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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA “IGNACIO CHÁVEZ” CORRELACION DE NT PRO-BNP Y NÚMERO DE VASOS AFECTADOS EN LOS SINDROMES CORONARIOS AGUDOS SIN ELEVACION DEL ST T E S I S PARA OBTENER EL TÍTULO EN LA ESPECIALIDAD DE CARDIOLOGÍA P R E S E N T A DRA. MARISOL SAN IBARRA TUTOR: Dr. Carlos Rodolfo Martínez Sánchez Medico Jefe de la unidad coronaria del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 _______________________________________________ DR. CARLOS RODOLFO MARTINEZ SANCHEZ ASESOR DE TÉSIS _______________________________________________ DR. JOSÉ LUIS BRISEÑO DE LA CRUZ ASESOR DE TÉSIS _______________________________________________ DR. JOSÉ FERNANDO GUADALAJARA BOO DIRECTOR DE ENSEÑANZA _______________________________________________ DRA. MARISOL SAN IBARRA TESISTA 3 AGRADECIMIENTOS Para mi hermana María San Ibarra y mi Madre Irma Elena Ibarra Robles que me apoyaron y me dieron fortaleza para llegar a mi meta. A mis hermanos, Pedro, Alberto y Benjamín que han sido parte importante en este camino. A mis maestros, Dr. Carlos Martínez Sánchez, Dr. Héctor González Pacheco, Dr. José Luis Briseño, Dr. Kuri y Alfaro, y Dra. Alexandra Arias por sus enseñanzas. A Dios que siempre esta conmigo y me ayuda en mi vida diaria. 4 INDICE ABREVIATURAS....................................................................................................................................................... 5 RESÚMEN ............................................................................................................................................................... 6 MARCO TEÓRICO ....................................................................................................................................................9 INTRODUCCIÓN .............................................................................................................................................9 EPIDEMIOLOGÍA ......................................................................................................................................... 10 PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS ……………………………………………………………………………………………………………………12 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR ....................................................................................................13 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y SECRECIÓN…………………………………………………………14 APLICACIÓN DE PN.....................................................................................................................................15 JUSTIFICACIÓN ..................................................................................................................................................... 20 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ....................................................................................................................... 20 OBJETIVOS .............................................................................................................................................................21 MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................................................................................22 RESULTADOS ........................................................................................................................................................23 DISCUSIÓN ........................................................................................................................................................... 32 CONCLUSIÓNES .....................................................................................................................................................35 BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................,………………………………………………………36 5 ABREVIATURAS ACC : Colegio Americano de Cardiólogos AHA : American Heart Association (Asociación Americana de Corazón) AI: angina inestable ANP : Péptido natriurético auricular BNP: Péptido natriurético cerebral CNP : Péptido natriurético tipo C DNP : Péptido natriurético tipo D EAC : Enfermedad arterial coronaria IMCEST: Infarto del miocardio con elevación del segmento ST IMSEST: Infarto del miocardio sin elevación del segmento ST IVUS : Ultrasonidos intracoronarianos NT-proBNP : Fragmento amino terminal de BNP PN: Péptidos Natiuréticos RENASICA: Registro Nacional de Síndromes Isquémicos Coronarios Agudos SICA: Síndrome coronario agudA 6 RESUMEN Introducción: Las enfermedades cardiovasculares son una de las primeras causas de mortalidad en nuestro país y, en general, en todos los países industrializados. Debido a la mortalidad, la morbilidad y al impacto sobre la salud de la población que producen, actualmente supone uno de los principales problemas sanitarios. Dentro de este grupo de enfermedades, el síndrome coronario agudo (SICA) continúa siendo el de mayor importancia, por lo que es objetivo de un gran número de investigaciones. La Comisión Conjunta de las Sociedades Científicas de Cardiología europea y americana publicó, en Septiembre del año 2000, un documento en el que se daba una nueva definición del síndrome coronario agudo como un proceso complejo. En la fisiopatología del síndrome participan múltiples moléculas que han sido, son o serán objeto de estudio como posibles marcadores bioquímicos del SICA: Moléculas de disfunción cardíaca: BNP y NT-proBNP. Estas moléculas se elevan en sangre de pacientes con SICA por incrementos tanto del diámetro de la cámara ventricular, como de la presión dentro del ventrículo izquierdo, durante la remodelación tras infarto transmural o como consecuencia de un daño isquémico primario. Por ello hay muchos estudios en la actualidad sobre su utilidad en el SICA. Las guías para el tratamiento del SICA SEST, son en su mayoría los derivados de bases de datos mundiales, cabe destacar que no existe información al respecto en nuestro país. Por lo que consideramos este trabajo es de importancia pues ayudará a brindar una perspectiva de tratamiento y pronóstico en los pacientes evaluados y tratados en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Material y Métodos: Es un estudio observacional, descriptivo realizado de manera retrospectiva en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. Se analiza una población de 351 pacientes a los que se les 7 solicita NT-pro-BNP al acudir al servicio de urgencias y se ingresan a la unidad de cuidados coronarios y sugestivos de sufrir un SICA según los criterios estándar de la European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee, y a quienes se les realizo coronariografía diagnostica. El seguimiento se hace desde enero del 2009 a abril del 2012 La información se obtiene a través del expediente electrónico y base dedatos de la unidad coronaria del Instituto. Este sistema informático es utilizado con finalidad tanto clínica como administrativa y tiene una alta fiabilidad. Se analizo la relacion que existe entre niveles elevados de NT pro-BNP y la extensión de la enfermedad coronaria principalmente la asociason con afeccion de la arteria descendente anterior. Resultados: Se obtuvo una población de 354 pacientes, de los cuales la edad promedio es 61.1±11 años con predominio del sexo masculino en 76.3%. Entre los factores de riesgo cardiovascular tenemos una predominancia de la hipertensión arterial y el tabaquismo (56 y 51% respectivamente), y una incidencia de diabetes de 38%. El 50% de la población es obesa. La mediana de los niveles de NT-proBNP es 1182. Se observó una mortalidad del 22.3% en la población, la proporción de defunciones en el grupo con NT-proBNP mas altos presentan mayor mortalidad, con significancia estadística (p=0.05), con una probabilidad de fallecer de 4 veces mayor cuando se presenta el péptido en niveles elevados y razón de probabilidades de 1.9. En cuanto a la relación de NT pro- BNP elevado y numero de vasos lesionados no se pudo demostrar en este estudio ya que se analizaron los niveles de NT-proBNP y su validez para predecir lesiones coronarias de pacientes con enfermedad trivascular, o pacientes con enfermedad del tronco de la coronaria izquierda y/o la arteria descendente anterior. En el caso de la validez para predecir enfermedad trivascular, se observó un área bajo la curva de 0.59. Se encontraron valores similares de área bajo la curva en la predicción de enfermedad del tronco de la coronaria izquierda o arteria descendente anterior (0.57 para cada uno). Por lo tanto, no se pudo obtener un valor de validez adecuado para predecir estos valores, catalogándole como dudosos 8 Conclusiones: En este estudio no se pudo demostrar si existe asociación con niveles altos de NT pro-BNP y enfermedad múltivaso ya que no fue significativo estadísticamente, catalogándose como dudosos los resultados, tal vez aumentando la muestra del estudio podría obtenerse un resultado positivo, lo que este estudio da pie a un nuevo estudio para determinar si fue necesario una muestra más grande, o si bien estamos ante un objetivo en que el NT pro-BNP no es útil como orientación diagnostica. Por otro lado se vuelve a demostrar en nuestro estudio que si es un buen predictor de riesgo de mortalidad como se ha visto en otros estudios. 9 INTRODUCCION El espectro de síndromes coronarios agudos (SICA) incluye a la angina inestable (AI), infarto del miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) e infarto del miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST). El diagnóstico integral de los pacientes con sospecha de SICA se realiza complementando aspectos del interrogatorio, exploración física, estudios de laboratorio y la evaluación de factores de riesgo para la enfermedad coronaria.(1) La fisiopatología de los Síndromes Coronarios Agudos se ha investigado con el paso de los años, desde el desarrollo del concepto en la alteración entre el aporte y la demanda de oxígeno en el miocardio, el proceso de aterosclerosis y la ruptura de una placa aterosclerosa en la arteria coronaria y en la actualidad se complementa con la descripción de un estado inflamatorio in situ. Por tal situación las guías diagnósticas también sufren modificaciones y en la actualidad la AHA y el ACC determinan que el diagnóstico de los SICA se puede conformar con tres elementos básicos; dolor anginoso o sus equivalentes, cambios electrocardiográficos, en el segmento ST y onda T y alteraciones en los indicadores biológicos séricos. (2) Los diferentes aspectos de la fisiopatogenia de la aterotrombosis han evolucionado sustancialmente. En la actualidad se acepta la inclusión de complejos procesos biológicos, como inflamación, apoptosis, la presencia del factor tisular, activadores del sistema inmunológico y otros factores ambientales que, en conjunto, constituyen una verdadera ecuación de variables con un sustrato esencial de isquemia la cual, según las circunstancias, determinará la aparición de un accidente coronario agudo. La aterosclerosis es una enfermedad sistémica que comienza en la niñez, incluso en la vida prenatal. En estudios recientes se ha demostrado que fetos nonatos ya presentaban lesiones del tipo de las estrías grasas 10 en diferentes territorios vasculares, y que estaban relacionados con el grado de hipercolesterolemia de la madre. La primera manifestación funcional de alteración arterial es la disfunción endotelial y precede a la primera manifestación anatómica de alteración arterial, que es la estría grasa. En estudios efectuados con IVUS (ultrasonidos intracoronarianos) en corazones de donantes para trasplante cardíaco, con un umbral de 0,5 mm de engrosamiento intimal, se ha hallado una relación directa entre la edad del donante y la incidencia de la enfermedad arteriosclerótica en el corazón donado; así, por ejemplo, la prevalencia de enfermedad coronaria era del 37% en la década de los 20 años, del 71% en la década de los 40 años y > 85% en los mayores de 50 años. La aparición generalizada de pequeñas placas ateromatosas, llamadas «vulnerables» por su aspecto histopatológico o de «alto riesgo» por sus implicaciones pronósticas, es la causa principal, junto con su posterior rotura, de los eventos y las complicaciones en el territorio coronario. Estas placas, que generalmente son excéntricas y producen una estenosis < 50%, tienen un gran contenido lipídico extracelular separado del lumen arterial por una cápsula delgada, y con abundante infiltración de monocitos/macrófagos y linfocitos T que expresan una actividad inflamatoria intensa. (19) A diferencia de los síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST, donde la conducta es mucho más uniforme (reperfusión inmediata y doble antiagregación plaquetaría), en los SCASEST, tradicionalmente, la conducta del cardiólogo ha sido mucho más variada, desde la muy invasiva a la muy conservadora, con la implementación de distintos esquemas terapéuticos. De ahí la necesidad de una normativa actualizada, que incorpore nuevos fármacos y revise las estrategias a seguir. (3) EPIDEMIOLOGIA: Las enfermedades cardiovasculares son actualmente la principal causa de muerte en países desarrollados y se espera que también lo sean en los países en vías de desarrollo para el 2020; entre estas patologías, la enfermedad arterial coronaria (EAC) es la manifestación predominante, con alta morbilidad y mortalidad. 11 Afecta al 1% de la población en el mundo, un tercio de la población mundial muere como consecuencia de enfermedad cardiovascular. En España en un año tienen detectados aproximadamente 98,0000 casos con eventos silentes, de los cuales 23,000 son detectados como IAMCESST y 47,000 sin elevación del segmento ST. Las estimaciones actuales indican que cada año son hospitalizados en los Estados Unidos de Norteamérica alrededor de 1,7 millones de personas por sufrir síndromes coronarios agudos, de los cuales solo la cuarta parte experimenta un infarto del miocardio, asociado a elevación electrocardiográfica del segmento T, pues las otras tres cuartas partes (es decir, aproximadamente 1,4 millones de pacientes) padecen angina inestable o infarto del miocardio sin elevación del segmento T. En nuestro país es una de las primeras causas de muerte, desde la década de los 90, y para el año 2001 se reportaron un total de 98,941 muertes causadas por enfermedades del corazón, representando el síndrome coronario agudo el 26.2%. La Sociedad Mexicana de Cardiología estableció el Registro Nacional de Síndromes Isquémicos Coronarios Agudos (RENASICA), donde se demostró la correlación de diferentes factores de riesgo y la edad enla aparición de enfermedad coronaria. De la base de datos de la Unidad Coronaria del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” de la Ciudad de México, se demostraron resultados simultáneos a los obtenidos por el RENASICA .(4) Es por todo lo antes citado sea un tema interesante por su relevancia medica y socioeconómica, para determinar precozmente su padecimiento y tomar decisiones médicas que mejoren su calidad de vida, con vista a disminuir la mortalidad. La estratificación del riesgo en los síndromes coronarios sin elevación del ST constituye una herramienta clínica fundamental para la toma de decisiones terapéuticas. Dado que el pronóstico es sumamente heterogéneo, se 12 ha utilizado una amplia variedad de parámetros clínicos, electrocardiográficos y bioquímicos para identificar pacientes que presentan mayor riesgo de desarrollar eventos graves (infarto y muerte) y en los cuales se obtendrán los mayores beneficios de la aplicación del tratamiento antiisquémico, antitrombótico e intervencionista más agresivo. En este contexto, los marcadores de daño celular miocárdico, como las troponinas T e I, resultan parámetros útiles para predecir la inestabilidad isquémica y se han incorporado a las nuevas guías desarrolladas para el manejo de estos pacientes. Además, se han investigado otros marcadores serológicos que expresan diferente repercusión de la isquemia miocárdica sobre la función ventricular y se asocian también con eventos agudos y en el seguimiento. A este respecto se encuentra el BNP, del cual trataremos a continuación. PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS TIPOS En 1956, varios experimentos establecieron al corazón como un órgano endocrino. La microscopía electrónica revelaba gránulos secretores almacenados en los mocitos de las aurículas, cuyo componente granular tenía acción fisiológica a distancia (Kisch 1956, Henry & Pearce 1956). Sin embargo, fue en 1981 cuando Adolfo de Bold y col (1981), homogenizaron extractos de aurícula y ventrículo de ratas y los inyectaron vía intravenosa en animales anestesiados, produciendo un aumento en el volumen de orina y en la excreción de sodio. La inyección producía una alteración tanto de la diuresis como natriuresis. Este hecho llevó al aislamiento y clonación del péptido natriurético auricular (ANP), el primer miembro de una familia de péptidos con una potente actividad natriurética, diurética y vasodilatador, que se llaman péptidos natriuréticos (PN).Actualmente hay descritos cuatro PN: a) péptido tipo A o péptido natriurético auricular (ANP); b) péptido tipo B o péptido natriurético cerebral (BNP, llamado así porque fue aislado por primera vez 13 en el cerebro porcino), (Sudoh et al., 1988); c) péptido natriurético C (CNP), producido y secretado principalmente por las células endoteliales y también a nivel del sistema nervioso central (Sudoh et al., 1990); y d) “péptido natriurético dendroaspis” (DNP), aislado del veneno de la “mamba verde” (Dendroaspis angusticeps), que ha sido identificado también en el plasma de mamíferos, aunque su origen y relevancia patofisiológica no están determinados. (Richards et al., 2002). Los miembros de la familia de PN que tienen relevancia en el contexto de las enfermedades cardiovasculares son: ANP, BNP y CNP. Y en concreto el BNP y sus moléculas relacionadas, que tienen un poder diagnóstico y pronóstico más sensible y exacto, y por lo tanto es del que trataremos en esta tesis.(5) BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR Todos los PN muestran igual conformación estructural. Su estructura peptídica se caracteriza por un anillo de 17 residuos cerrado por un puente bisulfuro intramolecular, entre dos residuos de cisteína. La secuencia de aminoácidos de este anillo es muy similar entre los distintos PN y también está altamente preservada entre las diferentes especies animales, esta es la parte que se une al receptor específico. Sin embargo, las cadenas de aminoácidos amino y carboxilo terminales tienen un alto grado de variabilidad entre los PN, no sólo en cuanto a su longitud, sino también por eltipo de residuos que componen las cadenas. El ANP es un polipéptido de 28 aminoácidos, el BNP de 32 aminoácidos, el CNP de 22 aminoácidos y 38 aminoácidos tiene el DNP.(6). Otra característica bioquímica de la familia de los PN es que son producidos como prohormonas, codificadas en genes separados para cada uno de los péptidos y su distribución en los tejidos, y su regulación, son también únicas para cada uno de ellos. El BNP es producido por los cardiomiocitos como una prohormona de 108 aminoácidos (proBNP), el cual es divido proteolíticamente en las posiciones 73-76 (Arginina-Alanina-Prolina-Arginina), dando dos regiones equimolares: la primera región es un fragmento amino terminal 1-76 (NTproBNP), y la segunda región es el extremo carboxilo terminal 77-108 (BNP), que se corresponde con la molécula biológicamente activa. 14 Tanto la molécula intacta proBNP, como BNP y NT-proBNP circulan en plasma y pueden ser analizamos mediante inmunoensayos. En sujetos normales las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP y BNP son similares, ambas moléculas son liberadas continuamente por el corazón y detectadas en el torrente sanguíneo a concentraciones muy bajas (picomolar); la vida media en sangre para BNP es de 13-20 minutos y 120 minutos para NT-proBNP. Sin embargo, en pacientes con disfunción ventricular los niveles séricos de NT- proBNP aumentan de 2 a 10 veces más que los de BNP. El mecanismo exacto responsable de este hecho no está esclarecido, pero se piensa que cambios a nivel de secreción y/o en los mecanismos de aclaramiento podrían jugar un papel decisivo.(7) REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y SECRECIÓN Tanto ANP como BNP son sintetizados y secretados por los cardiomiocitos auriculares y ventriculares. La síntesis de BNP ventricular está estimulada en aquellas patologías que afectan a los ventrículos, produciendo una sobrecarga ventricular prolongada que conduce a un estrés de pared, como es el caso de la IC (8). Recientemente, también se ha visto que existen otras células dentro del corazón que producen y liberan BNP, los fibroblastos y los vasos del seno coronario, al menos en la ateroesclerosis coronaria. En el caso del BNP, el alargamiento de la pared es el estímulo predominante que controla de forma directa o a través de factores paracrinos su liberación desde la aurícula y ventrículos. Mientras el ANP es principalmente liberado por un aumento en la presión transmural auricular, el BNP es regulado tanto por la presión como por la sobrecarga de volumen. Como consecuencia el ANP es liberado en la insuficiencia cardiaca compensada donde existe hipertrofia, pero no aumento de la presión ventricular al final de la diástole, y el BNP es liberado cuando existe incremento de la presión (insuficiencia cardiaca descompensada). Otros estímulos como taquicardia, hipertrofia y fibrosis, inducen también la producción de BNP; estos resultados podrían explicar el hallazgo de unos niveles de este péptido aumentados en pacientes 15 con síndrome coronario agudo sin dilatación significativa de la cámaras ventriculares. Además, la posible presencia de disfunción diastólica y la relación significativa entre los niveles séricos de BNP y NT-proBNP y la mortalidad en pacientes con angina inestable y función sistólica preservada apoya la hipótesis de que la isquemia miocárdica puede estimular la síntesis de BNP en ausencia de necrosis(9) Por otro lado, diversos estudios experimentales y ensayos clínicos han demostrado que la síntesis de PN no está solamente influenciada por cambios hemodinámicos que conducen a un alargamiento ventricular y/o un aumento del estrés de pared ventricular, sino también por complejas interacciones entre el sistema neuroendocrino (catecolaminas, endotelinas, y angiotensina II) e inmune (como factor de necrosistumoral- alfa, interleucina-1 e interleucina-6), que estimulan la síntesis y secreción de PN (10). También se han encontrado niveles elevados de PN en algunas condiciones fisiológicas (embarazo, hipertiroidismo y ejercicio físico) y terapéuticas (hormonas sexuales, glucocorticoides, hormonas tiroideas, factores de crecimiento, bloqueadores beta, digoxina), donde el rendimiento cardiaco se mantiene dentro de un rango normal o ligeramente aumentado. Además, enfermedades como cirrosis hepática, enfermedad pulmonar o renal, y la IC muestran niveles séricos alterados de BNP y NT-proBNP (11) APLICACIÓN DE PN: Después del IAM, los niveles de péptidos natriurético tipo B aumentan rápidamente en las primeras 24 horas y luego se estabilizan. Los estudios que evalúan la significancia pronostica del péptidos B se limitan a IAM con ST elevado y hay pocos datos disponibles de pacientes sin elevación del segmento St. De Lemos y colaboradores demostraron que los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST también cursan con niveles elevados de péptido natriurético tipo B, esto sugiere activación del sistema neurohormonal cardiaco puede ser una característica común de los pacientes con alto riesgo después de un evento coronario agudo. (12) 16 En los pocos estudios realizados en pacientes con SCASEST, NT-proBNP han demostrado ser un independiente factor pronóstico de mortalidad. En un estudio observacional de 755 pacientes, las proporciones de riesgo de muerte en los pacientes con NT- proBNP en el segundo tercio, y el cuarto cuartil (vs el cuartil más bajo) fueron 4.2, 10.7 y 26.6, respectivamente . En otro estudio de 609 pacientes (todos los cuales fueron sometidos a ecocardiografía), NT-proBNP medido en el día 3 aportaron información pronóstica independiente de la clase Killip y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En el estudio de la inhibición del receptor plaquetario en el síndrome isquémico (PRISM), los niveles de NT-proBNP medido a las 72 h eran el único predictor independiente de la complicaciones a 30 días el punto final de muerte e infarto, mientras que los niveles de troponinas y la PCR- us no fueron predictivos. (14) Estudio OPUS TIMI 16 en los pacientes con elevación del péptidos natriurético de tipo B >80pg ml o pro BNP N terminal el riesgo de muerte a los 10 meses fue de dos o tres veces mayor. Los hallazgos anteriormente mencionados se confirmaron en los estudios TIMI 11 y TACTICS TIMI 18,Se ha tomado en cuenta como herramienta para estratificar riesgo. Recientemente, en un estudio prospectivo de pacientes con SICA sin elevación del ST, a 585 pacientes se les realizó una coronariografía a una media de 46 horas después del ingreso .(13) Todos ellos tenían datos de un laboratorio de hemodinamia central y niveles medidos de NT-proBNP al ingreso. La extensión de la enfermedad coronaria se clasificó de la manera estándar en enfermedad de 1, 2 y 3 vasos y/o enfermedad del tronco de la coronaria izquierda. Las características angiográficas fueron analizadas en cada una de las 17 lesiones y las “lesiones coronarias complejas” fueron definidas cuando existía al menos uno de los siguientes: trombo intracoronario, flujo TIMI anormal o placa ulcerada. Los niveles medios de NT-proBNP fueron de 278 pg/mL y aquellos pacientes con niveles basales de NT-proBNP >278 pg/mL (45% del total) tuvieron un riesgo significativamente más alto de muerte a 180 días (6.8% vs 2.1%, P<0.001) y el compuesto de muerte e infarto (11.9% vs 6.5%, P=0.0025), relacionado con la extensión de las lesiones coronarias. Cuando se analizaron la función ventricular izquierda y los niveles de NT-proBNP, 51% de los pacientes tenía una función del VI normal con niveles medios de NT-proBNP <278 pg/mL, pero los niveles de NT-proBNP aumentaron significativamente a medida que la disfunción del VI empeoraba. Muy interesante fue que los niveles de NT-proBNP estuvieron directamente relacionados con la extensión de la enfermedad coronaria y, la diferencia entre cada categoría fue altamente significativa. Cuando se midió la combinación entre extensión de la enfermedad coronaria y la severidad de la disfunción del VI, se vio una fuerte asociación con los niveles de NT-proBNP elevados. En cada categoría de disfunción ventricular izquierda, los niveles de NT-proBNP aumentaron a medida que la extensión de la enfermedad coronaria era mayor. Pero aún más importante fue que, en pacientes con FEVI normal, el nivel de NT-proBNP mantuvo la misma relación con la extensión de la enfermedad coronaria. Esta asociación entre niveles de NT-proBNP y número de vasos enfermos se mantuvo en pacientes con función del VI normal. Los niveles de NT-proBNP aumentaron significativamente a medida que el número de vasos afectados aumento. Los pacientes sin eventos cardiacos adversos mayores como muerte o infarto no fatal durante las primeras 72 horas, fueron divididos en pacientes con isquemia refractaria y aquellos sin isquemia refractaria. Los pacientes sin isquemia refractaria mostraron una reducción significativa en los niveles de NT-proBNP a las 48 y 72 horas respectivamente, mientras que los pacientes con isquemia refractaria, no mostraron cambios significativos en los niveles de NT-proBNP. 18 En otro estudio, el nivel de BNP> 80 pg / ml se asoció con el endurecimiento de las estenosis de diámetro vaso responsable . La mediana del BNP fue mayor entre los pacientes con descendente anterior (DA), en comparación con otra localización de la lesión. La estenosis más severa haría predisponer a la isquemia más grave, y con la asociación un lugar proximal / DA media lesión causante podría sugerir una mayor extensión de la isquemia ].Por otro lado, Kikuta et al. no pudo encontrar ninguna relación entre los niveles hormonales y el número de vasos coronarios involucrados, tal vez debido a la tardanza de la medición de BNP con respecto a los estudios anteriores. Datos recientes sugieren que el BNP puede ser considerado como un marcador de la extensión y severidad de la isquemia e infarto de miocardio quela isquemia parece ser capaz de aumentar la síntesis y liberación de BNP, incluso en ausencia de necrosis miocárdica(20) En el estudio GUSTO IV (15), a más de 3.800 pacientes se les realizó una coronariografía dentro de los 30 días después de la inclusión y, a más de 2.000 pacientes se les realizó una revascularización coronaria basado en los hallazgos. Como Troponina T y NT-proBNP parecieron estratificar tanto a los pacientes que mejoraron después de la revascularización como a los que no mejoraron, la combinación de ambos marcadores fue evaluada en un seguimiento de los sobrevivientes a 30 días. Entre los pacientes sin elevación de ninguno de los marcadores, a 154 se les realizó revascularización y tuvieron una mortalidad más alta que los pacientes no sometidos a revascularización. Para los pacientes con cualquiera de los marcadores positivos, la mortalidad al año fue más baja con la revascularización. Finalmente, entre los pacientes con ambos marcadores positivos, se observó una importante y más baja mortalidad al año, si eran revascularizados. Bassan y col (16),en un estudio prospectivo con 631 pacientes consecutivos en el que evaluaron el papel diagnóstico de BNP al ingreso en el Departamento de Emergencias para infarto de miocardio, en pacientes con un dolor torácico sugestivo de isquemia miocárdica y ECG normal o no diagnóstico. De los 72 pacientes con infarto sin elevación del ST, solamente 37 llenaron los criterios diagnósticos de CKMB y/o troponina I al ingreso. La detección de un nivel de BNP >100 ng/mL, permitió identificar a 22 pacientes más (es decir 60% 19 más de pacientes con infarto no diagnosticado al ingreso). Las tasas de infarto en pacientes con Troponina I al ingreso fueron diferentes si los niveles eran de<0.28 ng/mL o <1 ng/mL como valores de corte. En resumen, los niveles aumentados de PN son predictores de extensión de la enfermedad coronaria, pueden ofrecer resultados independientes de los niveles de troponina, muestran resultados dinámicos dentro de las 72 horas y son predictores de revascularización exitosa. Los PN podrían ayudar a seleccionar una estrategia invasiva o no invasiva para el tratamiento en los SICA sin elevación del ST. 20 JUSTIFICACIÓN El número de pacientes que presentan un cuadro sugestivo de SICA sigue creciendo en las instituciones sanitarias del país. Las manifestaciones clínicas que presentan dichos pacientes son muy diversas, haciendo difícil el diagnóstico; además, el tiempo transcurrido desde la presentación de los síntomas hasta el tratamiento es directamente proporcional a la mortalidad de estos pacientes. Es por ello que en los últimos años han surgido diversos biomarcadores que se correlacionan con la extensión de la enfermedad y secundariamente en el tratamiento y seguimiento de los pacientes. Las guías para el tratamiento del SICA SEST, son en su mayoría los derivados de bases de datos mundiales, cabe destacar que no existe información al respecto en nuestro país. Por lo que consideramos este trabajo es de importancia pues ayudará a brindar una perspectiva de tratamiento y pronóstico en los pacientes evaluados y tratados en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ¿Existe correlación en los niveles de NT-pro-BNP y el número de vasos afectados así como el involucro de la descendente anterior y/o tronco en el Síndrome coronario sin elevación del ST en pacientes atendidos en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez? 21 OBJETIVOS Los objetivos específicos de este trabajo son: 1.Evaluar la correlación de niveles de NT pro-BNP y el numero de vasos coronarios afectados en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST, así como afectación de la Descendente anterior, tronco y enfermedad trivascular, en los pacientes recibidos en la unidad coronaria del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. 2.Recopilar los resultados obtenidos en otros estudios para los marcadores analizados teniendo en cuenta todo lo publicado anteriormente. 3,Comparar el comportamiento del NT pro-BNP para diagnóstico como para pronóstico del SCASEST en los grupos de población establecidos, entre ellos y con lo descrito en la bibliografía. 4. Estudiar la influencia de determinados factores fisiológicos individuales, tales como edad, tabaquismo, hipertensión, hiperglucemia, hipercolesterolemia, obesidad, en el origen y desarrollo de un síndrome coronario agudo. 22 MATERIAL Y MÉTODOS: 1. Diseño del estudio Se trata de un estudio observacional, descriptivo realizado de manera retrospectiva en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. 2.Población de estudio, tamaño de muestra Se analiza una población de 424 pacientes a los que se les solicita NT-pro-BNP al acudir al servicio de urgencias y se ingresan a la unidad de cuidados coronarios y sugestivos de sufrir un SICA según los criterios estándar de la European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. 3.Periodo del estudio El seguimiento se hace desde enero del 2009 a abril del 2012 4.Criterios de inclusión Se eligieron todos los pacientes que contaban con niveles de NT-pro-BNP a su ingreso a urgencias así de un total de 914 Pacientes con síndrome coronario sin elevación del segmento ST un total de 424 contaba con este punto. Además de esto se escogieron solamente a los que se les realizo coronariografía diagnóstica que fueron 354. 5.Criterios de exclusión Se excluyen aquellos pacientes a los que no se les pudo realizar NT-pro-BNP a su ingreso. 6.Criterios de eliminación A los pacientes que no se les realizo coronariografía ya sea por decidir solo manejo medico por comorbilidades o bien por alta voluntaria. 23 La información se obtiene a través del expediente electrónico y base de datos de la unidad coronaria del Instituto. Este sistema informático es utilizado con finalidad tanto clínica como administrativa y tiene una alta fiabilidad. Variables recogidas. Las variables recogidas en el estudio se pueden agrupar de la siguiente forma: 1 Epidemiológicas: - Se obtiene de la historia clínica si el paciente padecía hipertensión, diabetes e hipercolesterolemia previas, la edad, sexo, historia de tabaquismo y antecedentes personales y familiares de cardiopatía isquémica. 2 De presentación: - De la nota de ingreso se valoraba la presencia o ausencia de dolor torácico, las características del dolor, su duración y, el electrocardiograma de urgencia, se anotan las alteraciones del electrocardiograma. 3 Analítica: - Según el protocolo de urgencias establecido en el hospital para SICA se determinan NT- pro-BNP. Se determinará el valor de NT-pro-BNP con el reactivo Inmulite® 2000 NT-pro-BNP, que tiene como valor sugerido de referencia <125 pg/mL para menores de 75 años y <450 pg/mL para mayores de 75 años (pero se recomienda que cada laboratorio establezca sus valores de referencia), con límites de detección de 20 a 35,000 pg/mL, con correlación intra ensayo de r = 0,996, y r = 0,992 contra otro método disponible en el mercado. 4 Coronariografía: - Se incluyen las lesiones significativas (definidas estas ultimas como aquellas lesiones que ocluyen la luz del vaso desde un 50%). 24 DESCRIPCIÓN GENERAL DEL ESTUDIO: Se analizó la base de datos de la unidad de cuidados coronarios de Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez a todos los pacientes mayores de 19 años de edad ingresados con diagnóstico de SICA sin elevación del ST durante el periodo comprendido de enero del 2009 a abril del 2012, se determinó el porcentaje de pacientes con afección de la arteria descendente anterior, enfermedad trivascular y tronco de acuerdo a los niveles de NT pro-BNP, así como las características clínicas y demográficas. 25 RESULTADOS: En la tabla 1 se observan las características generales de la población estudiada. Se obtuvo una población de 354 pacientes, de los cuales la edad promedio es 61.1±11 años con predominio del sexo masculino en 76.3%. Entre los factores de riesgo cardiovascular tenemos una predominancia de la hipertensión arterial y el tabaquismo (56 y 51% respectivamente), y una incidencia de diabetes de 38%. El 50% de la población es obesa. La mediana de los niveles de NT-proBNP es 1182. Se observó una mortalidad del 22.3% en la población. .TABLA 1. CARACTERISTICAS DEMOGRAFICAS DE LA POBLACION CARACTERISTICAS N=354 Edad 61.1 ±11.4 Sexo femenino 23.7% Diabetes mellitus 38.1% Hipertensión arterial 56.8% Dislipidemia 46.3% Tabaquismo 51.4% Obesidad (IMC>25Kg/m2) 50% Dias de estancia (mediana) 2 dias NT –proBNP (mediana) 1182 Mortalidad 22.3% 26 FIGURA:1 Gráfica de barras en la que se observan los casos de sobrevivientes en barras azules y los casos de fallecidos en barras verdes. Observese la diferencia de proporciones. TABLA 2. MORTALIDAD SEGÚN NIVEL DE NT-PRO BNP Niveles de NT- proBNP N N , % Fallecidos Valor de p Razón de probabilidades OR (IC95) Menores a 6413 299 72 (24%) 0.05 4.3 1.9 (0.95-4.02) Mayores a 6413 57 7 (12%) 27 En la tabla se observa que la proporción de defunciones en el grupo con NT-proBNP mas altos presentan mayor mortalidad, con significancia estadística (p=0.05), con una probabilidad de fallecer de 4 veces mayor cuando se presenta el péptido en niveles elevados y razón de probabilidades de 1.9. En la tabla 3 se observan lascaracterísticas de la cardiopatía isquémica, en donde se encontró que solo 17% tenían diagnóstico previo de cardiopatía isquémica, El 69% presentó infarto de miocardio sin elevación del segmento ST y el 30% presentó angina inestable. En general, la población, tanto de infarto sin elevación del ST y angina inestable presento una media de 1.65 vasos coronarios afectados en la coronariografia. En cuanto al numero de vasos afectados, el 38% son univasculares, 25% bivasculares y 24.9% trivasculares. El vaso coronario que se observo con lesiones con mayor frecuencia fue la arteria descendente anterior (70%) seguido de la arteria coronaria derecha (51%). Al 57% se le realizo intervencionismo percutáneo de al menos un vaso coronario, y 15% amerito revascularización quirúrgica. TABLA 3. CARACTERISTICAS DE CARDIOPATIA ISQUEMICA CARACTERISTICA Diagnóstico previo de isquemia 17.8% Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST 69.8% Angina inestable 30.2% Número de vasos afectados - Univascular - Bivascular - Trivascular - Ningún vaso 1.65±0.9 38.1% 25.4% 24.9% 10.5% 28 Vasos coronarios afectados: - Tronco de coronaria izquierda - Arteria descendente anterior - Arteria circunfleja - Arteria coronaria derecha - Ramo intermedio 7.3% 70.6% 44.9% 51.1% 2.3% Realización de intervencionismo 57.9% Revascularización quirúrgica 15% Se analizaron los niveles de NT-proBNP y su validez para predecir lesiones coronarias de pacientes con enfermedad trivascular, o pacientes con enfermedad del tronco de la coronaria izquierda y/o la arteria descendente anterior. En el caso de la validez para predecir enfermedad trivascular, se observó un área bajo la curva de 0.59. Se encontraron valores similares de área bajo la curva en la predicción de enfermedad del tronco de la coronaria izquierda o arteria descendente anterior (0.57 para cada uno). Por lo tanto, no se pudo obtener un valor de validez adecuado para predecir estos valores, catalogándole como dudosos. Gráfica 2. Curva ROC para Gráfica 3. Curva ROC para Gráfica 4. Curva ROC para 29 enfermedad trivascular. Área bajo la curva: 0.59 enfermedad de DA Área bajo la curva: 0.57 enfermedad de TCI Área bajo la curva: 0.57 Al mismo tiempo, se realizó un constructo al combinar la incidencia de enfermedad trivascular, y/o enfermedad de la descendente anterior y/o del tronco de la coronaria izquierda. El área bajo la curva de los niveles de NT-proBNP para predecir este constructo es de 0.61, por lo tanto también pertenece a la categoría de dudoso. Gráfica 5. Curva ROC para enfermedad trivascular, enfermedad de TCI y DA. Eventos acumulados. Área bajo la curva: 0.61 En la tabla 4 se exponen las características clínicas y de la angiografía de los pacientes, dependiendo de su diagnóstico de ingreso (infarto sin elevación del ST o angina inestable). Se observa que las características de 30 factores de riesgo cardiovascular e incidencia de enfermedad coronaria, ya sea de uno, dos o tres vasos es prácticamente igual, sin diferencias significativas entre ambos grupos. Sin embargo, se observa que los pacientes con infarto sin elevación del ST tienen niveles mayores de NT-proBNP y también mayor mortalidad, con significancia estadística) TABLA 4. CARACTERISTICAS DE LA POBLACION SEGÚN NIVEL DE NT-proBNP CARACTERISTICA IAM SEST (n=247) Angina inestable (n=104) Valor de p Edad 59±11 62±11 0.21 Sexo femenino 59 (23.8%) 25 (24%) 0.98 Diabetes mellitus 98 (39.7%) 37 (32.7) 0.47 Hipertensión arterial 147 (59.5%) 54 (51.9%) 0.19 Dislipidemia 122 (49.4%) 42 (40.4%) 0.12 Tabaquismo 125 (50.6%) 57 (54.8%) 0.22 Obesidad (IMC>25Kg/m2) 127(50.2%) 46 (44.2%) 0.36 Diagnostico previo de angina 49 (19.8%) 14 (13.4%) 0.29 Niveles de NT-proBNP (Md) 1250 1021 0.07 Enfermedad trivascular 63 (25.5%) 24 (23.1%) 0.63 Lesión de DA 178 (72.1%) 72 (69.2%) 0.59 Intervencionismo coronario 150 (60.7%) 55 (52.9%) 0.17 Revascularización quirúrgica 34 (13.7%) 19 (18.2%) 0.28 Mortalidad 64 (25.9%) 15 (14.4%) 0.02 31 En la figura 6 se observan la distribución de la mortalidad entre ambos grupos de diagnósticos, sin observar diferencia estadística. En la figura 6 se observa el numero de vasos afectados dependiendo del diagnóstico, mostrando distribuciones similares a excepción de la enfermedad univascular que se observó mas en pacientes con infarto sin elevación del ST. FIGURA 6: Observamos en barras azules los pacientes sobrevivientes y en barras verdes, los fallecidos en IAM SEST (1) y angina inestable (2). FIGURA 7: Se observa la distribución del espectro de enfermedad coronaria, dependiendo del número de vasos afectados en IAM SEST (1) y angina inestable (2). En cuanto a los niveles de NT-proBNP entre hpmbre y mujeres, se observa que los hombre presentaban niveles menores de péptido, con media de 3173, y las mujeres con media de 5711, siendo esta diferencia, estadísticamente significativa (p=0.04). 32 DISCUSIÓN: Las enfermedades cardiovasculares son una de las primeras causas de mortalidad en nuestro país y, en general, en todos los países industrializados. Debido a la mortalidad, la morbilidad y al impacto sobre la salud de la población que producen, actualmente supone uno de los principales problemas sanitarios. Dentro de este grupo de enfermedades, el síndrome coronario agudo (SICA) continúa siendo el de mayor importancia, por lo que es objetivo de un gran número de investigaciones. La Comisión Conjunta de las Sociedades Científicas de Cardiología europea y americana publicó, en Septiembre del año 2000, un documento en el que se daba una nueva definición del síndrome coronario agudo como un proceso complejo. En la fisiopatología del síndrome participan múltiples moléculas que han sido, son o serán objeto de estudio como posibles marcadores bioquímicos del SICA: Moléculas de disfunción cardíaca: BNP y NT-proBNP. Estas moléculas se elevan en sangre de pacientes con SICA por incrementos tanto del diámetro de la cámara ventricular, como de la presión dentro del ventrículo izquierdo, durante la remodelación tras infarto transmural o como consecuencia de un daño isquémico primario. Por ello hay muchos estudios en la actualidad sobre su utilidad en el SICA. Entre los pacientes con angina inestable e infarto al miocardio sin elevación del ST la elevación del BNP se asociado con lesiones significativas de los vasos coronarios así como la localización más proximal lesión causal. estudios como el (OPUS-TIMI-16), asocio los niveles elevados de BNP medido en un tiempo medio de 40 mas menos 20 hrs después de la aparición de los síntomas se asoció con un alto riesgo de muerte, infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca a los 30 días y 10 meses. En el estudio TACTICS-TIMI-18, pacientes con 33 AI/IMSEST con BNP >80 pg/ml tuvieron una mortalidad más alta en siete días y seis meses. La asociación entre el BNP elevado y aumento de la mortalidad era independiente de otros predictores clínicos importantes, incluyendo Troponina I elevada y la insuficiencia cardiaca. El N-terminal pro-BNP (la porción amino terminal de la pro-hormona pro-BNP)objetivo de esta tesis, también se ha demostrado que tiene significado similar pronóstico en pacientes con AI /IMSEST. Como se muestra en este estudio en que los resultados arrojan que hay mayor mortalidad a mayor nivel de NT pro-BNP con una p significativa, mortalidad global de 22,3%, la proporción de defunciones en el grupo con NT-proBNP mas altos presentan mayor mortalidad, con significancia estadística (p=0.05), con una probabilidad de fallecer de 4 veces mayor cuando se presenta el péptido en niveles elevados y razón de probabilidades de 1.9. Otros estudioshan demostrado anteriormente que los niveles elevados de BNP se asocian a una enfermedad multivaso, y/o a la afeccion de la descendente anterior o tronco; mas sin embargo no se pudo demostrar en este estudio ya que se analizaron los niveles de NT-proBNP y su validez para predecir lesiones coronarias de pacientes con enfermedad trivascular, o pacientes con enfermedad del tronco de la coronaria izquierda y/o la arteria descendente anterior. En el caso de la validez para predecir enfermedad trivascular, se observó un área bajo la curva de 0.59. Se encontraron valores similares de área bajo la curva en la predicción de enfermedad del tronco de la coronaria izquierda o arteria descendente anterior (0.57 para cada uno). Por lo tanto, no se pudo obtener un valor de validez adecuado para predecir estos valores, catalogándole como dudosos. En varios estudio se menciona que el BNP se eleva en relación a la extensión o grado de isquemia independientemente de su asociación con el Killip y Kimbal o la Fracción de expulsión del ventrículo izquierdo, esto si se aprecia en el estudio al comparar pacientes solo con angina de pecho contra pacientes con infarto sin elevación del ST en donde encontramos que los pacientes con infarto sin elevación del ST tienen niveles mayores de NT-proBNP y también mayor mortalidad, con significancia estadística. 34 Otro punto en que concuerda este estudio con previos como el GUSTO en que las mujeres presentan niveles más elevados de BNP en este estudio se observa que los hombre presentaban niveles menores de péptido, con media de 3173, y las mujeres con media de 5711, siendo esta diferencia, estadísticamente significativa (p=0.04). Por último observamos como la hipertensión arterial continua siendo uno de los principales factores de riesgo para cardiopatía isquémica como se muestra previamente señalado en nuestros resultados. 35 CONCLUSIONES: 1. Se demuestra que a mayor nivel de NT pro-BNP la mortalidad aumenta desde los primeros días del evento. Como se ha mostrado en múltiples estudios previos, lo que hace al NT pro-BNP un buen marcador orientados de morbi mortalidad. 2. En este estudio no se logro correlacionar los niveles elevados de NT pro-BNP con enfermedad multivaso, lesión de la descendente anterior o bien afección de tronco. Tal vez porque se requiera una mayor población de estudio para que exista significancia estadística pues lo arrojado en este estudio queda como dudoso; lo que da pie a realizar un estudio partiendo de este. Que demuestre correlación en los niveles de NT pro-BNP y enfermedad multivaso, o bien podría demostrarse que efectivamente no hay correlación y es algo en que su aplicación no tiene efecto. 3. Se logro demostrar que a mayor isquemia mayor nivel de NT pro-BNP estadísticamente significativo mayor en pacientes con infarto sin elevación del ST que en aquellos con angina inestable. 4. Se muestra que las mujeres elevan de forma significativa los valores de NT pro-BNP aunque desconocemos la fisiología de este hecho. Esto ya observado en estudio como el GUSTO IV. Se observa como la hipertensión continua siendo uno de los principales factores de riesgo para cardiopatía isquémica. 36 BIBLIOGRAFIA 1. BRAUNDWALD E: Tratado de Cardiología. 7ª. Ed México. Interamericana, 2005: 1103-1226. 2. GUADALAJARA BJF: Cardiología. 5ª. Ed. México.Méndez, 1997: 672-675. 3.GUIAS DISTINGUIDAS SERIES DE CARDIOLOGIA. Vol I, No. I, 2012 2-26. 4.ARCHIVOS DE CARDIOLOGIA 2005, Vol, 7 pag; 1-15 5. 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