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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA SECRETARÍA DE SALUD INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS “ISMAEL COSÍO VILLEGAS” ESPECIALIDAD EN: NEUMOLOGÍA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TERMOPLASTIA BRONQUIAL EN ASMA Y OBSTRUCCIÓN GRAVE AL FLUJO AÉREO. TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE MÉDICO ESPECIALISTA EN: NEUMOLOGÍA PRESENTA DR. JOSÉ ERNESTO JUÁREZ LEÓN TUTOR Y ASESOR: DRA. TERESA DE JESÚS AGUIRRE PÉREZ CIUDAD DE MÉXICO, AGOSTO 2017 1 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 SECRETARIA DE SALUD DIRECCIÓN DE ENSEÑANZA INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS “ISMAEL COSÍO VILLEGAS” NEUMOLOGÍA UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO ___________________________________________ DR. JUAN CARLOS VÁZQUEZ GARCÍA DIRECTOR DE ENSEÑANZA ___________________________________________ DRA. MARGARITA FERNÁNDEZ VEGA SUBDIRECTOR DE ENSEÑANZA ___________________________________________ DRA. MARIA DEL CARMEN CANO SALAS JEFE DEL DEPARTAMENTO DE POSGRADO ___________________________________________ DRA. TERESA DE JESÚS AGUIRRE PÉREZ ASESOR Y TUTOR DE TESIS DE TITULACIÓN EN NEUMOLOGÍA MEDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE BRONCOSCOPIA Y ENDOSCOPIA 3 DEDICATORIAS Y AGRADECIMIENTOS: • Dedico este trabajo con mucho honor y respeto a mis padres, Guadalupe León Flores y José Gabriel Juárez Luna. Este nuevo logro es gracias a su apoyo constante. Ustedes también trabajaron para terminar todo este proyecto. Me llena de alegría y orgullo que puedan vivir esta experiencia conmigo. Los admiro y quiero mucho. • A la Dra. Teresa de Jesús Aguirre Pérez, por su motivación, apoyo y paciencia constante durante el desarrollo de este proyecto. Mi más grande admiración por su persona. • Sin duda alguna no podría dejar pasar por alto a todos los Neumólogos y pacientes del INER. Agradezco todos los días que pasaron para llegar a esta fecha final. Cada día fue uno más de aprendizaje. Esta experiencia me ha permitido crear amigos dentro y fuera del hospital, crecer como persona y llevarme experiencias inolvidables. • A la Universidad Nacional Autónoma de México y al Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias porque me brindaron su confianza y con esto, un nuevo camino que no he terminado por recorrer. Aún falta mucho que explorar ahora como Neumólogo. Finalizo con mucha emoción y orgullo una etapa más de mi formación académica. ¡Gracias! 4 ÍNDICE 1. Introducción 5 2. Planteamiento del problema 9 3. Justificación 10 4. Pregunta de Investigación 11 5. Hipótesis 12 6. Objetivos 13 7. Material y métodos a. Diseño del estudio 14 b. Población en estudio 14 c. Metodología 15 d. Procesamiento y análisis estadístico 17 8. Definición de variables 18 9. Implicaciones éticas 20 10. Resultados 21 11. Discusión 23 12. Conclusiones 25 13. Referencias Bibliográficas 26 14. Anexos 27 5 1. INTRODUCCION El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que afecta a más de 300 millones personas en todo el mundo, representando entre un 3–5% de individuos de la población general. Los pacientes con una enfermedad más grave representan el 5-10% de los casos, experimentan una considerable morbilidad, además de generar altos costos de cuidados de la salud a pesar de las terapias actuales. En los últimos años se han hecho avances en el conocimiento de su fisiopatología y en la eficacia de los tratamientos, sobre todo de glucocorticoides y broncodilatadores inhalados. La remodelación de la vía aérea en el asma incluye un aumento de la masa de músculo liso de las vías respiratorias [2], particularmente en la enfermedad grave [3], que puede contribuir a disminución de la función pulmonar, hiperreactividad bronquial y pobre control de los síntomas [4, 5]. Estos hechos, sumados al seguimiento de las normativas de diagnóstico y tratamiento internacionales, tiene un impacto positivo sobre la morbilidad y mortalidad de los asmáticos con enfermedad severa. La termoplastía bronquial (TB) es una novedosa opción terapéutica “no farmacológica” aprobada en distintos centros de referencia alrededor del mundo y por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de pacientes con Asma Grave (AG) [1]. La TB consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia, mediante un catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopía flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso. La TB ha demostrado en 3 ensayos clínicos aleatorizados (AIR, AIR 2, RISA) seguridad y eficacia en el tratamiento de pacientes con asma grave (AG). Actualmente, existen reportes con seguimiento de estos mismos pacientes hasta por 5 años en los que se ha documentado la persistencia del efecto de la intervención. Los resultados muestran que es un procedimiento seguro, con efectos adversos en general transitorios, y que brinda algunos beneficios clínicos, como la disminución de los medicamentos para el control de la enfermedad, mejora la calidad de vida de los pacientes y disminuye el número de exacerbaciones anuales y con ello el número de visitas a servicios de emergencias. Por lo tanto, la recomendación por consenso de los paneles de expertos internacionales (ATS, ERS, GINA, GEMA) es que la TB es ahora una opción de tratamiento para adultos con asma no controlado a pesar de tener máximo tratamiento médico tratado en un centro especializado en asma. 6 La termoplastía bronquial se desarrolló como un tratamiento no farmacológico para reducir la cantidadde músculo liso de la vía aérea mediante la entrega de energía de radiofrecuencia a las vías respiratorias con el fin de mejorar los desenlaces clínicos en asma. En soporte de esta hipótesis hay datos que indican que tratamiento termoplastía bronquial de las vías respiratorias 0,3 mm de diámetro, a una temperatura de 65°C, reduce la masa del músculo liso en modelos experimentales con animales [6], y en los no asmáticos que se someten a lobectomía [7], así como en los individuos con asma los datos preliminares sugieren que este efecto puede ocurrir [8]. Además, el tratamiento con termoplastía bronquial de la vía aérea de caninos disminuye la respuesta de la vía aérea a la metacolina durante al menos 3 años después del tratamiento y aumenta el tamaño de la vía aérea medido por tomografía computarizada [6, 9, 10]. El modo de acción de termoplastía bronquial sigue siendo incierto y, en particular, no está claro si una reducción en la cantidad de músculo liso de la vía aérea justifica su eficacia en el tratamiento del asma. Otros mecanismos, ya sea solo o en combinación, podrían explicar los efectos beneficiosos de la termoplastía bronquial en el tratamiento de asma. Por ejemplo, la termoplastía bronquial podría alterar la función de la vía aérea mediante la reducción de contractilidad del músculo liso bronquial [11] o por la rigidez de la pared de la vía aérea [6] o mediante la reducción de la secreción de mediadores pro-inflamatorios de las células del músculo liso de la vía aérea [5]. Además, es posible que la termoplastía bronquial podría alterar la función del epitelio de la vía aérea, de los nervios o las células inflamatorias. Un efecto placebo también puede contribuir a algunas de las mejoras en las medidas de desenlace clínico después de la termoplastía bronquial [12-15]. La evidencia de la eficacia de la termoplastía bronquial en el tratamiento del asma se basa en los resultados de tres ensayos clínicos aleatorizados controlados, dos de los cuales compararon la termoplastía bronquial con el manejo habitual [13, 14] y uno con un procedimiento simulado [15], además de una revisión sistemática y meta-análisis de estos ensayos [16]. En el ensayo clínico ‘Asthma Intervention Research’ (AIR), 112 adultos con asma moderado a grave fueron asignados al azar a tratamiento con termoplastía bronquial o el manejo habitual (grupo de control) [13]. La termoplastía bronquial redujo la tasa de exacerbaciones leves en comparación con el grupo control y también dio lugar a la mejora del flujo espiratorio máximo matutino (PEF), y las puntuaciones de los 7 cuestionarios Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) y Asthma Control Questionnaire (ACQ) a los 12 meses. En el ensayo clínico Research in Severe Asthma (RISA), la seguridad y eficacia de la termoplastía bronquial se comparó con el manejo habitual en 34 pacientes con asma grave, la mitad de los cuales también estaban tomando prednisolona oral diaria [14]. La termoplastía bronquial dio lugar a mejoras en las puntuaciones del ACQ y en el uso de medicación de rescate a las 52 semanas, y aunque en más sujetos en el grupo de termoplastía bronquial se retiraron los corticoesteroides orales, la diferencia no fue estadísticamente significativa en comparación con el grupo de manejo habitual. El ensayo clínico AIR2 comparó la termoplastía bronquial con un procedimiento simulado en 288 sujetos adultos con asma grave aleatorizados al procedimiento activo en una proporción de dos a uno [15]. La termoplastía bronquial resultó en una mejora en la puntuación del cuestionario AQLQ en comparación con el grupo de tratamiento simulado (1.35 para el grupo de termoplastía bronquial frente a 1.16 para el grupo simulado), con un 79% de los pacientes con termoplastía bronquial y un 64% de los participantes con procedimiento simulado lograron cambios en el cuestionario AQLQ ≥ 0.5. En el período post-tratamiento (desde el final del tratamiento período hasta post-tratamiento de 1 año), hubo una reducción del 32% en las exacerbaciones graves y hasta un 84% menos de visitas al servicio de urgencias con termoplastía bronquial. Una revisión sistemática y meta-análisis de los tres ensayos llegó a la conclusión de que la termoplastía bronquial mejora la puntuación del cuestionario AQLQ y los valores del PEF [16]. Un estudio observacional de seguimiento del 92% de los pacientes que completaron el estudio AIR2 reportó que la reducción en la proporción de sujetos que experimentan exacerbaciones graves y visitas a urgencias después de la termoplastía bronquial se mantuvo durante el seguimiento hasta por 5 años. Las exacerbaciones graves en el año cinco después de la termoplastía bronquial ocurrieron en un 22% de los pacientes, en comparación con el 31% en el primer año y 52% en el año anterior a la intervención [17]. En comparación con los 12 meses antes de la termoplastía bronquial, la reducción promedio durante los 5 años en la proporción de sujetos con visitas al servicio de emergencias por síntomas respiratorios fue del 78%. La disminución en la tasa de visitas al servicio de emergencias que se logró después de la termoplastía bronquial en el primer año fue mantenido a los 5 años [17]. Doeing y colaboradores describieron un grupo más pequeño de 8 pacientes con AG, no controlada independientemente de terapia médica máxima con VEF1 promedio de 51.8 + 8.6% con un promedio 8 de hospitalizaciones en el último año de 2.6 + 1.2. En el seguimiento a 15 semanas no hubo un deterior significativo en VEF1 (p=0.4). No se presentaron eventos adversos graves debido a TB o broncoscopia, y 2 pacientes (11%) tuvieron que ser hospitalizados por uso frecuente de broncodilatador. En el seguimiento no hubo cambios en el número de hospitalizaciones después de terminar el tratamiento (31 semanas) con TB (mediana de seguimiento 31 semanas) comparado con las hospitalizaciones en el año previo (0.50+ 0.33). En el INER 5 pacientes con Asma Grave han sido tratados con TB. Los pacientes tenían un VEF1 % del predicho pre broncodilatador de 52, con intervalo intercuartilar (50-54). De los 15 procedimientos realizados, 3 tuvieron que hospitalizarse (13%), con una mediana de estancia hospitalaria de 3 días y ninguno requirió estancia en UCI. En el seguimiento a un año hubo mejoría significativa en VEF1 1.4L (1.3-1.4) vs 1.6L (1.2-1.9) p=0.06 y en el porcentaje del predicho del VEF1: 52% (50-52) vs 66% (56- 66), p=0.037. También cabe destacar que en el seguimiento a un año hubo una tendencia en la mejoría del puntaje del cuestionario de control de asma (9 (8-13) vs 23 (20-25); p =0.12). En conjunto, estos estudios clínicos sugieren que el tratamiento con termoplastía bronquial resulta en una modesta mejora en las puntuaciones del cuestionario AQLQ y reducciones clínicamente valiosas en las exacerbaciones graves y visitas al servicio de emergencias en el año después del tratamiento y también sugieren que estos beneficios pueden persistir durante al menos 5 años. Sin embargo, en la gran mayoría de estudios reportados, la termoplastía bronquial no produce una mejora constante en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) o la hiperreactividad bronquial a metacolina a largo plazo. Tomando en consideración estos hechos, la oscilometría de impulso (OI) puede ser particularmente útil para evaluar si el patrón funcional respiratorio llega a cambiar durante el seguimiento. Hasta este momento, no se han descrito los cambios que ocurren en la OI en pacientes tratados con TB. 9 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA A pesar de las normativas y tratamientos existentes, una proporción de pacientes con asma permanecen sintomáticos, mal controlados y son causa de un mayor impacto sanitario e ingresos por asma. Esta población representa hasta un 10% de los individuos con asma, catalogados como asma grave. Los individuoscon asma grave no controlada que formaron parte de los 3 ensayos clínicos principales donde se demostraron los beneficios clínicos de la TB (AIR, AIR 2, RISA) han incluido principalmente pacientes con VEF1 > 60% del valor predicho. La TB ha dado resultados satisfactorios en algunos desenlaces clínicos de manera persistente. Sin embargo, existe poca información acerca de la eficacia y seguridad de la termoplastía en bronquial en individuos con obstrucción grave al flujo aéreo. 10 3. JUSTIFICACION Los pacientes con asma grave refractaria al máximo tratamiento médico deben tener un seguimiento y control en centros especializados. La Termoplastía Bronquial es una intervención no farmacológica que tras 3 ensayos clínicos en humanos se le considera como una opción terapéutica con un buen perfil de seguridad cuyos efectos son duraderos, con efectos adversos transitorios en su mayoría. Se han descrito algunos beneficios tras su uso, como son reducción en el número de exacerbaciones graves y visitas a servicios de urgencias, mejoría en cuestionarios de control de la enfermedad y calidad de vida, función pulmonar estable, todo esto en conjunto sugiere que individuos con obstrucción grave al flujo aéreo también se pueden beneficiar. Consideramos que la realización de esta intervención terapéutica en el INER tendrá un gran impacto en el seguimiento y control del asma grave de nuestros pacientes. Además, los datos obtenidos podrán respaldar el perfil de seguridad y eficacia en pacientes con mayor obstrucción al flujo aéreo, y de esta manera contribuir a los futuros lineamientos para el manejo del asma severa que se realizan por paneles de expertos internacionales con experiencia en el manejo de este fenotipo del asma. 11 4. PREGUNTA DE INVESTIGACION ¿Cuál es el perfil de seguridad y eficacia de la termoplastia bronquial en una población mexicana con asma severo y obstrucción grave al flujo aéreo con seguimiento médico hasta por 1 año? 12 5. HIPÓTESIS La respuesta clínica a Termoplastía Bronquial en pacientes con asma severo con obstrucción grave al flujo aéreo, definida por mejoría en la calidad de vida de los asmáticos, tiene efectos duraderos con un buen perfil de seguridad. 13 6. OBJETIVOS - GENERAL - Describir la eficacia y seguridad de la Termoplastia Bronquial en mujeres con asma grave refractaria, con obstrucción grave al flujo aéreo. - ESPECÍFICOS - Describir los cambios en cuestionarios de calidad de vida, control de síntomas, exacerbaciones graves, pruebas de función respiratoria y tomografía de tórax de alta resolución de los pacientes con asma grave tratados con termoplastia bronquial a 6 y 12 meses. 14 7. MATERIAL Y MÉTODOS: A) Diseño del estudio Estudio de serie de casos clínicos: estudio de investigación clínica, observacional, longitudinal, prospectivo. B) Lugar del estudio Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Calzada de Tlalpan 4502, Tlalpan, Sección XVI, 14080. Ciudad de México. C) Población de estudio • Pacientes mayores de 18 años de edad con diagnóstico de “asma severo” de la Clínica de Asma que requieren tratamiento médico para los pasos 4-5 de GINA con esteroides inhalados a altas dosis más un segundo medicamento de control (LABA, LTRA, teofilina) durante todo el año previo o uso de corticoesteroide sistémico por >50% del año pasado para prevenir que el asma esté no controlada o que permanezca sin control a pesar de esta terapia (definición ATS/ERS 2014). • FEV1 pre-broncodilatador >50% del valor predicho con estabilidad clínica. D) Criterios de inclusión y exclusión Criterios de inclusión • Adultos con 18-65 años de edad • Asma que requiere medicación de control que incluye esteroides inhalados (>1000 mcg beclometasona al día o dosis equivalente) y beta-2-agonistas de acción prolongada, con o sin otros medicamentos para el control del asma (modificadores de leucotrienos, metilxantinas, anticolinérgicos, omalizumab); esteroides orales en una dosis <10 mg al día. • Medicamentos de control para el asma durante al menos 4 semanas antes del inicio del estudio. • Puntuación en el cuestionario “AQLQ” (Asthma Quality of Life Questionnaire) de 6.25 o menos. • No haber fumado durante ≥ 1 año o más (si es un exfumador, historia total de tabaquismo <10 paquetes-año). • FEV1 pre-broncodilatador > 50 % del valor predicho con estabilidad clínica. • No utilizar de manera excesiva sus medicamentos de rescate (broncodilatadores de acción corta): más de 12 inhalaciones al día dentro de las 48 horas previas a la broncoscopía, incluyendo el uso profiláctico para el ejercicio. • Ninguna de las siguientes situaciones en los últimos 12 meses: >4 infecciones de vías aéreas bajas; 15 >4 ciclos de corticoesteroide oral para una exacerbación de asma; >3 hospitalizaciones por síntomas respiratorios • Sin historia de intubación orotraqueal por asma o ingreso a unidad de cuidados intensivos por asma en los 24 meses previos • Sin evidencia de otras enfermedades respiratorias como enfisema, disfunción de cuerdas vocales, obstrucción mecánica de la vía aérea superior, fibrosis quística o apnea obstructiva del sueño no controlada • Sin condiciones asociadas a un riesgo incrementado para efectos adversos asociados a la broncoscopía o anestesia como embarazo, diabetes mellitus tipo 1, epilepsia u otras comorbilidades significativas (e.g. cardiopatía isquémica no controlada, insuficiencia renal aguda y crónica e hipertensión arterial no controlada) • Paciente apto para broncoscopía Criterios de exclusión • Paciente con Asma de riesgo vital con exacerbación aguda. • Presencia de un marcapasos, desfibrilador interno u otro dispositivo electrónico implantable. • Sensibilidad conocida a medicamentos requeridos para realizar broncoscopía, incluyendo lidocaína, atropina, y benzodiacepinas. • Los pacientes tratados previamente con termoplastía bronquial no deben ser re- tratados en las mismas áreas, ya que no hay datos clínicos disponibles que estudien la seguridad y/o eficacia de tratamientos repetidos. E) Metodología Procedimiento para Termoplastía bronquial. 1. Valoración inicial: Los pacientes serán seleccionados por médicos de la Clínica de Asma, serán enviados al servicio de Broncoscopia, donde se les volverá a explicar beneficios, indicaciones y riesgos del procedimiento y se procederá a la firma de consentimiento informado. En una entrevista se obtendrán datos clínicos, revisión de pruebas de función respiratoria (Espirometría simple y post broncodilatador, FeNO, Oscilometría), esputo inducido y revisión de TCAR. Por TCAR se medirá el diámetro de los bronquios segmentarios del lóbulo inferior derecho y el grosor de su pared, por un médico radiólogo Especialista. Deberá corroborar la suspensión de anticoagulantes, anti-agregantes, aspirina y AINEs. Se indicará ciclo de prednisona 50 mg/día dos días previos al procedimiento y continuar con el tratamiento habitual para Asma. Se realizará llenado de cuestionarios de control de Asma y Calidad de Vida. 16 2. Valoración pre procedimiento de TB: Previo al procedimiento se evaluará estabilidad clínica a juicio de los investigadores, se medirá un VEF1 que deberá ser al menos el 85% de la valoración inicial. Se corroborará inicio de ciclo corto de prednisona y la no suspensión del tratamientohabitual de Asma. El paciente será valorado por el servicio de Anestesiología. Se administrará beta-2-agonista un mínimo de 30 minutos antes del procedimiento. El procedimiento será postergado si cualquiera de las siguientes condiciones aplica: la ingesta de prednisolona no se realizó los días previos, oximetría de pulso con un valor <90% al aire ambiente; aumento de los síntomas de asma en las últimas 48 horas que requirió más de 4 disparos de broncodilatador de rescate sobre el tratamiento de control; exacerbación de asma o cambio de dosis del esteroide sistémico en los 14 días previos; infección respiratoria activa o sinusitis alérgica; o cualquier otra razón de inestabilidad clínica. 2. Valoración durante procedimiento de TB: Como parte del protocolo habitual del servicio de Broncoscopia se contará con monitorización eléctrica cardíaca continua, oximetría de pulso continuo y presión arterial no invasiva. La sedación queda a cargo del Servicio de Anestesiología y además se utilizará lidocaína tópica al 2%. Se utilizará el Sistema y catéteres de único uso Alair (Boston Scientific, Natick, MA, EUA). Se utilizará broncoscopio flexible Olympus Q180 compatible con el catéter Alair y recomendado para el procedimiento. Se realizará revisión endoscópica habitual. El orden de las 3 sesiones de tratamiento será según lo recomendado en estudios previos lóbulo inferior derecho, lóbulo inferior izquierdo y lóbulos superiores, cada una con espacio al menos de 3 semanas. El orden de los segmentos de cada lóbulo a tratar será del más distal al proximal, con duración pre establecida de cada tratamiento de 10 segundos, cada 5 mm, en todos los ronquios de 3 a 10 mm. Dependiendo del tamaño y la anatomía, un rango de aproximadamente 40 a 80 ciclos de suministro de energía se llevan a cabo. a. Primera sesión: Se evaluará datos endoscópicos de reflujo laringofaríngeo. Se realizará lavado con técnica bronquiolo alveolar del lóbulo medio con 100 ml de solución salina 0.9% para conteo celular, medición de citosinas (IL-4, IL-5, IL-9, IL- 13, IL-17,IL-33, TNF-, IFg, periostina, TGF- ), cultivos y PCR para Mycoplasma Pneumoniae y Chalmydophila pneumoniae. Toma de 6 biopsias del carinas del lóbulo inferior derecho para histología con H&E y azul astra, para evaluar remodelación y grosor de la capa muscular. Una de las biopsias se enviará a bacteriología para PCR Mycoplasma Pneumoniae y Chalmydophila pneumoniae. 3. Seguimiento inmediato post TB: El paciente será vigilado y monitorizado en la sala de recuperación por al menos 4 horas post procedimiento. Previo al alta se evaluará estabilidad clínica, ausencia de saturación < 88% al aire ambiente y función pulmonar con 17 al menos el 80% de VEF1 previo al procedimiento. Los pacientes que no cumplan con estos criterios serán hospitalizados o permanecerán hospitalizados bajo vigilancia por una noche. 4. Seguimiento inter sesiones de TB: Todos los pacientes tendrán la recomendación de acudir a urgencias en caso necesario y se darán datos de alarma. Se realizará un seguimiento telefónico los siguientes 3 días en búsqueda de eventos adversos. 5 días previos a la siguiente sesión acudirán a revisión para evaluar estabilidad clínica y recibir indicación de próximo ciclo de esteroide. 5. Seguimiento post TB: Los pacientes tendrán seguimiento habitual en Clínica de Asma. A los 6 meses y al año de terminadas las 3 sesiones de TB se re evaluará Espirometría simple y post broncodilatador, FeNO, Oscilometría de Impulso, así como cuestionarios de control de síntomas y calidad de vida. Al año se realizará TCAR para re evaluar diámetro de bronquios y pared bronquial de bronquios segmentarios y comparación con la previa al procedimiento. F) Número necesario de sujetos de investigación. Muestreo por conveniencia ya que contamos con 45 catéteres para tratamiento, que corresponden a 15 pacientes. G) Captura, procesamiento, análisis estadístico e interpretación de la información. Hojas de llenado de datos y cuestionarios. Se utilizará estadística descriptiva según la distribución de la variable, para la comparación de datos pareados, se utilizará t student pareada. Se realizarán comparaciones entre las mediciones hechas previo a la termoplastia (clínicas, función respiratoria, control de síntomas y calidad de vida) y con mujeres pareadas por edad, función pulmonar que no acepten el procedimiento o para quienes no se tengan catéteres disponibles. El análisis estadístico se realizará con el paquete STATA 12.5, considerando significancia estadística p<0.05. 18 8. DEFINICIÓN DE VARIABLES - Edad: tiempo transcurrido en años desde el nacimiento hasta el momento del estudio. (Cuantitativa discreta). - Sexo: rasgos genéticos que dan por resultado la especialización de organismos en masculino y femenino de acuerdo a los gametos que producen. (Cualitativa dicotómica). - Asma severa: Asma que requieren tratamiento médico para los pasos 4-5 de GINA con esteroides inhalados a altas dosis más un segundo medicamento de control (LABA, LTRA, teofilina) durante todo el año previo o uso de corticoesteroide sistémico por >50% del año pasado para prevenir que el asma esté no controlada o que permanezca sin control a pesar de esta terapia (definición ATS/ERS 2014). (Cualitativa dicotómica). - Espirometría: técnica de exploración de la función respiratoria que mide los flujos y los volúmenes respiratorios útiles para el diagnóstico y el seguimiento de patologías respiratorias. La gráfica que imprime el espirómetro representa en el eje vertical (las ordenadas) el volumen del flujo de aire (L/s) y en función del tiempo en el eje horizontal (las abscisas). - VEF1: medida obtenida por espirometría que equivale al volumen de aire exhalado del pulmón de manera forzada durante un segundo después de haber tomado aire al máximo. El resultado se expresa en porcentaje y el valor normal en sujetos sanos, tanto hombres como mujeres, equivale a un 75% de su capacidad vital pulmonar. - Biomarcador: marcador biológico es aquella sustancia utilizada como indicador de un estado biológico. Debe poder medirse objetivamente y ser evaluado como un indicador de un proceso biológico normal, estado patogénico o de respuesta a un tratamiento farmacológico. - Eosinofilia periférica: porcentaje de eosinófilos >2% o >200 céls correspondiente al conteo celular de una biometría hemática. - Inmunoglobulina E: es un tipo de anticuerpo o inmunoglobulina que está presente únicamente en los mamíferos. La IgE está implicada en los procesos alérgicos (especialmente en la respuesta inmune tipo I de hipersensibilidad) y en la respuesta inmune contra diversos agentes patógenos, especialmente parásitos. Tiene un papel importante en el fenotipo de asma alérgico. - Esputo inducido: es una muestra de secreción de origen bronquial obtenida de pacientes que no expectoran espontáneamente y a quienes, por tanto, se les induce a producirlo habitualmente con suero salino. - Termoplastia Bronquial: una novedosa opción terapéutica para el asma, que consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia, mediante un catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso. - Crisis asmática: aumento de los síntomas del asma rápidamente creciente (minutos, horas o días), con una disminución importante del flujo aéreo. - Oscilometría de impulso: La oscilometría de impulso (IOS) es una prueba de función respiratoria que permite evaluar la impedancia del sistema respiratorio (Z) a diferentes frecuencias de oscilación. https://es.wikipedia.org/wiki/Espirometr%C3%ADa https://es.wikipedia.org/wiki/Pulmones https://es.wikipedia.org/wiki/Capacidad_vital 19 - Cuestionario de Calidad de Vida para el Asma (AQLQ, por sus siglas eninglés, Asthma Quality of Life Questionnaire): El cuestionario consta de 32 preguntas que abarcan cuatro áreas o dominios (limitación de la actividad, síntomas de asma, estado emocional y exposición ambiental). Cada una de las preguntas se calificó en una escala del 1 al 7, en donde 1 indica máximo deterioro y 7 nulo deterioro. La calificación final de cada una de las cuatro áreas se obtuvo calculando el promedio aritmético de las preguntas correspondientes. 20 9. IMPLICACIONES ÉTICAS Este proyecto ha sido evaluado por el comité de bioética e investigación clínica del INER, los datos se manejarán estrictamente de forma confidencial. Utilizaremos una intervención terapéutica invasiva por medio de fibrobroncoscopia con el Sistema Alair (Boston Scientific, Natick, MA, EUA), que está aprobado para su uso por la FDA y en distintos países, junto con estudios radiológicos, muestras de sangre, lavado bronquioloalveolar, pruebas de función pulmonar, sin uso de placebo. 21 10. RESULTADOS Un total de 15 pacientes se incluirán en esta serie de casos. Los pacientes están siendo reclutados desde la clínica de asma del INER. Hasta el momento de las pacientes que se han propuesto para el procedimiento, solo 6 pacientes han iniciado la realización de pruebas de función respiratoria como espirometría, oscilometría y FeNO, junto con la realización de cuestionarios de calidad de vida en asma (AQLQ) TCAR de tórax, esputo inducido y medición de eosinofilia periférica e IgE, todo previo al inicio de las sesiones de termoplastia bronquial. La selección de las pacientes se realiza en base a la definición de asma severo de las ATS/ERS 2014, sin buscar algún fenotipo específico. Algunos datos que nos permitirán conocer más sobre el fenotipo de estas pacientes es la medición de biomarcadores de inflamación tanto invasivos como no invasivos, como la medición de citocinas, evaluación de eosinofilia periférica, medición de IgE total, y realización esputo inducido. Una vez que se inicia el protocolo de broncoscopia, en la primera sesión se está realizando un procedimiento de investigación con la descripción de datos de reflujo laringolaríngeo, toma de biopsias de carinas segmentarias, realización de lavado bronquioloalveolar del lóbulo medio con la intención de medir citocinas relacionadas a un perfil inflamatorio tanto en sangre como en el árbol bronquial. Sin embargo, todas estas mediciones se obtendrán una vez se hayan incluido a las 15 pacientes candidatas por la disponibilidad del equipo, por lo que estos resultados están pendientes. Con el estudio de las biopsias se describirán las características microbiológicas y anatomopatológicas de la pared bronquial con la intención de describir el remodelamiento de la pared bronquial así como la presencia de agentes microbiológicos que estén colonizando la vía aérea condicionando una enfermedad más grave. Hasta el momento ninguna paciente ha presentado deterioro clínico como para considerar hospitalización. Todos los procedimientos han sido ambulatorios con seguimiento clínico estrecho. Los resultados finales de toda la metodología que se está llevando a cabo se recolectará una vez que se recluten las 15 pacientes planeadas. 22 Las mediciones que nos permitirán conocer el impacto de la intervención en esta población de asmáticos se realizarán hasta que hayan transcurrido un mínimo de 6 meses y posteriormente tras 12 meses desde la primera intervención broncoscópica. Dentro de las principales variables por medir se encuentran: el cambio en los cuestionarios de calidad de vida, en comparación con los cuestionarios basales, repetición de TCAR de tórax para determinar si hubo cambios en las características de la pared bronquial, el número de exacerbaciones que hayan condicionado visitas a servicios de emergencias, y el impacto en función pulmonar. 23 11. DISCUSIÓN El asma es una de las enfermedades respiratorias más prevalentes del mundo, afectando entre un 3–5% de la población general. Los pacientes con una enfermedad más grave representan el 5-10% de los casos, experimentan una considerable morbilidad, además de generar altos costos de cuidados de la salud a pesar de las terapias actuales. En los últimos años se han hecho avances en el conocimiento de su fisiopatología y en la eficacia de los tratamientos, sobre todo de glucocorticoides y broncodilatadores inhalados, cambiando el panorama a largo plazo para estos pacientes. La termoplastia bronquial (TB) es una opción terapéutica “no farmacológica” para el tratamiento de pacientes con Asma Grave (AG). La TB consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia, mediante un catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopía flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso. Tras la realización de 3 ensayos clínicos aleatorizados (AIR, AIR 2, RISA), la TB ha demostrado seguridad y eficacia en el tratamiento de pacientes con asma grave (AG). Actualmente, existen reportes con seguimiento de mismos pacientes hasta por 5 años en los que se ha documentado la persistencia del efecto de la intervención. Los resultados muestran que es un procedimiento seguro, con efectos adversos en general transitorios, brindando beneficios clínicos que impactan en el control de la enfermedad y en los gastos de los sistemas de salud. Por lo tanto, la recomendación por consenso de los paneles de expertos internacionales (ATS, ERS, GINA, GEMA) es que la TB es ahora una opción de tratamiento para adultos con asma no controlado a pesar de tener máximo tratamiento médico tratado en un centro especializado en asma. El modo de acción de termoplastía bronquial sigue siendo incierto y, en particular, no está claro si una reducción en la cantidad de músculo liso de la vía aérea justifica su eficacia en el tratamiento del asma. Otros mecanismos, ya sea solo o en combinación, podrían explicar los efectos beneficiosos de la termoplastía bronquial en el tratamiento de asma. La evidencia de la eficacia de la termoplastía bronquial en el tratamiento del asma se basa en los resultados de tres ensayos clínicos aleatorizados controlados, dos de los cuales 24 compararon la termoplastía bronquial con el manejo habitual y uno con un procedimiento simulado, además de una revisión sistemática y meta-análisis de estos ensayos. En conjunto, los estudios clínicos por grupos internacionales junto con la experiencia del INER en estos últimos años, nos permiten visualizar un nuevo panorama para el control del asma severo. En este momento, los grupos de estudio del asma continuamos comprendiendo mucho sobre la fisiopatología e historia natural del asma, con este avance en los últimos 20 años se han desarrollado terapias no farmacológicas dirigidas a pacientes con enfermedad severa, y con este tipo de estudios por distintos grupos alrededor del mundo su eficacia y seguridad queda demostrada. En el INER se realiza este procedimiento (TB) en población altamente seleccionada y hemos obtenido resultados similares a otros grupos internacionales. Este nuevo tratamiento resulta en una modesta mejora en las puntuaciones del cuestionario AQLQ y reducciones clínicamente valiosas en las exacerbaciones graves y visitas al servicio de emergencias en el año después del tratamiento, en nuestro pacientes hemos observado que el efecto de la intervención persiste a lo largo del tiempo, con la posibilidad de disminuir el número de medicamentos para obtener control de la enfermedad, y junto con cambio en desenlaces que son de interés para los pacientes con asma grave. 25 12. CONCLUSIONES: La termoplastia bronquial es la ablación por medio de radiofrecuencia del músculo liso de la vía área con la ayuda de un broncoscopio flexible. Es una nueva opción terapéutica que debe utilizarse junto con las opciones farmacológicasen el tratamiento del asma grave no controlada. La TB ha demostrado una mejora significativa en la calidad de vida, disminución en la visitas a servicios de emergencias y por lo tanto el número de exacerbaciones, además puede ayudar a la disminución en el uso de medicamentos para el control de la enfermedad. Esta mejora no es a corto plazo, pero también se considera a largo plazo. Sin embargo, estudios futuros son necesarios para describir la alteración histológica post-TB en las vías respiratorias asmáticas mediante el uso de biopsias endobronquiales. También es necesario conocer los fenotipos de los asmáticos que obtienen los máximos beneficios de TB, ya que no se ha observado una mejoría uniforme entre los asmáticos. Aunque los pacientes tratados con termoplastia han demostrado un gran número de efectos adversos en forma de empeoramiento de los síntomas respiratorios clásicos (tos, sibilancias y opresión torácica) e infección de las vías respiratorias superiores, la mayoría de ellos han sido leves y transitorios, principalmente durante la primera semana. Usualmente necesitan medicamentos convencionales para el tratamiento. Es el alto costo del procedimiento que ha levantado la atención sobre el procedimiento. A pesar del aumento del coste directo de la TB, el tratamiento de los asmáticos con TB o terapias biológicas como omalizumab, junto con la atención estándar, puede no sólo ayudar a los médicos a satisfacer las necesidades de un mayor número de pacientes, sino también disminuir el número de visitas a servicios de emergencias y con ello el número de hospitalizaciones, y en conjunto generando ahorros a largo plazo. 26 13. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Thomson NC, Bicknell S, Chaudhuri R. 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ANEXOS HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS Nombre: Fecha: __ / __ / __ Edad Sexo FN: __ / __ / __ Expediente: Teléfono: ID: Talla : _______ Peso:_______ Ocupación • BIOMARCADORES Eosinófilos IgE Esputo inducido • ASMA Edad al diagnóstico Tiempo seguimiento Clínica Asma • EXPOSICIÓN Exposición a humo de leña: Si _______ No _______ Años: ______ Horas IEHL Tabaquismo: Si _______ No _______ Tabaquismo expo: Activo: Exfumador: Pasivo: IT: • TRATAMIENTO ASMA Tratamiento para Asma en los 3 meses previos Esteroide inhalado: Si _______ No _______ • D baja • D media • D alta Nombre y posología Esteroide sistémico permanente: Si _______ No _______ Nombre y posología Beta agonista larga acción Si _______ No _______ Nombre y posología Beta agonista corta acción: Si _______ No _______ Frecuencia: Antileucotrieno Si _______ No _______ Nombre y posología Otros: Si _______ No _______ Nombre y posología • COMORBILIDADES Rinitis allergica Hipertensión Arterial SAOS Diabetes mellitus Obesidad Otros 28 • ESPIROMETRÍA ANTES Y DESPUÉS DE TB Pre TB Fecha: _________________ Post TB Fecha: _________________ L % % cambio L % % cambio Rel VEF1/FVC CVF VEF1 Interpretación Obstrucción fija grave Si _______ No _______ Si _______ No _______ • CUESTIONARIO DE CONTROL DE ASMA (ÚLTIMAS 4 SEMANAS) Pre tratamiento Post tratamiento Tos Tos nocurna Sibilancias Sibilancias nocturnas Disnea Disnea nocturna Disnea durante el ejercicio Visita urgencias Hospitalización Puntaje Mal control (>20) * > 1 vez al día (4), 1 vez al día (3), 3 a 6 veces por semana (2), 1 o 2 veces por semana (1), nunca (0). • TCAR Características Antes de TB Fecha: Después de TB Fecha: Engrosamiento pared bronquial Si _______ No _______ Si _______ No _______ Bronquiectasias Si _______ No _______ Si _______ No _______ Atrapamiento aéreo Si _______ No _______ Si _______ No _______ Diámetro bronquios LII Grosor de pared bronquios LII 29 • PROCEDIMIENTO TERMOPLASTIA Primera sesión LID Fecha: _________________ Segunda sesión LII Fecha: _________________ Tercera sesión LS Fecha: _________________ Anestesia general Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ Fármacos utilizados: • Mi da zol am • Fe nt ani l • Pr op of ol • Re laj an te Dosis: _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ ______________ Dosis: _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ ______________ Dosis: _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ ______________ IOT Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ Mascarilla laríngea Si _____ No _____ Ambulator io Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ Duración Número de activacion es • BRONCOSCOPIA DIAGNOSTICAINDICE DE REFLUJO • BACTERIOLOGÍA FECHA LBA CULTIVO PCR BIOPSIAS CULTIVO PCR • PATOLOGIA FECHA LBA Celularidad BIOPSIAS Histología • CITOCINAS LBA 30 • CITOCINAS Sangre • EVENTOS ADVERSOS Primera sesión LID Fecha: _________________ Segunda sesión LII Fecha: _________________ Tercera sesión LS Fecha: _________________ Hospitali zación posterior Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ Días de hospitali zación: • P a b el ló n • U CI _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ ______________ _____________________ _____________ _____________________ ______________ _____________________ _____________ Aumento de uso BD Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Infección respirato ria Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Hemoptis is Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Sibilanci as Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Si _____ D: No _____ Desatura ción < 90 % Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ > VEF1 > 20% Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ Atelectas ia Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ Nueva broncosc opia Si _____ No _____ Si _____ No _____ Si _____ No _____ Otros: 31 • ESPIROMETRIAS DURANTE TRATAMIENTO Primera sesión LID Fecha: _________________ Segunda sesión LII Fecha: _________________ Tercera sesión LS Fecha: _________________ Pre Post Pre Post L % L % L % L % L % L % Rel VEF1/FVC CVF VEF1 • FENO Basal Fecha: ____________ Primera sesión Fecha: ____________ Segunda sesión Fecha: ____________ Tercera sesión Fecha: ____________ Post Tratamiento Fecha: ____________ FENO ppb FENO > 50 Si _______ No _______ Si _______ No _______ Si _______ No _______ Si _______ No _______ Si _______ No _______ • OSCILOMETRÍA DE IMPULSO Basal Fecha: ___________ _ Primera sesión Fecha: ___________ _ Segunda sesión Fecha: ___________ _ Tercera sesión Fecha: ___________ _ Post Tratamiento Fecha: ___________ _ Resistencia s Cambio pos BD • ESPUTO INDUCIDO Variable Pre tratamiento Post tratamiento CELULARIDAD. • SEGUIMIENTO Tiempo desde última sesión: Medicación actual Exacerbaciones asma: • Misma Exacerbaciones graves: • Disminuyó • Aumento 32 DATOS Espirometría diagnóstico Obstrucción Obstrucción fija Obstrucción 1. Normal 2. Obstrucción 3. Sugestiva de restricción 1. Leve (70 – 100%) 2. Moderada (60- 69%) 3. Moderadamente grave (50 -59%) 4. Grave (35 – 49%) 5. Muy grave 0. No 1. Si TRATAMIENTO ASMA Esteroide inhalado B agonista larga Anticolinérgico Antileucotrieno 0 No 1Fluticasona 2Beclometasona 3Betametasona 4ciclesonida 0No 1Salmeterol 2Formoterol 3Vilanterol 4Indacaterol 0No 1Tiotropio 2 0No 1Montelukast 2Zafirlukast Esteroide sistémico 0No 1Prednisona Hospital 1pab 2uci Anestesia Vía obesidad tx 1general 2sedación 1mascarilla laríngea 2 cánula orotraqueal 0no 1sobrepeso 2obesidad 0menos 1igual 2mas 33 HOJAS DE LLENADO Y CUESTIONARIOS – Termoplastía bronquial en asma severo Evaluación y seguimiento en la Clínica de Asma Fecha Evaluaciones Cribado Visitas de seguimiento habitual Visita a los 6 meses Visita a los 12 meses Antes de la termoplastía 2 semanas después de cada procedimiento 6 meses después del último procedimiento 12 meses después del último procedimiento Cumple con todos los criterios de inclusión X Factores de riesgo para la broncoscopía X Antiagregación o anticoagulación (Aspirina, clopidogrel, anticoagulantes) X Tiempos de coagulación X EKG X TCAR X FeNO x x FEV1 X X X FEV1/FVC DLCO X X Oscilometría x X Pletismografía x x PEF, 1 semana antes de la visita X X X Asthma Control Test Score X X X Asthma Quality of Life Questionnaire X X X Esputo inducido X X Efectos Adversos x X Ciclos de Corticoesteroides a altas dosis x X Exacerbación de Asma X x Portada Índice Texto Conclusiones Referencias Bibliográficas
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