	
   by	
   Controlled	
   Attenuation	
   Parameter.	
   Clinical	
   and	
  
Translational	
  Gastroenterology	
  (2016)	
  7,	
  e176;	
  doi:10.1038/ctg.2016.28	
  
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  &	
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  Clin	
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24.	
   Ledinghen	
   V	
   et	
   al.	
   Controlled	
   attenuation	
   parameter	
   for	
   the	
   diagnosis	
   of	
   steatosis	
   in	
   non-­‐
alcoholic	
  fatty	
  liver	
  disease.	
  Journal	
  of	
  Gastroenterology	
  and	
  Hepatology	
  31	
  (2016)	
  848–855	
  
25.	
  Mikolasevic	
  I.,	
  Milic	
  S.,	
  Orlic	
  L,	
  Stimac	
  D,	
  et	
  al.	
  Factors	
  associated	
  with	
  significant	
  liver	
  steatosis	
  
and	
  fibrosis	
  as	
  assessed	
  by	
  transient	
  elastography	
  in	
  patients	
  with	
  one	
  or	
  more	
  components	
  of	
  the	
  
metabolic	
  sindrome.	
  Journal	
  of	
  Diabetes	
  and	
  Its	
  Complications	
  2016;	
  30:1347–1353	
  	
  
26	
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  Y,	
  Younossi	
  ZM,	
  Marchesini	
  G,	
  McCullough	
  AJ.	
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  features	
  and	
  natural	
  history	
  
of	
  nonalcoholic	
  steatosis	
  syndromes.	
  Semin	
  Liver	
  Dis.	
  2001;21(1):17-­‐26.	
  
27.Williams	
   CD,	
   Stengel	
   J,	
   Asike	
   MI,	
   Torres	
   DM,	
   Shaw	
   J,	
   Contreras	
   M,	
   Landt	
   CL,	
   Harrison	
   SA.	
  
Prevalence	
   of	
   nonalcoholic	
   fatty	
   liver	
   disease	
   and	
   nonalcoholic	
   steatohepatitis	
   among	
   a	
   largely	
  
middle-­‐aged	
   population	
   utilizing	
   ultrasound	
   and	
   liver	
   biopsy:	
   a	
   prospective	
   study.	
  
Gastroenterology.	
  2011;140(1):124.	
  
28.	
   Rinella	
   ME.	
   Nonalcoholic	
   fatty	
   liver	
   disease:	
   a	
   systematic	
   review.	
   JAMA.	
   2015	
  
Jun;313(22):2263-­‐73.	
  
29.	
  Donnelly	
  KL,	
  Smith	
  CI,	
  Schwarzenberg	
  SJ,	
  Jessurun	
  J,	
  Boldt	
  MD,	
  Parks	
  EJ.	
  Sources	
  of	
  fatty	
  acids	
  
stored	
  in	
  liver	
  and	
  secreted	
  via	
  lipoproteins	
  in	
  patients	
  with	
  nonalcoholic	
  fatty	
  liver	
  disease.	
  J	
  Clin	
  
Invest.	
  2005;115(5):1343.	
  
30.	
  Townsend	
  SA.,	
  Newsome	
  P.	
  Non-­‐alcoholic	
  fatty	
  liver	
  disease	
  in	
  2016.	
  British	
  Medical	
  Bulletin,	
  
2016,	
  1–14	
  
31.	
  Musso	
  G,	
  Gambino	
  R,	
  De	
  Michieli	
  F,	
  Cassader	
  M,	
  Rizzetto	
  M,	
  Durazzo	
  M,	
  FagàE,	
  Silli	
  B,	
  Pagano	
  
G.	
  Dietary	
  habits	
  and	
  their	
  relations	
  to	
  insulin	
  resistance	
  and	
  postprandial	
  lipemia	
  in	
  nonalcoholic	
  
steatohepatitis.	
  Hepatology.	
  2003;37(4):909.	
  
32.	
   25.	
   Huang	
   J,	
   Iqbal	
   J,	
   Saha	
   PK,	
   Liu	
   J,	
   Chan	
   L,	
   Hussain	
   MM,	
   Moore	
   DD,	
   Wang	
   L.	
   Molecular	
  
characterization	
  of	
  the	
  role	
  of	
  orphan	
  receptor	
  small	
  heterodimer	
  partner	
  in	
  development	
  of	
  fatty	
  
liver.	
  Hepatology.	
  2007;46(1):147.	
  
33.	
  Kaya	
  E.,	
  Demir	
  D.,	
  AlahdabYO,	
  Yilmaz	
  Y.	
  Prevalence	
  of	
  hepatic	
  steatosis	
  in	
  apparently	
  healthy	
  
medical	
   students:	
   a	
   transient	
   elastography	
   study	
   on	
   the	
   basis	
   of	
   a	
   controlled	
   attenuation	
  
parameter.	
  European	
  Journal	
  of	
  Gastroenterology	
  &	
  Hepatology	
  2016,	
  00:000–000	
  
34.	
  Mikolasevic	
  I.,	
  Milic	
  S.,	
  Orlic	
  L,	
  Stimac	
  D,	
  et	
  al.	
  Factors	
  associated	
  with	
  significant	
  liver	
  steatosis	
  
and	
  fibrosis	
  as	
  assessed	
  by	
  transient	
  elastography	
  in	
  patients	
  with	
  one	
  or	
  more	
  components	
  of	
  the	
  
metabolic	
  sindrome.	
  Journal	
  of	
  Diabetes	
  and	
  Its	
  Complications	
  2016;	
  30:1347–1353	
  	
  
35.	
   Fujimori	
   N.	
   Et	
   al.	
   Controlled	
   attenuation	
   parameter	
   is	
   correlated	
   with	
   actual	
   hepatic	
   fat	
  
content	
   in	
   patients	
   with	
   non-­‐alcoholic	
   fatty	
   liver	
   disease	
   with	
   none-­‐to-­‐mild	
   obesity	
   and	
   liver	
  
fibrosis.	
  Hepatology	
  Research	
  2016	
  doi:	
  10.1111/hepr.12649	
  
36.	
   Taylor	
   AE,	
   Mitchison	
   H.	
   Fatty	
   liver	
   following	
   isotretinoin	
   therapy.	
   Br	
   J	
   Dermatol	
  
1991;124(5):505-­‐6.	
  
37.	
  Sedova	
  L,	
  Seda	
  O,	
  Krenova	
  D,	
  et	
  al.	
  Isotretinoin	
  and	
  fenofibrate	
  induce	
  adiposity	
  with	
  distinct	
  
effect	
   on	
  metabolic	
   profile	
   in	
   a	
   rat	
   model	
   of	
   the	
   insulin	
   resistance	
   syndrome.	
   Int	
   J	
   Obes	
   Relat	
  
Metab	
  Disord	
  2004;28(5):	
  719-­‐25.	
  
38.	
   Rodolndl	
   N.,	
   Dariolo	
   R.,	
   Ramelet	
   AA.,	
   Hold	
   D.,	
   et	
   al.	
   High	
   Risk	
   for	
   Hyperlipidemia	
   and	
   the	
  
Metabolic	
  Syndrome	
  after	
  an	
  Episode	
  of	
  Hypertriglyceridemia	
  during	
  13-­‐cis	
  Retinoic	
  Acid	
  Therapy	
  
for	
  Acne:	
  A	
  Pharmacogenetic	
  Study.	
  Ann	
  Intern	
  Med.	
  2002;136:582-­‐589.	
  
	
   18	
  
39.	
   Nishino	
   M,	
   Hayakawa	
   K,	
   Nakamura	
   Y,	
   Morimoto	
   T,	
   Mukaihara	
   S.	
   Effects	
   of	
   Tamoxifen	
   on	
  
Hepatic	
   Fat	
   Content	
   and	
   the	
   Development	
   of	
   Hepatic	
   Steatosis	
   in	
   Patients	
   with	
   Breast	
   Cancer:	
  
High	
   Frequency	
   of	
   Involvement	
   and	
   Rapid	
   Reversal	
   After	
   Completion	
   of	
   Tamoxifen	
   Therapy.	
  
American	
  Journal	
  of	
  Roentgenology.	
  2003;180:	
  129-­‐134	
  
40.	
   Rabinowich	
   &	
   Shibolet.	
   Drug	
   Induced	
   Steatohepatitis:	
   An	
   Uncommon	
   Culprit	
   of	
   a	
   Common	
  
Disease.	
  BioMed	
  Research	
  International.	
  2015;	
  2015:1-­‐14.	
  
41.	
   Lynch	
  M,	
  Higgins	
   E,	
  McCormick	
   PA,	
   Kirby	
   B,	
  Nolan	
  N,	
   Rogers	
   S,	
   Lally	
   A,	
   Vellinga	
  A,	
  Omar	
  H,	
  
Collins	
  P.	
  The	
  use	
  of	
  transient	
  elastography	
  and	
  FibroTest	
  for	
  monitoring	
  hepatotoxicity	
  in	
  patients	
  
receiving	
  methotrexate	
  for	
  psoriasis.JAMA	
  Dermatol.	
  2014;150(8):836-­‐862	
  
42.	
  Minoru	
  et	
  al.	
  Elevated	
  levels	
  of	
  alanine	
  transaminase	
  and	
  triglycerides	
  within	
  normal	
  limits	
  are	
  
associated	
  with	
  fatty	
  liver.	
  Experimental	
  and	
  Therapeutic	
  Medicine	
  2014;	
  8:	
  759-­‐762	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
   19	
  
	
  
TABLA	
  1.	
  	
  
CARACTERÍSTICAS	
  CLÍNICAS,	
  DE	
  LABORATORIO	
  E	
  IMAGEN	
  BASALES	
  COMPARADAS	
  ENTRE	
  
AMBOS	
  GRUPOS.	
  	
  
	
  
	
   Controles	
  
(n=19)	
  
Isotretinoína	
  
(n=21)	
  
p	
  
Edad	
  en	
  años	
  media	
  (DE)	
   21	
   (8)	
  	
   21	
   6	
   0.8	
  
Genero	
  n	
  (%)	
  
Femenino	
   13	
   (68.4)	
   10	
   (47.6)	
  
0.18	
  
Masculino	
   6	
   (31.6)	
   11	
   (52.4)	
  	
  
Grado	
  de	
  obesidad	
  (IMC)	
  
normal	
   16	
   (84.2)	
   14	
   (66.7)	
  
0.36	
  sobrepeso	
   3	
   (15.8)	
   6	
   (28.6)	
  
obesidad	
   0	
   (0.0)	
   1	
   (4.8)	
  
Severidad	
  del	
  acné	
  
Moderado	
   19	
   (100)	
   12	
   (57.1)	
  
0.001	
  
Severo	
   0	
   (0.0)	
   9	
   (42.9)	
  
Dislipidemia,	
  n	
  (%)	
   10	
   (52.6)	
   9	
   (42.9)	
   0.5	
  
AST,	
  UI/L,	
  media	
  (DE)	
   17.2	
   (4.3)	
   22.5	
   (11.6)	
   0.06	
  
ALT,	
  UI/L,	
  media	
  (DE)	
   18.0	
   6.5)	
   22.8	
   (10.3)	
   0.06	
  
Colesterol	
  total	
  mg/dl,	
  media	
  (DE)	
   167.9	
   (28.6)	
   155.4	
   (23.0)	
   0.371	
  
LDL	
  mg/dL,	
  media	
  (DE)	
   94.8	
   (32.4)	
   87.4	
   (15.9)	
   0.90	
  
Triglicéridos,	
  mg/dL,	
  media(DE)	
   111.6	
   (47.0)	
   113.6	
   (53.8)	
   0.90	
  
Glucosa	
  mg/dL,	
  media	
  (DE)	
   87.8	
   (8.1)	
   89.7	
   (5.2)	
   0.39	
  
Insulina	
  µU/ml,	
  media	
  (DE)	
   8.66	
   (4.20)	
   10.62	
   (7.83)	
   0.33	
  
Esteatosis	
  CAP	
  (dB/m)*	
   4.0	
   (0.6)	
   4.3	
   (1.0)	
   0.26	
  
Fibrosis	
  E(kPa)*	
   214.7	
   (57.2)	
   236.9	
   (57.1)	
   0.22	
  
 
 
 
TABLA	
  2.	
  	
  
VALORES	
  DE	
  LABORATORIO,	
  ANTROPOMETRÍA	
  E	
  IMAGEN	
  TRAS	
  6	
  MESES	
  DE	
  SEGUIMIENTO	
  COMPARADO	
  
POR	
  GRUPOS.	
  	
  
	
   Controles	
  
(n=19)	
  
Isotretinoína	
  
(n=21)	
  
p	
  
AST,	
  UI/L,	
  media	
  (DE)	
   17.8	
   5.8	
   23.3	
   7.6	
   0.02	
  
ALT,	
  UI/L,	
  media	
  (DE)	
   21.0	
   11.3	
   24.1	
   14.0	
   0.46	
  
Colesterol	
  total	
  mg/dl,	
  media	
  (DE)	
   166.2	
   27.7	
   172.9	
   29.7	
   0.47	
  
LDL	
  mg/dL,	
  media	
  (DE)	
   100.6	
   27.6	
   97.5	
   19.3	
   0.68	
  
Triglicéridos,	
  mg/dL,	
  media(DE)	
   110.8	
   47.4	
   121.9	
   50.7	
   0.49	
  
Glucosa	
  mg/dL,	
  media	
  (DE)	
   89.9	
   6.9	
   90.1	
   5.7	
   0.92	
  
Insulina	
  µU/ml,	
  media	
  (DE)	
   8.21	
   3.81	
   9.75	
   4.99	
   0.3	
  
Esteatosis	
  CAP	
  (dB/m)*	
   4.2	
   .7	
   4.7	
   1.0	
   0.2	
  
Fibrosis	
  E(kPa)*	
   228.4	
   48.9	
   236.0	
   67.1	
   0.6	
  
	
   20	
  
	
  
TABLA	
  3.	
  	
  
Desenlaces	
  evaluados	
  tras	
  6	
  meses	
  de	
  seguimiento.	
  
	
   Controles	
  
(n=19)	
  
Isotretinoina	
  
(n	
  =	
  21)	
  
RR	
  (IC	
  95%)	
   IRA	
   IRR	
   NND	
  
Incidencia	
  de	
  esteatosis,	
  n	
  (%)	
   10	
  (50)	
   10	
  (50)	
   -­‐	
   -­‐	
   	
   -­‐	
  
Incidencia	
  acumulada	
  de	
  esteatosis,	
  n	
  (%)	
   8	
  (42.1)	
   10	
  (47.6)	
   1.13	
  (0.56-­‐2.26)	
   5.5%	
   13.1%	
   18	
  
Peor	
  grado	
  de	
  esteatosis,	
  n	
  (%)	
   1	
  (11.1)	
   2	
  (18.2)	
   1.6(0.17-­‐15.2)	
   7.1%	
   63.6%	
   4	
  
Peor	
  puntaje	
  esteatosis	
  CAP	
  (dB/m),	
  n	
  (%)	
   3	
  (15.8)	
   4	
  (19.0)	
   1.2	
  (0.3-­‐4.7)	
   3.3%	
   20.6%	
   30	
  
Peor	
  puntaje	
  de	
  fibrosis	
  (kPA),	
  n	
  (%)	
   6	
  (15.8)	
   12	
  (57.1)	
   1.81	
  (0.8-­‐3.8)	
   25.6	
   81%	
   3	
  
Incidencia	
  de	
  dislipidemia,	
  n	
  (%)	
   0	
   2	
  (9.5)	
   -­‐	
   9.5%	
   	
   10	
  
Incidencia	
  acumulada	
  dislipidemia,	
  n	
  (%)	
   9(52.9)	
   13	
  (61.9)	
   1.03	
  (0.7	
  –	
  2.3)	
   14.5%	
   30.07%	
   6	
  
RR:	
  riesgo	
  relativo,	
  IRA:	
  incremento	
  del	
  riesgo	
  absoluto,	
  IRR:	
  incremento	
  del	
  riesgo	
  relativo,	
  NND	
  =	
  número	
  necesario	
  a	
  dañar.	
  	
  
*Casos	
  incidentes	
  +	
  prevalentes	
  a	
  los	
  6	
  meses	
  de	
  seguimiento.	
  	
  
	
  
	
  
	
  
GRAFICA	
  1.	
  	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
50.0%	
  
33.3%	
  
42.9%	
  
33.3%	
  
0.0%	
  
60.0%	
  
50.0%	
  
66.7%	
  
57.1%	
  
66.7%	
  
100.0%	
  
40.0%	
  
0%	
  
20%	
  
40%	
  
60%	
  
80%	
  
100%	
  
120%	
  
Incidencia	
  
esteatosis	
  
Empeoramiento	
  
esteatosis	
  
Peor	
  puntaje	
  
esteatosis	
  
peorfibrosisIncidencia	
  
dislipidemia	
  
Dislipidemia	
  total	
  
Desenlaces	
  clínicos	
  en	
  porcentaje	
  de	
  acuerdo	
  a	
  grupos	
  
Controles	
   Isotre�noina	
  
	
   21	
  
	
  
TABLA	
  4.	
  	
  
Diferencias de medias y tamaños del efecto para variables lineales y seguimiento. 
 Controles 
(n=19) 
Isotretinoina 
(n = 21) 
Tamaño del efecto 
(d de Cohen) 
AST, UI/L -.23 (-2.11 ,1.64) -0.79 (-6.08 ,4.48) 0.1 
ALT, UI/L -2.58 (-6.82 ,1.64) -1.34 (-6.44 ,3.74) 0.1 
Colesterol total mg/dl 1.58 (-2.71 ,5.89) -17.56 (-31.39,-3.74)* 0.8 
LDL mg/dL -1.3 (-3.9, 1.27) -10.07 (-19.09, -1.05)* 0.5 
Triglicéridos, mg/dL 2.88 (-5.65 ,11.41) -8.30 (-37.25 ,20.64) 0.1 
Glucosa, mg/dL -1.41 (-4.7042 ,1.88) -0.4619 (-3.18 ,2.26) 0.2 
Índice de masa corporal, Kg/m2 0.05 (-0.065 ,0.18) -0.065 (-.56 ,0.43) 0.1 
Esteatosis CAP (dB/m) -13.6 (-42.0, 14.6) 0.90 (-23.7, 25.5) 0.2 
Fibrosis E(kPa) -0.14 (-0.50, 0.22) -0.31 (-0.71, 0.08) 0.2 
*p<0.05 
 
 
	
  
	Portada 
	Índice
	Resumen
	Texto 
	Conclusión 
	Referencias