Clasificacion-de-los-microadenomas-funcionantes-de-la-hipofisis-con-un-enfoque-pronostico

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA 
DE MEXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
DELEGACION SUR DEL DISTRITO FEDERAL 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES C. M. N. SIGLO XXI 
“DR. BERNARDO SEPULVEDA G.” 
 
 TÍTULO 
 
“CLASIFICACIÓN DE LOS MICROADENOMAS FUNCIONANTES DE LA 
HIPÓFISIS CON UN ENFOQUE PRONÓSTICO” 
 
TESIS QUE PRESENTA: 
 DRA. KARINA TOLEDO VILLA 
PARA OBTENER EL DIPLOMA EN LA 
ESPECIALIDAD DE: 
 
NEUROCIRUGÍA 
 
ASESOR: DR. GERARDO GUINTO BALANZAR 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACION 
EN NEUROCIRUGIA 
 
Ciudad de México Febrero 2019 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
	 2	
	
	 3	
	
	 4	
IDENTIFICACION DE LOS INVESTIGADORES 
 
TESISTA 
Dra. Karina Toledo Villa 
Médico Residente del Sexto año del Servicio de Neurocirugía CMN SXXI Hospital de Especialidades. 
Instituto Mexicano del Seguro Social. Avenida Cuauhtémoc 330 Segundo piso Bloque “B” de la Unidad de Congresos, 
Colonia Doctores. México, D.F., CP 06720. 
Teléfono 5556276900 ext 21493 o 21112 
Correo electrónico karitoledo.med@gmail.com 
 
TUTOR 
Dr. Gerardo Guinto Balanzar 
Profesor Titular del Servicio de Neurocirugía CMN SXXI Hospital de Especialidades. 
Instituto Mexicano del Seguro Social. Avenida Cuauhtémoc 330 Segundo piso Bloque “B” de la Unidad de Congresos, 
Colonia Doctores. México, D.F., CP 06720. 
Teléfono 5556276900 ext 21493 o 21112 
Correo electrónico gguinto@prodigy.net.mx 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 5	
1. Datos del alumno 1. Datos del alumno 
Apellido paterno 
Apellido materno 
Nombre 
Teléfono 
Correo electrónico 
Universidad 
Facultad o escuela 
Carrera 
Número de cuenta 
Toledo 
Villa 
Karina 
0444432142126 
karitoledo.med@gmail.com 
Universidad Nacional Autónoma de 
México 
Facultad de Medicina 
Neurocirugía 
514218052 
2. Datos del asesor (es) 2. Datos del asesor (es) 
Apellido paterno 
Apellido materno 
Nombre (s) 
Guinto 
Balanzar 
Gerardo 
3. Datos de la tesis 3. Datos de la tesis 
Título 
 
 
 
 
Número de páginas 
Año 
Número de registro 
CLASIFICACION DE LOS 
MICROADENOMAS FUNCIONANTES DE 
LA HIPOFISIS CON UN ENFOQUE 
PRONÓSTICO 
 
 
2018 
R-2018-3601-121 
 
 
 
 
 
 
	 6	
AGRADECIMIENTOS 
 
Agradezco desde el fondo de mi corazón a Dios (Mi Señor de la Sacristía), quién sabe que esto inició como un 
sueño lejano, pero poco a poco permitió que todo se fuera dando, para que yo pudiera ser neurocirujana. Ha vigilado mis 
pasos y día a día me acompaña. 
 
Dedico este trabajo con mucho amor a mis padres, quiénes hicieron llegará a este punto de mi vida, pero sobre 
todo creyeron en mí. A mi mamá, por ser mi apoyo y guía en este camino. A mi papá que aunque no estás presente 
físicamente siempre te llevó en mi corazón. 
 
 A mi hermana Mary, porque ha sido parte de este gran sueño, a través de todos sus consejos y su compañía. A 
pesar de la distancia física, siempre he sentido una profunda cercanía a ustedes. 
 
 A mis hermanos Martín y Juan Pablo, porque en las circunstancias más críticas siempre están presentes, y 
mostrando la unidad de la familia. 
 
 A mi maestro, el Dr. Gerardo Guinto, fuente de inspiración y modelo a seguir en mi formación como neurocirujana, 
por su apoyo incondicional en el desarrollo de este arte. 
 
A mis pacientes, quienes me han enseñado la fragilidad del cuerpo humano y la responsabilidad que tenemos para 
alivio de sus enfermedades. 
 
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	 7	
ÍNDICE 
I RESUMEN 9 
II INTRODUCCIÓN 
Diagnóstico de Acromegalia 
Diagnóstico de Enfermedad de Cushing 
Tasas de remisión de Cushing y Acromegalia 
 
11 
12 
13 
17 
III PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 18 
IV JUSTIFICACIÓN 18 
V HIPÓTESIS 18 
VI OBJETIVOS 19 
VII VARIABLES DEL ESTUDIO 
Especificación de las variables 
Definición operacional de las variables 
Escala de medición de las variables 
Descripción de las variables 
 
20 
20 
20 
20 
21 
VIII MATERIAL Y MÉTODOS 
Diseño del estudio 
Universo de trabajo 
Criterios de Selección 
Descripción General 
 
23 
23 
23 
24 
25 
IX CONSIDERACIONES ÉTICAS 26 
X RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD DEL ESTUDIO 27 
XI ASPECTOS DE BIOSEGURIDAD 28 
XII ANALISIS ESTADISTICO 29 
XIII RESULTADOS 31 
	 8	
 
XIV DISCUSIÓN 36 
XV CONCLUSIONES 39 
XVI BIBLIOGRAFÍA 40 
XVII ANEXOS 42 
	 9	
 
I. RESUMEN 
Antecedentes: El tratamiento quirúrgico es el tratamiento de elección en los tumores funcionantes en que el objetivo es la 
remisión bioquímica. El objetivo de la extirpación quirúrgica de microadenomas no debe ser solo la reversión de la 
hipersecreción hormonal sino también la preservación de la función pituitaria anterior normal. Hasta ahora no existen 
clasificaciones que predigan el pronóstico de los microadenomas funcionales, que han sido sometidos a cirugía. 
Consideramos ofrecer una nueva clasificación 
Objetivo: Establecer el pronóstico de los microadenomas hipofisarios productores de ACTH y hormona de crecimiento, 
posterior a cirugía transesfenoidal microscópica, mediante una nueva clasificación en base a la localización de los mismos, 
que se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI 
Material y método. Se realizó un estudio observacional, analítico, transversal, retrospectivo, incluyendo pacientes con 
microadenomas con diagnóstico de Enfermedad de Cushing y Acromegalia, que cuentan con estudio de resonancia 
magnética (RMN) preoperatoria que se sometieron a resección del tumor a partir de marzo de 2007 a octubre de 2017. Los 
microadenomas fueron categorizados en dos clases y 5 grupos de acuerdo a la localización del tumor en el plano coronal. 
Clase A: Central. Tumores en contacto con la línea media. Pueden estar lateralizados, pero sin tocar la pared medial del 
seno cavernoso. Tipo I.- Inferior. En contacto con el piso selar. Tipo II.- Medio. Separado del piso y del diafragma selar. 
Tipo III.- Superior. En contacto con el diafragma selar. Clase B: Lateral. En contacto con la pared medial del seno 
cavernoso, independientemente si tocan o no el diafragma y el piso selar. Tipo IV D: lado derecho. Tipo IV I: Lado izquierdo 
Resultados: Se encontraron un total de 74 pacientes; en Enfermedad de Cushing, para la clase A, tipo I, 0 casos no 
curados y 8 presentaron curación; para el tipo II, 0 sin curación y 3 curaron, para el tipo III, 1 no curado y 6 curados. En la 
clase B, para el tipo IV lado derecho e izquierdo un total de 7 casos, 2 no curaron. En el caso de la Acromegalia, 
encontramos, para el tipo I, 1 caso no curó y 27 con curación; para el tipo II, 0 sin curación y 6 con curación, para el tipo 
III, 5 no curados y 1 curó; para los tipos IV lado derecho e izquierdo un total de 8 casos, ningún caso curó. Para las clases 
A tipo I, y B tipo IV derecho e izquierdo se encontró significancia estadística, mediante la Chi-cuadrada de Pearson y 
prueba exacta de Fisher con una p <0.05. Se definió la fuerza de asociación la cual fue para la clase A tipo I moderada, y 
para la clase B tipo IVD y IVI débil mediante la V de Cramer. En la clase A tipo II y III, no se encontró significancia estadística 
con ninguna de las pruebas estadísticas. 
Conclusión.Los resultados reflejan la correlación entre la localización de los microadenomas hipofisarios y la probabilidad 
de curación, encontrando que entre más lejanos del diafragma selar tendrán mayor posibilidad de curación, y que cuando 
presenten invasión dural o al seno cavernoso, la posibilidad de curación será muy baja, por lo cual consideramos útil la 
propuesta de esta nueva clasificación, al predecir el resultado quirúrgico. Para proporcionar una cura bioquímica y evitar 
	 10	
la recurrencia después de la resección, es necesaria la identificación y eliminación de la duramadre invadida, incluida la 
pared del seno cavernoso medial. 
 
Palabras clave. 
Microadenomas hipofisarios, Enfermedad de Cushing, Acromegalia, Microcirugía transesfenoidal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 11	
II. INTRODUCCIÓN 
Los adenomas de hipófisis representan el 90% de las lesiones selares y existen diferentes formas de clasificarlos, 
siendo dos las empleadas con mayor frecuencia. La primera de ellas es si producen o no una hormona que sea clínica o 
bioquímicamente evidente, en funcionales y no funcionales o silenciosos. Dentro del primer grupo, los más frecuentes son 
los tumores productores de prolactina, hormona de crecimiento (GH) (gigantismo/acromegalia) y hormona 
adenocorticotrófica (ACTH) (enfermedad de Cushing). La segunda clasificación de estos tumores se basa en su tamaño, 
refiriéndose como microadenomas a aquellos menores a 10 mm de diámetro y macroadenomas los mayores a 10 mm (1). 
 
Con excepción de los prolactinomas, la cirugía es usualmente el tratamiento de elección primaria en los tumores 
funcionanles, persiguiendo como objetivo principal la remisión clínica/bioquímica de la enfermedad, con preservación de 
las funciones hormonales y neurológicas de los pacientes (2). 
 
La tasa de remisión global reportada para la enfermedad de Cushing es de 78.89%, siendo el 50.0% en los 
macroadenomas y 83.2% para los microadenomas. En el caso de la acromegalia la tasa de curación global es de 57%, 
siendo del 63-86% en los microadenomas y el 40-68% en los macroadenomas (3). 
 
Es evidente entonces que el tamaño es uno de los factores más determinantes en el pronóstico de estos pacientes. El 
otro factor que se menciona con mayor frecuencia en las diferentes series es el que el procedimiento quirúrgico lo realice 
un verdadero experto en cirugía hipofisaria (4). Este concepto es muy difícil de establecer, dado que un valor muy subjetivo; 
sin embargo, por consenso se acepta que un cirujano es realmente experto, cuando realiza al menos 50 cirugías 
hipofisarias al año (5). Suponiendo que todas las cirugías fuesen realizadas por un experto, sería de esperar que, en el 
caso de los microadenomas que sean claramente identificables en los estudios de imagen, los índices de curación fuesen 
más cercanos al 100%, lo cual no sucede así. 
 
Es por ello que deben existir otros factores que determinen el éxito o el fracaso quirúrgico en estos pequeños tumores, 
uno de ellos pudiera estar relacionado con la localización específica del microadenoma dentro de la silla turca. 
 
Tomando en cuenta lo anterior, hemos seleccionado los pacientes con microadenomas funcionantes, productores de 
ACTH y GH, con tumores claramente visibles en los estudios de imagen a fin de definir si la localización espacial de estos 
tiene alguna influencia en el resultado final de la cirugía. 
	 12	
 
DIAGNÓSTICO DE ACROMEGALIA 
 
Para realizar el diagnóstico, se requiere en primera instancia, la sospecha clínica del paciente, quién suele ser 
referido a un servicio de endocrinología, por un médico que ha visto el fenotipo del paciente cuando consulta por algún otro 
síntoma. Esta sospecha clínica debe confirmarse con pruebas que demuestren la hipersecreción de hormona de 
crecimiento. 
La prueba de tamizaje inicial puede efectuarse con niveles de factor de crecimiento tipo insulina-I (IGF-I) o 
somatomedina C y con niveles de hormona de crecimiento basal. Los niveles de IGF-1 deben compararse con los valores 
normales para la edad del paciente. En los pacientes acromegálicos, el tener hipersecreción de hormona de crecimiento, 
estimula al hígado a que produzca niveles altos de IGF-I, que al final son los que median los efectos clínicos observados (6). 
 
IGF-I sérica: 
1. Primera prueba de cribado. 
2. Método habitual: inmunorradiométrico con extracción previa. 
3. Valores normales (μg/l): 19-39 años: 118-450; 40-54 años: 80-340; Más de 54 años: 60-260. 
4. Necesidad de tener valores normales propios, ajustados por edad y sexo, para cada laboratorio. 
5. Los valores séricos del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) están aumentados en sujetos 
normales durante la pubertad y el embarazo. 
6. La concentración sérica de IGF-I puede estar algo disminuida en: malnutrición, diabetes mellitus mal controlada, 
hepatopatía e hipotiroidismo. 
 
Hay diversas pruebas dinámicas para demostrar la secreción autónoma de hormona de crecimiento, sin embargo, 
la más aceptada en estos momentos es la curva de tolerancia a la glucosa. 
 
La curva de tolerancia a la glucosa se realiza en estado de ayuno. Se coloca un catéter intravenoso en el paciente, 
luego se administra una carga de 75 g de glucosa vía oral, posterior a lo cual se toman niveles de glucosa y hormona de 
crecimiento basal, cada 30 minutos, hasta las 2 horas. La falta de supresibilidad de los niveles de hormona de crecimiento 
a <1 ng/ml, o la presencia de una elevación paradójica de esta, confirma el diagnóstico (7). 
Supresión de GH sérica después de 75 g de glucosa: Es la prueba de elección: 
	 13	
1. Normal: se considera normal una supresión de GH inferior a 1 μg/l. 
2. Acromegalia: – No supresión de GH: 85 al 90%. – Elevación paradójica: 10 al 15%. 
 
GH sérica basal: Tiene poco valor diagnóstico, puesto que no discrimina entre sujetos normales y pacientes con 
acromegalia. 
Por otro lado, niveles basales de hormona de crecimiento < 2 µg/dl predicen que la respuesta en la curva de 
tolerancia llegará niveles de <1 µ/dl, por lo que puede obviarse la curva de tolerancia. 
 
Una vez confirmada la secreción autónoma de hormona de crecimiento, se debe localizar la fuente de esta 
hipersecreción. El 98% de los casos son causa de un adenoma productor de hormona de crecimiento. El estudio de 
elección, es la resonancia magnética nuclear, ya que tiene mayor sensibilidad. 
 
La acromegalia se consideró curada si el nadir de GH (GHn) postglucosa era de 0,3 ng / ml o menos y el índice de 
IGF-1 era menor que 1 a 2. Los pacientes que tenían una GHn postoperatoria por encima de 0,3 ng / ml después de la 
ingesta de glucosa y un índice IGF-1 mayor que 1 a 2 se definieron como pacientes con enfermedad activa. El control de 
la enfermedad se define cuando hay un valor de GH <2.5 ng / ml. La regularización bioquímica no aparece inmediatamente 
después de la cirugía, por lo que se recomienda realizar la prueba 3-6 meses después del procedimiento. Las evaluaciones 
bioquímicas tuvieron lugar a las 08:00 h después de un ayuno nocturno. Se determinaron los niveles basales de IGF-1 y 
GH, así como los niveles de GH a los 30, 60, 90 y 120 minutos después de una carga de glucosa de 75 g. 
 
 
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CUSHING 
 
El diagnóstico del síndrome de Cushing debe comenzar con la realización de una cuidadosa historia clínica que, 
entre otros aspectos, recoja la posible administración exógena de glucocorticoides y preste especial atención a las 
situaciones causantes de síndrome de seudo-Cushing (depresión, etilismo) que pueden dar lugar a un cuadro clínico 
similar. 
Las fases del diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing se clasifican en: 
	 14	
• Cribado. Tiene como fin realizar la primera selección de casos que potencialmente pueden presentar síndrome 
de Cushing. 
• Confirmación. Son pruebas más complejasque tienen como fin establecer firmemente qué pacientes presentan 
síndrome de Cushing independientemente de cuál sea su origen. 
• Evaluación de dependencia a ACTH. Tiene por objeto diferenciar a los pacientes con síndrome de Cushing 
que cursan con valores detectables o elevados de ACTH de aquellos que son ACTH-independientes y, por lo 
tanto, de causa primariamente suprarrenal. 
• Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Esta fase tiene como objetivo separar 
a los pacientes con enfermedad de Cushing de origen hipofisario de los que reconocen un origen ectópico. 
• Estudio morfológico. Su finalidad es confirmar mediante técnicas de imagen las alteraciones, ya sean 
hipofisarias, hipotalámicas, suprarrenales o en otros órganos. 
Pruebas de Cribado 
Cortisol libre urinario: Es la prueba por excelencia más adecuada para establecer que hay una hiperproducción 
suprarrenal de cortisol es la valoración del cortisol libre en orina de 24 horas. 
Prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona: Se basa en que los pacientes con síndrome de Cushing 
han perdido la capacidad de supresión de cortisol tras la administración de una dosis baja de un glucocorticoide sintético 
como es la dexametasona, expresando una alteración en los mecanismos de retroalimentación. En condiciones normales, 
tras la administración de 1 mg de dexametasona a las 23.00, el cortisol plasmático a las 8.00 del día siguiente debe ser 
inferior a 1,8 μg/dl. La sensibilidad alcanza el 93-96% (8). 
Cortisol nocturno salival: Representa el 70% del cortisol libre en plasma. Se han descrito valores de sensibilidad y 
especificidad del 95-100%, así como buena reproducibilidad19, aunque este último aspecto es controvertido (9). 
Pruebas de confirmación 
La repetición del CLU de 24 h es una prueba de confirmación del síndrome de Cushing. Además, en esta fase se 
incluyen la determinación de cortisol nocturno plasmático o salival y la supresión de cortisol plasmático tras 2 mg diarios 
de dexametasona durante 2 días. Se ha propuesto que una supresión de cortisol plasmático mayor del 30% tras 2 mg/ día 
es indicativa de una reducción mayor del 50% tras dosis altas de dexametasona. 
	 15	
Cortisol nocturno plasmático: Su eficacia es superior a la de la prueba de dexametasona de 2 mg/día 2 días. 
El problema del seudo-Cushing 
Cuando hay elevación moderada de CLU y/o falta de supresión tras dexametasona 2 mg/día 2 días, puede 
plantearse el diagnóstico de seudo-Cushing si la intensidad de la alteración o el cuadro clínico acompañante no son 
suficientemente significativos o hay dudas acerca de que la activación del eje hipotálamo-hipofisario adrenal sea 
secundaria. Las causas más frecuentes de seudo-Cushing son depresión melancólica, alcoholismo y obesidad abdominal, 
aunque otras merecen cada vez más consideración (diabetes mellitus tipo 2 de difícil control, alteraciones del sueño, 
estrés). 
Las pruebas que más eficacia han mostrado para diferenciar seudo-Cushing de síndrome de Cushing son la 
determinación de cortisol nocturno, el test combinado dexametasona-CRH y el test de desmopresina, que se convierten 
así en pruebas de confirmación1. La eficacia de otras pruebas, como la supresión con loperamida o la estimulación con 
naloxona, está menos establecida (10). 
Evaluación de la ACTH-dependencia 
La determinación de ACTH en plasma es esencial para saber si el síndrome de Cushing es ACTH-dependiente o 
independiente. Si la concentración es > 20 pg/ml, se establece la ACTH-dependencia. Si es < 10 pg/ml, se concluye en 
ACTH-independencia, y si se encuentra entre 10 y 20 pg/ml (intervalo, 5-15 pg/ml, según otros autores), debe hacerse una 
estimulación con CRH para ver si la concentración de ACTH aumenta tras estimulación, en cuyo caso se debe considerar 
ACTH-dependencia, o sigue una trayectoria plana si se trata de síndrome de Cushing de origen adrenal. Es necesario 
recurrir a la realización de pruebas dinámicas, que se basan en que con frecuencia se retienen parcialmente ciertas 
características propias del control fisiológico de la secreción de ACTH si el origen es hipofisario. 
Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona. La supresibilidad relativa de la concentración plasmática 
y/o urinaria de cortisol en respuesta a la administración de dexametasona, que habitualmente está presente en la 
enfermedad de Cushing de origen hipofisario, y no en los tumores ectópicos secretores de ACTH. 
Hay dos estrategias para llevar a cabo esta prueba: 
• 2 mg/6 h por vía oral durante 2 días. Se considera como supresión positiva un descenso del 50% de la 
concentración de cortisol a las 8.00, 2 h después de recibir la última dosis de dexametasona. 
	 16	
• 8 mg por vía oral en dosis única nocturna a las 23.00. El criterio es reducción al 50% de la concentración de cortisol 
a las 8.00. 
Prueba de CRH 
Basa su fundamento en que la mayoría de los adenomas hipofisarios productores de ACTH retienen la capacidad 
de estimular la secreción de ACTH tras CRH, en contraste con los tumores ectópicos que en principio carecen de receptor 
específico. Habitualmente el criterio de respuesta positiva y, por lo tanto, indicativa de origen hipofisario es de un aumento 
de ACTH > 50% del valor basal y/o de cortisol > 20%. 
Una vez establecida la sospecha de origen, se procede al estudio morfológico mediante técnicas de imagen 
correspondientes. Se debe llevar a cabo una resonancia magnética del área hipotálamo-hipofisaria. En general, la 
resonancia magnética revela microadenoma hasta en el 60% de los casos, pero no conviene olvidar que hasta el 10% de 
los individuos normales presentan alteraciones en la hipófisis en la resonancia magnética (11), aunque en la mayoría son 
< 6 mm. 
Si el estudio de imagen es discordante con las pruebas funcionales, es decir, no hay imagen o es menor de 6 mm 
con pruebas indicativas de origen hipofisario, o hay imagen pero las pruebas indican origen ectópico, debe llevarse a cabo 
un cateterismo de senos petrosos inferiores con toma de muestras basales y tras estimulación con CRH para establecer 
el origen de la hipersecreción de ACTH. 
Cateterismo de senos petrosos inferiores con toma de muestras 
La valoración de la prueba se lleva a cabo mediante el cálculo de gradientes. Unos gradientes petroso-periféricos 
mayores de 2 en el valor basal o de 3 tras estímulo con CRH son indicativos del origen hipofisario. Un gradiente interpetroso 
mayor de 1,4 indica lateralización hacia la hemihipófisis desde donde drena la mayor concentración de ACTH. 
El diagnóstico de Enfermedad de Cushing se estableció mediante los siguientes criterios: a) > 68% de supresión 
de cortisol sérico después de una dosis de dexametasona de 8 mg, junto con el hallazgo de resonancia magnética de un 
adenoma hipofisario> 6 mm o b) un gradiente de ACTH central a periférico> 2 al inicio o> 3 después de la estimulación con 
desmopresina, en el muestreo del seno petroso inferior bilateral. El diagnóstico fue confirmado por el hallazgo de un 
adenoma secretor de ACTH por inmunohistoquímica y / o por el desarrollo de hipocortisolismo clínico y bioquímico en el 
período postoperatorio temprano. 
	 17	
 
Seguimos a nuestros pacientes con mediciones diarias diarias de cortisol sérico durante la primera semana 
postoperatoria para identificar a los sujetos que se vuelven hipocortisólicos. Se consideró la remisión de Enfermedad de 
Cushing, cuando a) dentro de una semana de la cirugía, el cortisol sérico matutino disminuyó a <5 μg / dl, con o sin síntomas 
y signos de hipocortisolismo, o b) al encontrar un Cortisol urinario libre normal un mes después de la cirugía. 
 
 
TASAS DE REMISION DE ENFERMEDAD DE CUSHING Y ACROMEGALIA 
 
La tasa de remisión global de la Enfermedad de Cushing es de 78.89%, para microadenomas sometidos a una 
primera cirugía 83.2%. Para pacientes con tumores invasivos, la remisión global es de 26.92% y para microadenomas50.0% (12). En acromegalia la tasa de curación es de 63-86% en pacientes con microadenomas (13). Para los 
macroadenomas es 48% y de forma global es del 57% (14). 
 
Los adenomas pituitarios pueden permanecer intraselares o infiltrarse en la duramadre en un 34% y el seno 
cavernoso 21% reportada en microadenomas (15). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 18	
III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. 
 
El tratamiento quirúrgico es el tratamiento de elección en los tumores funcionantes Acromegalia y Enfermedad de 
Cushing. Sin embargo, en ocasiones la enfermedad a pesar de dicho tratamiento quirúrgico, no se alcanza la remisión 
bioquímica y no hay curación de la enfermedad. Hasta ahora no existen clasificaciones que predizcan el pronóstico de los 
microadenomas funcionales con el tratamiento quirúrgico, por lo que consideramos ofrecer una nueva clasificación. 
 
IV. JUSTIFICACION. 
 
El establecer una nueva clasificación para el pronóstico de la Enfermedad de Cushing y Acromegalia posterior al 
tratamiento quirúrgico vía microscópica, podrá facilitar y predecir la necesidad de los pacientes de otra modalidad de 
tratamiento, tal como radioterapia o radiocirugía, así como tratamiento médico. 
 
V. HIPOTESIS DE TRABAJO 
 
La posibilidad de curación de los microadenomas hipofisarios productores de ACTH y hormona de crecimiento, 
posterior a cirugía transesfenoidal microscópica que se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de 
Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, tiene relación con la localización del tumor, por lo que es útil emplear 
una nueva clasificación en base a la localización de los mismos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 19	
VI. OBJETIVOS 
 
GENERAL. 
Establecer el pronóstico de los microadenomas hipofisarios productores de ACTH y hormona de crecimiento, 
posterior a cirugía transesfenoidal microscópica, mediante una nueva clasificación en base a la localización de los mismos, 
que se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI. 
 
ESPECIFICOS. 
• Identificar edad promedio de los pacientes con microadenomas con Enfermedad de Cushing y Acromegalia que 
se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI. 
 
• Establecer la localización más frecuente de los microadenomas en pacientes con Acromegalia y Enfermedad de 
Cushing que se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional 
Siglo XXI. 
 
• Establecer el porcentaje de curación de la Enfermedad de Cushing y Acromegalia en nuestra Unidad hospitalaria 
que se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI. 
 
• Identificar el porcentaje de microadenomas con invasión dural o al seno cavernoso en Enfermedad de Cushing y 
en Acromegalia que se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico 
Nacional Siglo XXI. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 20	
VII. VARIABLES DEL ESTUDIO 
 
ESPECIFICACION DE LAS VARIABLES 
Independiente: Diagnóstico de enfermedad de Cushing o Acromegalia 
Dependiente: Estado de la enfermedad posterior a procedimiento quirúrgico, si curación o no curación; localización 
del microadenoma 
Variables de confusión: edad, sexo 
 
DEFINICION OPERACIONAL DE LAS VARIABLES 
Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico clínico y bioquímico de Enfermedad de Cushing y Acromegalia, 
que se sometieron a resección del tumor mediante abordaje transesfenoidal microscópico, y que éste haya sido el primer 
tipo de tratamiento, a partir de marzo de 2007 a octubre de 2017. 
Se identificó la localización de los microadenomas en los estudios de imagen preoperatorios de resonancia 
magnética, y se clasificaron en 5 grupos. 
Se dividieron por el estado de la enfermedad, si curaron o no. 
Las variables de confusión son datos tomados desde la historia clínica inicial de cada paciente hasta el momento 
en que se realizó el primer procedimiento quirúrgico. 
La edad expresada en años, es el registro de los datos obtenidos desde su primer contacto con el médico. 
Todas las variables fueron captadas en un formato de recolección de datos diseñado por los investigadores. 
 
ESCALA DE MEDICION DE LAS VARIABLES 
Independiente. El diagnóstico de enfermedad de Cushing o Acromegalia son variables de tipo nominal 
Dependiente. El estado de la enfermedad posterior a procedimiento quirúrgico, es decir, si hubo curación o no así 
como localización del microadenoma; son variables nominales. 
Se empleó una PC Mac Book Air con sistema operativo Lion; los textos se procesaron con Word y PDF, los gráficos 
se realizaron con Excel. 
 
 
 
 
 
	 21	
DESCRIPCION DE LAS VARIABLES 
Variable descriptora: Microadenoma hipofisario funcionante 
Definición Conceptual: Tumores cuyo tamaño es menor a 10 mm, con producción en exceso de hormonas hipofisiarias 
que producen los Síndromes de Hipersecreción 
Definición Operacional: Paciente con diagnostico histopatológico de Acromegalia y Enfermedad de Cushing 
Tipo de Variable: Descriptiva 
Escala de Medición: Cualitativa nominal 
Indicador: Acromegalia/Enfermedad de Cushing 
 
Variable descriptora: Edad 
Definición Conceptual: Número de años que tiene el paciente desde que nace hasta el momento de ingreso al estudio. 
Definición Operacional: Número de años reportado por el paciente y corroborado por el expediente clínico. 
Tipo de Variable: Descriptiva 
Escala de Medición: Cuantitativa continua 
Indicador: Años 
 
Variable descriptora: Sexo 
Definición Conceptual: Condición orgánica que diferencia hombres y mujeres. 
Definición Operacional: Condición orgánica reportada por el paciente y corroborado en el expediente clínico. 
Tipo de Variable: Descriptiva 
Escala de Medición: Cualitativa nominal. 
Indicador: Femenino / Masculino 
 
Variable descriptora: Localización (Silla turca) 
Definición Conceptual: Área de la silla turca donde se encuentra el tumor en el plano coronal del estudio de Resonancia 
magnética 
Definición Operacional: Área de la silla turca donde se encuentra el tumor en el plano coronal del estudio de Resonancia 
magnética 
Tipo de Variable: Descriptiva 
Escala de Medición: Cualitativa Nominal 
Indicador: Tipo I, II, III, IV, V 
	 22	
 
Variable descriptora: Curación 
Definición Conceptual: Acromegalia: nivel de IGF-1 normal con un nadir de GH <0,4 ng / ml después de la carga oral 
de glucosa, y/o una GH basal en ayunas <1 ng/ml y la normalización de los niveles de IGF-1 a partir de los 3 meses 
después de la cirugía. Cushing: Cortisol libre urinario normal a las 24 horas de la cirugía y un cortisol sérico basal <5 μg / 
dL 
 
Definición Operacional: Acromegalia: nivel de IGF-1 normal con un nadir de GH <0,4 ng / ml después de la carga oral de 
glucosa, y/o una GH basal en ayunas <1 ng/ml y la normalización de los niveles de IGF-1 a partir de los 3 meses después 
de la cirugía. Cushing: Cortisol libre urinario normal a las 24 horas de la cirugía y un cortisol sérico basal <5 μg / dL 
Tipo de Variable: Descriptiva 
Escala de Medición: Cualitativa Nominal 
Indicador: Si/No 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 23	
VIII. MATERIAL Y METODOS. 
 
Diseño del estudio 
Se realizó un estudio de tipo retrospectivo y observacional, descriptivo, transversal, registrando todos los pacientes 
con microadenomas con diagnóstico de Enfermedad de Cushing y Acromegalia tratados en el Hospital de Especialidades 
Centro Médico Nacional Siglo XXI, que cuentan con estudio de resonancia magnética preoperatoria, que se sometieron a 
resección del tumor mediante abordaje transesfenoidal microscópico, y que éste haya sido el primer tipo de tratamiento, a 
partir de marzo de 2007 a octubre de 2017. 
 
Por la maniobra del investigador: observacional 
Por el número de mediciones:analítico, transversal. 
Por la recolección de datos: retrolectivo 
Por la dirección: retrospectivo. 
 
Los microadenomas fueron categorizados en dos 
clases y 5 grupos de acuerdo a la localización del tumor en 
el plano coronal (figura 1): 
Clase A: Central. Tumores en contacto con la línea media. 
Pueden estar lateralizados, pero sin tocar la pared medial del 
seno cavernoso. 
v Tipo I.- Inferior. En contacto con el piso selar. 
v Tipo II.- Medio. Separado del piso y del diafragma selar. 
v Tipo III.- Superior. En contacto con el diafragma selar. 
Clase B: Lateral. En contacto con la pared medial del seno cavernoso, independientemente si tocan o no el diafragma y el 
piso selar. 
v Tipo IV D: lado derecho 
v Tipo IV I: Lado izquierdo 
 
Universo de trabajo 
Población: Todos los pacientes con microadenomas con diagnóstico de Enfermedad de Cushing y Acromegalia 
tratados en el Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI. 
Figura	 1:	 Esquema	 de	 la	 Clasificación	 propuesta	 para	
establecer	el	pronóstico	de	 los	microadenomas	 funcionales	
que	se	someten	a	cirugía	microscópica	
	 24	
 
Muestra: Pacientes con microadenomas con diagnóstico clínico y bioquímico de Enfermedad de Cushing y 
Acromegalia, que cuentan con estudio de resonancia magnética preoperatoria, que se sometieron a resección del tumor 
mediante abordaje transesfenoidal microscópico, y que éste haya sido el primer tipo de tratamiento, a partir de marzo de 
2007 a octubre de 2017. 
 
Tipo de muestreo: Consecutivo 
 
Criterios de Selección 
Criterios de inclusión 
• Pacientes con microadenomas con diagnóstico clínico y bioquímico de Enfermedad de Cushing y 
Acromegalia, que cuentan con estudio de resonancia magnética preoperatoria, que se sometieron a 
resección del tumor mediante abordaje transesfenoidal microscópico, y que éste haya sido el primer tipo 
de tratamiento, a partir de marzo de 2007 a octubre de 2017. 
• Con expediente clínico disponible 
 
Criterios de exclusión 
• Todos aquellos pacientes con macroadenomas hipofisarios 
• Antecedente de cirugía previa 
• Aquellos pacientes que hayan recibido algún otro tipo de tratamiento antes de la resección quirúrgica, por ejemplo: 
radioterapia. 
• Pacientes que presenten complicaciones quirúrgicas, que hayan sido reoperados 
• Estudios de imagen que presenten artefactos que impidan el análisis adecuado del estudio. 
 
Criterios de eliminación 
• Pacientes con información incompleta en el expediente clínico conforme a las variables a considerar 
 
 
 
 
	 25	
DESCRIPCION GENERAL 
Los pacientes que se presentan al ingreso a nuestro servicio ya sea por admisión continua o por la consulta externa 
y que se presentan con una lesión selar, se les realiza posteriormente estudio de resonancia magnética para evaluar la 
anatomía de la lesión y si presenta invasión dural o al seno cavernoso. 
 
Los pacientes ingresan de forma programada, siendo valorados por los servicios de Medicina Interna (si es mayor 
a 40 años) y Endocrinología, se les realiza procedimiento quirúrgico y posteriormente son egresados, con cita a las 8 
semanas con estudio de resonancia magnética de control. 
 
Las fases en las que se recopilará la información son las siguientes: 
1. Identificación de los pacientes: Se obtuvieron pacientes que fueron operados con diagnóstico de Enfermedad de 
Cushing y Acromegalia, mediante abordaje transesfenoidal microscópico, y que éste haya sido el primer tipo de 
tratamiento, a partir de marzo de 2007 a octubre de 2017, en base a los registros de procedimientos quirúrgicos 
del Servicio de Neurocirugía. 
2. Revisión de los expedientes clínicos: Se revisaron expedientes clínicos para la obtención de variables 
demográficas como edad y sexo en el Servicio de DIMAC (Departamento de Información Médica y Archivo clínico), 
de las Historias clínicas, notas de ingreso, así como el estado de la enfermedad, en este caso curación, posterior 
a procedimiento quirúrgico en notas de seguimiento de Endocrinología. 
3. Revisión en el Sistema Imagenológico IMPAX: Se obtuvieron las resonancias magnéticas preoperatorias de los 
pacientes de la base de datos para su análisis en el sistema IMPAX, observando la localización de los 
microadenomas. 
4. Recolección de información y reconstrucción de la base de datos: El tesista recolectó datos clínicos y demográficos, 
que serán herramienta para evaluar la información recabada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 26	
IX. CONSIDERACIONES ÉTICAS. 
Para este protocolo de investigación se tomaron en cuenta los principios éticos para las investigaciones médicas en 
seres humanos según la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y las declaraciones para la investigación 
biomédica en seres humanos, la cual se adoptó en la 18ava Asamblea Médica Mundial de la declaración de Helsinki en 
Junio de 1964 y enmendada por: 
v 29ava Asamblea Médica Mundial, Tokio, Japón, Octubre 1975 
v 35ava Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia, Octubre 1983 
v 41ava Asamblea Médica Mundial, Hong Kong, Septiembre 1989 
v 48ava Asamblea General, Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996 
v y la 52ava Asamblea General, Edimburgo, Escocia, Octubre 2000 
 
El presente estudio, conforme a la Norma Oficial de Investigación, se sujeta a su reglamentación ética, con esto se 
busca garantizar la confiabilidad de los resultados, no se violarán aspectos éticos, ni se expondrá la integridad o salud de 
ningún paciente ni la información obtenida del expediente clínico, así como la utilización de los mismos para el cumplimiento 
de los objetivos propuestos del estudio. 
 
Riesgo de la Investigación. Esta investigación se consideró sin riesgo de acuerdo a la Ley General de Salud 
contenida en la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos en materia de investigación para la salud en seres 
humanos, título segundo, capítulo I, artículo 17, publicada en el Diario Oficial de la Federación el día 06 de enero de 1987. 
Es sin riesgo ya que solo se va a tomar información de expedientes. 
 
Apego a normativas y tratados. El presente proyecto se ajusta a los preceptos enunciados en la declaración de 
Helsinki y sus revisiones así como a lo estipulado en la Ley General de Salud en cuanto a la investigación médica en 
sujetos humanos. 
 
Consentimiento informado. Se obtuvo consentimiento para uso de la información en el contexto del protocolo: 
Clasificación de los Microadenomas funcionantes de la hipófisis con un enfoque pronóstico 
 
Potenciales beneficios. Los pacientes no tienen beneficio directo. 
 
 
	 27	
X. RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD DEL ESTUDIO 
 
Recursos financieros. El costo total de la investigación estuvo a cargo del investigador. 
 
Recursos físicos. En el servicio de Neurocirugía se contó con los recursos necesarios: sistema de imágenes, área 
física para el análisis de los estudios de imagen. 
 
Recursos humanos. Se dispuso del investigador principal y la colaboración de 1 investigador asociado. La Dra. Karina 
Toledo Villa, fue la responsable de realizar la búsqueda y revisión de los expedientes clínicos e imágenes de los sujetos, 
del llenado del instrumento de recolección de datos y de la construcción de la base de datos. El Dr. Gerardo Guinto 
Balanzar, fungió como asesor metodológico para el desarrollo de las pruebas estadísticas y fungió como asesor clínico, el 
cual revisó y vigiló el desarrollo del estudio. 
 
Factibilidad. La investigación tuvo alta factibilidad, ya que el valor de los recursos materiales, así cómo los gastos 
estimados que se llevaron a cabo durante la investigación corrieron a cuenta del investigador principal. Se contaron con la 
mayor parte de los recursos necesarios para la realización de la investigación .El universo de trabajo en el que se llevo a 
cabo la investigación estuvo dentro de una sola unidad hospitalaria, la cual es un centro médico de Tercer nivel, en otras 
palabras,es un hospital de concentración, en el cual llegan la mayor parte de los casos de esta patología que son atendidos 
en el país, por lo que se completo satisfactoriamente el número de casos requeridos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 28	
XI. ASPECTOS DE BIOSEGURIDAD. 
 
El actual estudio NO TUVO IMPLICACIONES DE BIOSEGURIDAD, ya que NO se utilizó material biológico infecto-
contagioso; cepas patógenas de bacterias o parásitos; virus de cualquier tipo; material radiactivo de cualquier tipo; animales 
y/o células y/o vegetales genéticamente modificados; sustancias tóxicas, peligrosas o explosivas; cualquier otro material 
que ponga en riesgo la salud o la integridad física del personal de salud o los derechohabientes del IMSS o afecte al medio 
ambiente. 
 
Asimismo declara que en este proyecto no se llevaron a cabo procedimientos de trasplante de células, tejidos u 
órganos, o de terapia celular, ni se utilizarán animales de laboratorio, de granja o de vida silvestre. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 29	
XII. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
 
Los datos de cada grupo fueron analizados mediante las pruebas de Chi-cuadrada de Pearson, o bien Prueba exacta 
de Fisher; y en los casos donde se estableció dependencia de variables se usó la V de Cramer para definir la fuerza de 
asociación. Se consideró con valor estadístico cuando p fue igual o menor a 0.05 en cada una de las pruebas mencionadas. 
 
Los datos se resumieron en gráficas y tablas. Para la clase A tipo I, se encontraron 37 casos, de los cuales 36 curaron 
(97.29%) y 1 (2.7%) no curó, se utilizó la prueba Chi-cuadrada de Pearson con un valor de p= 0.000015, lo cual, es 
estadísticamente significativo y usando la prueba V de Cramer se encontró un valor de 0.504, por lo cual se considera una 
fuerza de asociación moderada. 
 
Para la clase A tipo II, se encontraron 9 casos, de los cuales los 9 curaron (12.16%), no se utilizó la prueba Chi-
cuadrada de Pearson porque entre una casilla tuvo una frecuencia esperada inferior a 5, por lo que se utilizó la prueba 
exacta de Fisher con un valor de p= 0.102, lo cual no es estadísticamente significativo. 
 
Para la clase A tipo III, se encontraron 13 casos, de los cuales 7 curaron (9.45%) y 6 no curaron (8.1%), no se utilizó 
la prueba Chi-cuadrada de Pearson porque entre una casilla tuvo una frecuencia esperada inferior a 5, por lo que se utilizó 
la prueba exacta de Fisher con un valor de p= 0.102, lo cual no es estadísticamente significativo. 
 
Para la clase B tipo IV del lado derecho, se encontraron 10 casos, de los cuales, 4 curaron (5.4%) y 6 no curaron 
(8.1%), no se utilizó la prueba Chi-cuadrada de Pearson, porque no cumple criterios para usarla una casilla tiene una 
frecuencia inferior a 5, por lo que se utilizó Prueba exacta de Fisher con un valor de p= 0.011, lo cual, es estadísticamente 
significativo y usando la prueba V de Cramer se encontró un valor de 0.312, por lo cual se considera una fuerza de 
asociación débil. Además se estableció el riesgo relativo, encontrando un valor de 3.2 
 
Para la clase B tipo IV del lado izquierdo, se encontraron 5 casos, de los cuales ninguno curó (6.75%), no se utilizó la 
prueba Chi-cuadrada de Pearson porque 1 casilla tuvo una frecuencia esperada inferior a 5, por lo que se utilizó la Prueba 
exacta de Fisher con un valor de p= 0.001, lo cual, es estadísticamente significativo y usando la prueba V de Cramer se 
encontró un valor de 0.475, por lo cual se considera una fuerza de asociación débil. Además se estableció el riesgo relativo, 
encontrando un valor de 5.3. 
 
	 30	
En el caso de la Enfermedad de Cushing, aún cuando inicialmente posterior al tratamiento quirúrgico, haya curación 
existe la posibilidad de reactivación de la enfermedad, en nuestro estudio, 7 pacientes presentaron dicha reactivación. 
Cinco de estos casos eran clase A tipo III. Por lo que analizamos de forma estadística cada grupo por separado, 
encontrando significancia estadística al analizar el tipo I contra el tipo III, mediante la prueba exacta de Fisher (p=0.041). 
Si se analiza la fuerza de asociación, encontramos es moderada (V de Cramer 0.600). Por lo que podemos indicar que 
existe asociación entre la localización del tumor y la recurrencia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 31	
XIII. RESULTADOS 
Se incluyeron en el estudio un total de 74 pacientes. Las imágenes más representativas para los 5 grupos se muestran 
en la figura 2. Los datos clínicos fueron recolectados y analizados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La edad promedio de toda la serie fue de 42.75 años, con un rango entre 18 y 64 años. El promedio de edad en 
enfermedad de Cushing fue de 36.6 años, mientras que en acromegalia fue de 45.8 años (Gráfico 1). En la enfermedad de 
Cushing se observó una evidente predominancia del sexo femenino con 24 (96%) de 25 casos, mientras que en la 
acromegalia, hubo predominancia del sexo masculino, con 29 (59.1%) contra 20 casos (40.8%) del sexo femenino (Gráfico 
2). 
 
TIPO	I	 TIPO	II	
TIPO	III	 TIPO	IV	DERECHO	
TIPO	IV	IZQUIERDO	
Figura	 2:	 Ejemplos	 representativos	 de	 estudios	 de	 Resonancia	 Magnética	 para	 la	 Clasificación	 propuesta	 de	 los	
microadenomas	funcionales		
	 32	
 
 
 
 
 
 
En cuanto a la localización con la clasificación del propuesta, los tumores clase A tipo I fue la localización más 
frecuente en Acromegalia con 29 casos (59.18%), y en Enfermedad de Cushing con 8 pacientes (32%) y la localización 
menos frecuente fue en Acromegalia clase B tipo IV lado izquierdo con 6 casos (12.24%) y en Enfermedad de Cushing la 
clase B tipo IV izquierdo con 2 casos (8%), observe gráfico 3. 
36.6
45.8
EDAD
EDAD	PROMEDIO	DE	LOS	
MIROADENOMAS	
FUNCIONALES
CUSHING ACROMEGALIA
24
1
29
20
FEMENINO MASCULINO
DISTRIBUCION	POR	SEXO	DE	LOS	
MICROADENOMAS	FUNCIONALES
CUSHING ACROMEGALIA
Gráfico	2.	Distribución	por	sexo	de	los	microadenomas	funcionales	del	Hospital	de	Especialidades	CMN	SXXI	(2007-2017)	
Gráfico	1.	Edad	promedio	de	los	microadenomas	funcionales	del	Hospital	de	Especialidades	CMN	SXXI	(2007-2017)	
	 33	
 
Se encontraron en Enfermedad de Cushing, para la clase A tipo I, 8 casos curados ninguno no curado; para la clase A tipo 
II, ninguno sin curación y 3 con curación, para la clase A tipo III, 1 no curado y 6 curados; para clase B, los tipos IV un total 
de 7 casos, 4 fueron curados y 3 no curaron. 
 
En el caso de la Acromegalia, encontramos, para la clase A tipo I, 1 caso no curados y 28 con curación; para el tipo II, 
ninguno sin curación y 6 con curación, para el tipo III, 1 curado y 5 no curados; para el tipo IV lado derecho e izquierdo un 
total de 8 casos, en ningún caso curaron. Se resumen estos datos en las tablas 9 y 10 (Gráfico 4 y tablas 1 y 2). 
 
 
8 2
29
3
TIPO	I TIPO	IVIZQ
TIPOS	MÁS	FRECUENTES	DE	LA	
CLASIFICACION	PROPUESTA	PARA	
MICROADENOMAS	FUNCIONALES
CUSHING ACROMEGALIA
8 3 7 5 2
29
6 6 5 3
TIPO	I TIPO	II TIPO	III TIPO	IVDER TIPO	IVIZQ
LOCALIZACION	DE	LOS	MICROADENOMAS	
FUNCIONALES
CUSHING ACROMEGALIA
Gráfico	3.	Tipos	más	frecuentes	de	los	microadenomas	funcionales	del	Hospital	de	Especialidades	CMN	SXXI	(2007-2017)	
mediante	la	clasificación	propuesta	
Gráfico	4.	Localización	de	los	microadenomas	funcionales	del	Hospital	de	Especialidades	CMN	SXXI	(2007-2017)	mediante	la	
clasificación	propuesta	
	 34	
El porcentaje de curación para microadenomas por Acromegalia es de 71.4% y en Enfermedad de Cushing es de 84% 
(Gráfico 5) 
 
 
 
De acuerdo con el análisis estadístico hay significancia estadística en la asociación entre la localización y la 
curación de los microadenomas funcionales en los tumores clase A tipo I, y clase B, tipos IV derecho e izquierdo; no se 
encontró significancia estadística en los grupos II y III. 
 
Además en los grupos IV derecho e izquierdo se calculó el riesgo relativo3.2 y 5.3 para cada uno respectivamente, 
lo cual significa que el riesgo de no curarse en pacientes que presentan tumores clasificados como tipo IV es 3.2 y 5.3 
veces más que quienes no tienen un microadenoma no funcional derecho e izquierdo respectivamente, en esta localización 
(Gráfico 6). 
84%
71.40%
CURACION
CURACION	DE	LOS	
MICROADENOMAS	FUNCIONALES
CUSHING ACROMEGALIA
Gráfico	5.		Curación	de	los	microadenomas	funcionales	del	Hospital	de	Especialidades	CMN	SXXI	(2007-2017)	
	 35	
 
 
El porcentaje de microadenomas con invasión dural o al seno cavernoso en Enfermedad de Cushing es de 28% (7 
casos) y en Acromegalia es de 16.32% (8 casos). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.2
5.3
RIESGO	RELATIVO
RIESGO	DE	ENFERMEDAD	ACTIVA	CON	LA	
CLASE	B	EN	LOS	MICROADENOMAS	
FUNCIONALES
TIPO	IV	DER TIPO	IV	IZQ
CUSHING	 CURACION	
TOTAL	
TIPO	 NO		 SI	
I	 0	 8	 8	
II	 0	 3	 3	
III	 1	 6	 7	
IVD	 1	 4	 5	
IVI	 2	 0	 2	
ACROMEGALIA	 CURACION	
TOTAL	
TIPO	 NO		 SI	
I	 1	 28	 29	
II	 0	 6	 6	
III	 5	 1	 6	
IVD	 5	 0	 5	
IVI	 3	 0	 3	
Tabla	1:	Distribución	por	tipos	de	la	clasificación	propuesta	
para	Enfermedad	de	Cushing	
Tabla	2:	Distribución	por	tipos	de	la	clasificación	
propuesta	para	Acromegalia	
Gráfico	6.		Riesgo	relativo	de	no	presentar	curación	con	la	clase	B	de	los	microadenomas	funcionales	del	Hospital	de	Especialidades	
CMN	SXXI	(2007-2017)	
	 36	
XIV. DISCUSION 
 
El presente trabajo es de tipo retrospectivo y observacional, descriptivo, transversal, plantea la posibilidad de 
curación de los microadenomas hipofisarios productores de ACTH y hormona de crecimiento, posterior a cirugía 
transesfenoidal microscópica que se operan en el servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro 
Médico Nacional Siglo XXI, de acuerdo con la localización del tumor, la cual se corrobora, por lo que consideramos es 
útil emplear la nueva clasificación propuesta, no existen estudios previos, que evalúen esta asociación. 
 
Se analizaron un total de 74 pacientes, en nuestro estudio la edad promedio de toda la serie fue de 42.75 años, 
con un rango entre 18 y 64 años, en la literatura se muestra una tendencia semejante. El promedio de edad en 
enfermedad de Cushing fue de 36.6 años, mientras que en acromegalia fue de 45.8 años. 
 
En la enfermedad de Cushing se observó una evidente predominancia del sexo femenino, 96% los casos, mientras 
que en la acromegalia, hubo predominancia del sexo masculino, 59.1%, lo cual coincide con la literatura. 
 
Encontramos de acuerdo con la clasificación propuesta, los tumores clase A tipo I son la localización más frecuente 
en Acromegalia en un 59.18%, y en Enfermedad de Cushing representó 32%. La localización menos frecuente en 
Acromegalia fue la clase B tipo IV lado izquierdo con un 12.24% y en Enfermedad de Cushing la clase B tipo IV 
izquierdo representó 8%. 
 
El porcentaje de curación para microadenomas por Acromegalia es de 71.4% y en Enfermedad de Cushing es de 
84%, lo cual asemeja a los datos reportados en la literatura mundial. La tasa de remisión para la enfermedad de 
Cushing es de 83.2% para los microadenomas. En el caso de la acromegalia la tasa de curación es del 63-86% en los 
microadenomas. 
 
Existe significancia estadística en la asociación entre la localización y la curación de los microadenomas 
funcionales en los tumores clase A tipo I, y clase B, tipos IV derecho e izquierdo; no se encontró significancia estadística 
en los tipos II y III, esto puede deberse al escaso número de pacientes en estos tipos. 
 
En los grupos IV derecho e izquierdo, se calculó el riesgo relativo, con un valor de 3.2 y 5.3 para cada uno 
respectivamente, con lo cual, se infiere, que el riesgo de no curarse en pacientes que presentan tumores clasificados 
	 37	
como tipo IV es 3.2 y 5.3 veces más que quienes no tienen un microadenoma no funcional derecho e izquierdo 
respectivamente, en esta localización. 
 
Dentro de las principales limitaciones de este estudio, son la presencia de más factores que influyen en la curación 
de los microadenomas. La localización es uno de los factores que influyen en la curación de los pacientes, las baja 
tasas de curación se atribuyen en efecto a que las cirugías son realizadas por cirujanos inexperimentados (16). 
 
De acuerdo con un estudio realizado en niños con Enfermedad de Cushing, concluyeron que con mayor edad que 
favorecía la curación (17). 
 
Otro posible factor que influye en la curación es la invasión, la cual se presenta en 3.6% en microadenomas (18). 
La Resonancia magnética preoperatoria muestra la extensión del tumor en estructuras adyacentes con buena 
especificidad (91%) para la predicción de falla quirúrgica, sin embargo con poca frecuencia la invasión dural incluido 
el seno cavernoso. 
 
La evidencia de invasión local en la cirugía también es un predictor significativo del resultado a largo plazo. El 
examen histológico, se correlaciona con mal resultado, cuando presenta límites irregulares, presentándose en un 26% 
de los pacientes con enfermedad de Cushing (19). En nuestro estudio encontramos que el porcentaje de 
microadenomas con invasión dural o al seno cavernoso en Enfermedad de Cushing es de 28% y en Acromegalia es 
de 16.32%. 
 
La invasión dural por adenomas productores de ACTH preferentemente ocurre lateralmente en la pared del seno 
cavernoso, está directamente asociada con el tamaño del tumor (20). 
 
Otros estudios han demostrado que la consistencia del tumor influye en la remisión. 
 
En la asociación entre la localización y la curación de los microadenomas funcionales en los tumores clase I, la 
fuerza de asociación es moderada, mientras que para las clases IV derecho e izquierdo, la fuerza de asociación es 
débil, sin embargo existe para estos tres grupos; y en estos últimos es posible interpretar un riesgo relativo, que tiene 
gran relevancia en el pronóstico de estos tumores. 
 
	 38	
Dado dichos resultados, es importante previo al procedimiento quirúrgico, poder un ofrecerle con aproximación a 
los pacientes, la posibilidad de curación en los microadenomas funcionantes (Enfermedad de Cushing y Acromegalia). 
 
Con este estudio, se abre la posibilidad de nuevas investigaciones futuras en la recurrencia de la Enfermedad de 
Cushing. Aún cuando inicialmente posterior al tratamiento quirúrgico, haya curación existe la posibilidad de reactivación 
de la enfermedad, en nuestro estudio, 7 pacientes presentaron dicha reactivación. Cinco de estos casos eran clase A 
tipo III. Por lo que analizamos de forma estadística cada grupo por separado, encontrando significancia estadística al 
analizar el tipo I contra el tipo III, la fuerza de asociación, es moderada. Por lo que podemos indicar que existe 
asociación entre la localización del tumor y la recurrencia. Se requiere extender dicha investigación. 
	
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 39	
XV. CONCLUSIONES 
 
Los resultados reflejan la correlación entre la localización de los microadenomas hipofisarios y la probabilidad de 
curación, encontrando que entre más lejanos del diafragma selar tendrán mayor posibilidad de curación, y que cuando 
presenten invasión dural o al seno cavernoso, la posibilidad de curación será muy baja, lo que ha sido demostrado mediante 
el análisis estadístico, mostrando correlación estadísticamente significativo en los tipos I, IV derecha q izquierda de nuestra 
clasificación, por lo cual consideramos útil la propuesta de esta nueva clasificación, al predecir el resultado quirúrgico. 
 
Consideramos para proporcionar una cura bioquímica y evitar la recurrencia después de la resección, es necesaria la 
identificación y eliminación de la duramadre invadida, incluida la pared del seno cavernoso medial; ya que el presentar un 
tumor en esta localización derecha e izquierda, tiene 3 y 5 veces más riesgo, respectivamente, de probabilidad de no 
curarse que en cualquier otralocalización. Es importante, por lo tanto la Resonancia magnética preoperatoria, para mostrar 
la extensión del tumor en estructuras adyacentes, presenta una especificidad cercana al 91%. 
 
Con estos resultados, es importante previo al procedimiento quirúrgico, ofrecer un pronóstico quirúrgico, con 
aproximación a los pacientes, es decir, la probabilidad de curación en los microadenomas funcionantes (Enfermedad de 
Cushing y Acromegalia), con el estudio de resonancia magnética preoperatoria. 
 
Se requiere ampliar la investigación en el recurrencia de la Enfermedad de Cushing, de acuerdo a la localización del 
tumor, en nuestro estudio se muestra asociación. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	 40	
XVI. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 
 
1. L. Vieira Neto, C.L. Boguszewski, L.A.de Araújo, M.D. Bronstein, P.A.C. Miranda, N.R. de C.Musolino, et al. A 
review on the diagnosis and treatment of patients with clinically nonfunctioning pituitary adenoma by the 
Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arch Endocrinol 
Metab., 60 (4) (2016 Aug) 374-90 
2. J.W. Lucas, M.E. Bodach, L.M. Tumialan, N.M. Oyesiku, C.G. Patil, Z. Litvack, et al. Congress of Neurological 
Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guideline on Primary Management of Patients With 
Nonfunctioning Pituitary Adenomas: Neurosurgery., 79 (4)(2016 Oct) E533-5 
3. Ben-Shlomo, A y Melmed, S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001; 30:565-83. 
4. Barker, F., Klibanski A. Transsphenoidal Surgery for pituitary tumors in the United States, 1996-2000: Mortality, 
Morbidity and the Effects of Hospital and Surgeon Volume. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 
2013; 88 (10)4709-4719. 
5. Casanueva FF, et al. Criteria for the definition of Pituitary Tumor Centers of Excellence (PTCOE): A Pituitary Society 
Statement. Pituitary 2017; 20 (5): 489-498 
6. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cure of Acromegaly: a 
Consensus Statement. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:526-9. 
7. Boscaro M, Arnaldi G. Approach to the patient with posible Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 
3121-3131 
8. Pivonello R, De Martino MC, De Leo M, Lombardi G, Colao A. Cushing’s síndrome. Endocrinol Metab Clin North 
Am 2008; 37: 135-149. 
9. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO, Astrup J, Bjerre P, et al. Incidence and late prognosis of Cushing`s Syndrome: 
a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86, 117-123. 
10. Russell R. Lonser, MD,1 Lynnette Nieman, MD,2 and Edward H. Oldfield, MD. Cushing’s disease: pathobiology, 
diagnosis, and management. J Neurosurg Volume 126 • February 2017 
11. Feng M, Liu Z, Liu X, Bao X, Yao Y, Deng K, Xing B, Lian W, Zhu H, Lu L, Wang R. Diagnosis and Outcomes of 
341 Patients with Cushing's Disease Following Transsphenoid Surgery: A Single-Center Experience. World 
Neurosurg. 2018 Jan;109:e75-e80. 
12. S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch, A.B. Grossman, D. Kleinberg, et al. Guidelines for Acromegaly 
Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab., 94 (5) (2009 May) 1509-17 
	 41	
13. Swearingen B1, Barker FG 2nd, Katznelson L, Biller BM, Grinspoon S, Klibanski A, Moayeri N, Black PM, Zervas 
NT. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol 
Metab. 1998 Oct;83(10):3419-26. 
14. Bernd W. Scheithauer, Kalman T. Kovacs, Edward R. Laws, Jr., Raymond V. Randall. Pathology of invasive pituitary 
tumors with special reference to functional classification. Journal of Neurosurgery, December 1986 / Vol. 65 / No. 
6 : Pages 733-744 
15. Fred G. Barker y Cols. Transsphenoidal Surgery for pituitary tumor in the United States, 1996-2000: Mortality, 
Morbidity, and the Effects of Hospital and surgeon volumen. The Journal of clinical Endocrinology & Metabolism 88 
(10); 2003; 4709-4719. 
16. Storr HL, Afshar F, Matson M, Sabin I, Davies KM, Evanson J, Plowman PN, Besser GM, Monson JP, Grossman 
AB, Savage MO. Factors influencing cure by transsphenoidal selective adenomectomy in paediatric Cushing's 
disease. Eur J Endocrinol. 2005 Jun;152(6):825-33. 
17. Ren ZY, Yang Y, Su CB, Wang RZ, Tao W, Ma WB, Li YN. [Relationship between invasive pituitary adenomas and 
cavernus sinus and cariod artery and surgical outcomes]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2005 
Feb;27(1):13-7. 
18. Vallette-Kasic S, Dufour H, Mugnier M, Trouillas J, Valdes-Socin H, Caron P, Morange S, Girard N, Grisoli F, Jaquet 
P, Brue T. Markers of tumor invasion are major predictive factors for the long-term outcome of corticotroph 
microadenomas treated by transsphenoidal adenomectomy. Eur J Endocrinol. 2000 Dec;143(6):761-8. 
19. Russell R. Lonser, Alexander Ksendzovsky, Joshua J. Wind, Alexander O. Vortmeyer, and Edward H. Oldfield. 
Prospective evaluation of the characteristics and incidence of adenoma-associated dural invasion in Cushing 
disease. J Neurosurg 116:272–279, 2012 
20. Rouzbeh Motiei-Langroudi, Homa Sadeghian. Outcome of Microscopic Transsphenoidal Surgery in Cushing 
Disease: A Case Series of 96 Patients. World Neurosurgery. March 2016, Volume 87, Pages 170–175 
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	 42	
XVII. ANEXOS	
 
ANEXO	1:	Formato	de	Carta	de	Consentimiento	Informado	
 
 
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO 
 
 
 
 
 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
Coordinación de Investigación en Salud 
Comisión Nacional de Investigación Científica 
 
CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIÓN EN PROTOCOLOS DE INVESTIGACION 
INVESTIGACIÓN 
 
Nombre del protocolo: “Pronóstico de la Microcirugía transesfenoidal en Microadenomas hipofisarios funcionales mediante 
una nueva clasificación: Experiencia en el Servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico 
Nacional Siglo XXI” 
 
Nombre del paciente: ___________________________________________________________ 
Lugar y fecha: _________________________________________________________________ 
Justificación y objetivo del estudio: Le estamos invitando a participar en un estudio de investigación, que se lleva a cabo 
en el Servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades de CMN SXXI. 
El tratamiento de elección de La enfermedad de Cushing y Acromegalia, es la cirugía, sin embargo, aún con la cirugía 
muchas veces no hay curación, por lo que consideramos pertinente en base a nueva clasificación establecer el pronóstico 
de los pacientes. 
Usted ha sido seleccionado para participar en dicho estudio, considerando que ha tenido el antecedente de Acromegalia-
Enfermedad de Cushing y ha sido tratado con cirugía en nuestro hospital. 
Si usted acepta participar en el estudio, firmará esta carta de consentimiento. Su participación es completamente voluntaria. 
Por favor lea la información que le proporcionamos y haga las peguntas que desee antes de decidir si desea o no participar. 
 
a. ¿Por qué se está realizando este estudio? El tratamiento de elección de La enfermedad de Cushing y Acromegalia, 
es la cirugía, sin embargo, aún con la cirugía muchas veces no hay curación, por lo que consideramos pertinente 
en base a nueva clasificación establecer la probabilidad de curación de los pacientes previo al procedimiento 
quirúrgico 
b. ¿Qué se está investigando en el estudio? Se plantea realizar una nueva clasificación que relacione la localización 
del tumor con la posibilidad de curación 
c. ¿Cómo está organizado el estudio? Este es un estudio de investigación que incluirá a los pacientes, que hayan 
sido sometidos a cirugía transesfenoidal para resección de tumores en pacientes con enfermedad de Cushing y 
Acromegalia. Se tomará información a través del expediente clínico por medio de revisión de notas médicas y 
estudios de resonancia previos a la cirugía en el programa IMPAX. 
d. ¿Quién puede participar en este estudio? Todos los pacientes que hayan sido tratados por medio de cirugía 
transesfenoidal técnicamiscroscópica para resección de microadenomas en pacientes con enfermedad de 
Cushing y Acromegalia tratados en el Servicio de Neurocirugía del Hospital de Especialidades del Centro Médico 
Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social que acepten participar ya sea familiar responsable o 
el mismo paciente, si está en capacidad para toma de decisiones y firmen su carta de consentimiento bajo 
información 
e. ¿Cuánto de mi tiempo se requerirá para el estudio? Durante el estudio no es necesaria la presencia del paciente 
 
Posibles beneficios que recibirá al participar en el estudio. Usted no recibirá ningún beneficio al participar en este estudio. 
El beneficio será contribuir a la generación de nuevo conocimiento que se podría aplicar en el tratamiento quirúrgico futuro 
de pacientes con microadenomas con diagnóstico de Enfermedad de Cushing y Acromegalia. 
 
	 43	
Participación y retiro. Su participación en este estudio es completamente voluntaria. Si usted decide no participar en el 
estudio, su decisión no afectará su relación con el IMSS y su derecho a obtener los servicios de Salud u otros servicios 
que recibe del IMSS. Si en un principio desea participar y posteriormente cambia de opinión, usted puede abandonar el 
estudio en cualquier momento y este hecho no modificará de ninguna manera los beneficios que usted tiene como 
derechohabiente del IMSS. Para los fines de esta investigación solo utilizaremos la información que usted nos ha brindado 
desde el momento en que aceptó participar hasta el momento en el cual nos haga saber que ya no desea hacerlo. 
Privacidad y confidencialidad: Toda información que usted nos proporcione será de carácter estrictamente confidencial, es 
decir, será utilizado únicamente por los investigadores del proyecto y no estará disponible para ningún otro propósito. Sus 
datos personales serán codificados y protegidos, a través de un número, que utilizaremos para identificar sus datos y 
usaremos ese número en lugar de se nombre en nuestras bases de datos, de tal manera que solo pueden ser identificados 
por los Investigadores de este estudio o, en su caso, de estudios futuros. Solo proporcionaremos su información si fuera 
necesario para proteger sus derechos o su bienestar (por ejemplo si llegará a sufrir algún daño físico o si llegara a necesitar 
cuidados de emergencia. 
Nos comprometemos a proporcionar información nueva sobre los resultados del estudio durante el seguimiento a través 
de la consulta externa. 
En caso de dudas o aclaraciones relacionadas con el estudio podrá dirigirse con: Dra. Karina Toledo Villa 98175442 Tel. 
5556276900 ext. 21493 o 21112, en un horario de 07:30 a 17:00 horas de lunes a viernes; o con el Dr. Gerardo Guinto 
Balanzar 7224591, que es el investigador responsable del estudio en el Hospital de Especialidades CMN SXXI. Si usted 
tiene dudas o preguntas sobre sus derechos, como participante en el estudio de investigación, puede comunicarse con los 
responsables de la Comisión de Ética de Investigación en Salud del CNIC del IMSS a través del número Teléfono (55) 56 
27 69 00 extensión 21230, o bien, correo electrónico: comité.eticainv@imss.gob.mx, la comisión se encuentra ubicada en 
Avenida Cuauhtémoc 330 4° piso Bloque “B” de la Unidad de Congresos, Colonia Doctores. México, D.F., CP 06720. 
 
Declaro que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconvenientes, molestias y beneficios derivados 
de nuestra participación en el estudio. 
 
Sus firmas indican su aceptación para participar voluntariamente en el presente estudio. 
 
Declaración de consentimiento: 
Después de heber leído y habiéndoseme explicado todas mis dudas acerca de este estudio: _____ 
Acepto que mi familiar o representado participe en el estudio. _____ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
_______________________________________ _______________________________________ 
 
 Nombre y firma de paciente o representante legal Nombre y firma de quien obtiene el consentimiento 
 
 
 
 
 
Testigo 1 Testigo 2 
 
 
 
 
 
____________________________ ____________________________ 
 
Nombre, dirección, relación y firma Nombre, dirección, relación y firma 
 
 
 
	 44	
 
 
ANEXO	2:	Formato	de	Recolección	de	datos	
 
	
M	I	C	R	O	A	D	E	N	O	M	A	S			F	U	N	C	I	O	N	A	L	E	S	
	
	
	
NOMBRE:	____________________________________________________________	
	
ENFERMEDAD:	________________________________________________________	
	
EDAD:	_______________________________________________________________	
	
CURACION:	 	 SI	 	 NO	
	
GRUPO:	______________________________________________________________	
	
 
 
	
	Portada
	Índice
	I. Resumen
	II. Introducción
	III. Planteamiento del Problema IV. Justificación V. Hipótesis de Trabajo
	VI. Objetivos
	VII. Variables del Estudio
	VIII. Material y Métodos
	IX. Consideraciones Éticas
	X. Recursos, Financiamiento y Factibilidad del Estudio
	XI. Aspectos de Bioseguridad
	XII. Análisis Estadístico
	XIII. Resultados
	XIV. Discusión
	XV. Conclusiones
	XVI. Referencias Bibliográficas
	XVII. Anexos