Tiempo-de-progresion-de-la-leucemia-linfoctica-cronica-con-marcadores-de-mal-pronostico-zap-70-y-cd38-en-pacientes-mexicanos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
DELEGACIÓN SUR DEL DISTRITO FEDERAL 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES 
CENTRO MÉDICO NACIONAL “CMN SIGLO XXI” 
 
 
TIEMPO DE PROGRESIÓN DE LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA CON 
MARCADORES DE MAL PRONÓSTICO ZAP-70 Y CD38 EN PACIENTES MEXICANOS 
 
TESIS 
 
PARA OBTENER EL GRADO DE 
ESPECIALISTA EN HEMATOLOGÍA 
 
 
PRESENTA 
DR. ALBERTO HUITRÓN ALCOCER 
 
 
ASESOR 
DR. JUAN FERNANDO PÉREZ ROCHA 
 
 
 
MEXICO, DF. FEBRERO 2015.
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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2 
 
 
 
 
 
______________________________ 
Dra. Diana G. Menez Díaz 
Jefe de la División de Educación en Salud 
UMAE Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI 
 
 
 
 
 
______________________________ 
Dr. Luis Antonio Meillón García 
Profesor Titular del Curso de Especialización en Hematología 
Universidad Nacional Autónoma de México 
 
 
 
 
 
______________________________ 
Dr. Juan Fernando Pérez Rocha 
Médico Adscrito al servicio de Hematología 
 
 
 
 
NO. DE REGISTRO: R-2015-3601-10 
 
3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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HOJA DE DATOS 
 
AUTOR 
Apellido Paterno: 
Apellido Materno: 
Nombre: 
Teléfono: 
Universidad: 
Facultad o escuela: 
Carrera: 
N° de cuenta: 
 
Huitrón 
Alcocer 
Alberto 
55 1617 8950 
Universidad Nacional Autónoma de México 
Facultad de Medicina 
Especialidad en Hematología 
512213233 
ASESOR 
Apellido Paterno: 
Apellido Materno: 
Nombre: 
Pérez 
Rocha 
Juan Fernando 
TESIS 
Título: 
 
 
 
N° de páginas: 
Año: 
NÚMERO DE REGISTRO: 
“Tiempo de progresión de la leucemia 
linfocítica crónica con marcadores de 
mal pronóstico ZAP-70 y CD38 en 
pacientes mexicanos” 
44 
2015 
R-2015-3601-10 
 
 
 
5 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
 A Dios por su infinita bondad, a mis padres por su apoyo incondicional, a mis 
hermanos por su inmensa ayuda a lo largo de mi carrera, a mis maestros por sus 
invaluables enseñanzas, y a mis compañeros: Cristy, Babe y Chocha por hacer de 
estos tres años una aventura inolvidable. 
 
Agradezco al Dr. Luis A. Meillon García por su apoyo en la revisión de este 
trabajo. 
 
 
Un agradecimiento especial al Dr. Juan Fernando Pérez Rocha por 
permitirme colaborar con El en el desarrollo de este proyecto, a la Dra. Nancy 
Delgado López y al Dr. Carlos Hernández por su valiosa ayuda en el análisis 
estadístico del estudio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
ÍNDICE 
 
 
 
RESUMEN…………………………………..……………………………………………..7 
 
 
INTRODUCCIÓN………………………… ……………………………………………..10 
 
 
MATERIAL Y MÉTODOS……………………..…………………..…………………….25 
 
 
RESULTADOS………………………………….……………………………...………..28 
 
 
DISCUSIÓN………………..…………………………………………………..………...33 
 
 
CONCLUSIONES………………………………….………………………..…………...36 
 
 
BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………..…………………37 
 
 
 ANEXOS…………………………………………………………………………………44 
 
 
 
 
 
7 
 
RESUMEN 
 
Título: “Tiempo de progresión de la leucemia linfocítica crónica con marcadores de 
mal pronóstico ZAP-70 y CD38 en pacientes mexicanos” 
 
Introducción: La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más prevalente 
a nivel mundial, en México se estima corresponde al 9% de las leucemias en el 
adulto, se han identificado diversos factores de mal pronóstico en la enfermedad, 
dentro de estos se encuentran las alteraciones citogenéticas, el estado no mutado 
de la porción variable del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina y la 
expresión de marcadores celulares identificables por citometría de flujo como son 
CD38 y ZAP-70; estos últimos correlacionan directamente con el estado mutacional 
del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina. La presencia de los marcadores 
CD38 y ZAP-70 se asocia a disminución en el tiempo de progresión de la 
enfermedad, expresado como el tiempo de inicio de tratamiento. Puesto que las 
escalas de estatificación mundialmente aceptadas (Rai y Binet ) fueron validadas 
hace más de 30 años cuando no se conocía la importancia de estos marcadores, 
es necesario evaluar su impacto clínico para posteriormente integrar una escala de 
estatificación actualizada. 
 
Objetivo: Determinar si la presencia de marcadores de mal pronóstico CD38 y ZAP-
70 en LLC, se asocia a disminución en el tiempo de progresión de la enfermedad 
en pacientes mexicanos. 
8 
 
Material y métodos: Se realizó el estudio de una cohorte retrospectiva de pacientes 
con LLC, se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de LLC que se 
encuentran en seguimiento en la consulta externa del servicio de Hematología del 
Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI, que cumplieron los criterios de inclusión 
y se determinó el tiempo de inicio del primer tratamiento y la linfocitosis progresiva 
(tiempo de progresión de la enfermedad), así como el estadio de Rai y Binet en el 
que se diagnosticaron. 
 
Resultados: Se analizaron 55 pacientes, 30 hombres y 25 mujeres, con edad media 
de 66 años, el 44.5% se diagnosticó en estadio Rai 0, con una media de linfocitosis 
al diagnóstico de 40,576 linfocitos/L, 34 pacientes (61.8%) ameritaron tratamiento 
en el curso de su enfermedad, con una media de inicio del tratamiento de 11 meses. 
El criterio de inicio de tratamiento más frecuente fue la presencia de síntomas B 
(38.2%). Se encontró positividad para CD38 en 22.2% de los pacientes, en el caso 
del marcador ZAP-70 se encontró positivo en 71.1%. Se encontró una asociación 
estadísticamente significativa entre la presencia de CD38 y el diagnóstico en estadio 
avanzado de Rai (p=0.001), así mismo se encontró asociación entre la ausencia del 
marcador de mal pronóstico CD38 y la ausencia de linfocitosis progresiva (p=0.03). 
 
 
Conclusiones: la Leucemia linfocítica crónica en México se diagnostica a edad más 
temprana en comparación a los pacientes estadounidenses y europeos, así como 
existe mayor prevalencia del marcador de mal pronóstico ZAP-70 en la población 
9 
 
mexicana. El marcador CD38 positivo se asocia a diagnóstico de la enfermedad en 
estadios avanzados, la negatividad de este marcador se asocia a ausencia de 
linfocitosis progresiva en el curso de la enfermedad. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 
 
INTRODUCCIÓN 
 
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia compuesta por linfocitos B 
mono mórficos pequeños, localizados en sangre periférica, medula ósea y ganglios 
linfáticos. Usualmente coexpresan CD5 y CD23. En la ausencia de involucro 
extramedular, se requiere más de 5,000/L linfocitos monoclonales, con fenotipo 
característico en sangre periférica1. 
La primera descripción de LLC se publicó hace más de 150 años, la etiología de la 
LLC permanece desconocida, además de que se considera una enfermedad 
incurable fuera del tratamiento con trasplante de células progenitoras 
hematopoyéticas. En estados unidos se diagnostican aproximadamente 15,500 
nuevos casos por año. Se considera la leucemia más prevalente debido la relativa 
alta supervivencia2. En México según Alemán H y col., seencontraron 49 casos a 
lo largo de 35 años, en otro estudio por Ruiz- Argüelles y col, se encontraron en un 
periodo de 15 años, 19 pacientes con LLC en un grupo de 211 adultos con leucemia, 
representando el 9%3,4, en otro estudio también por Ruiz- Argüelles y col, donde se 
incluyeron 1968 adultos con leucemia se encontraron 6.6% pacientes con LLC5. 
Dentro de los factores de riesgo genéticos más importante es la historia familiar de 
LLC, se ha encontrado que 8 a 10% de los pacientes tienen historia familiar. Se 
encontró un riesgo relativo de 4.56 en familiares de primer grado6. En otro estudio 
se identificó el cromosoma 2q21.2 asociado a la herencia de la LLC7. Se han 
identificado también 6 locus nuevos asociados con el desarrollo de LLC, 5 de ellos 
han sido validados de manera independiente8. Dentro de los factores genéticos 
11 
 
adquiridos se han encontrado asociación con anormalidades de los cromosomas 
11, 12, 13 y 17, incluso se encontró que estas pueden predecir sobrevida y tiempo 
de inicio de tratamiento9. Se identificaron también los genes asociados a las 
anormalidades citogenéticas de mal pronóstico como del 17p13 y 11q22 (TP53 y 
ATM respectivamente). No se ha logrado esclarecer el gene o genes que 
contribuyen a la patogénesis de la LLC con trisomía del 12, que también se ha 
asociado a mal pronóstico. En cuanto a la alteración del 13q14, que constituye un 
factor citogenético de buen pronóstico, se ha asociado los microRNA 15/16, cuyo 
efecto regulador negativo de BCL2, constituyo la primera asociación de enfermedad 
y alteraciones de microRNA10. Por otro lado se ha encontrado heterogeneidad en la 
deleción de 13q14, de manera que algunas deleciones que involucran el gen de 
retinoblastoma se asocian a enfermedad agresiva11. Debido a la baja capacidad 
proliferativa de la LLC, se ha establecido la citogenética de interfase (FISH) como 
el método estándar para la detección de las alteraciones citogenéticas en LLC9. La 
deleción 17p13 se comporta de manera más homogénea, con un punto de ruptura 
que generalmente cae en 17p11.2 y se extiende de forma telomérica para incluir la 
mayor parte del brazo corto, generando perdida de función de TP53. Se han 
asociado también alteraciones epigenéticas como metilación de genes promotores 
y acetilación de histonas, tales como la hipometilación global del DNA, metilación 
del promotor de DAPK1 (death associated protein kinase 1)12, además se asociaron 
perfiles de metilación que facilitan la señalización a través de vías de proliferación 
celular, incluyendo MAPK (mitogen-activated protein kinase) y NF-kB (nuclear 
factor-k light-chain enhancer of activated B cells) 
12 
 
Los pacientes con LLC utilizan un conjunto muy restringido del receptor de la célula 
B, aproximadamente el 14% de los casos expresan la cadena pesada VH1-69, y el 
18% VH4-34, lo que denota un repertorio muy restringido que sugiere que la 
estimulación por alo y auto antígenos específicos genera la expansión clonal 
maligna. 
El estado mutacional del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, definido 
como no mutado cuando presenta menos de 2% de desviación de su secuencia 
original, se ha considerado también como un factor de mal pronóstico. 
Aproximadamente la mitad de los casos presentan el estado no mutado. 
El origen de la célula leucémica en esta patología se pensó inicialmente pudiera 
derivar tanto de la célula B “naive”, como de células B post germinales de memoria, 
sin embargo recientemente se ha encontrado el origen en la célula B de memoria, 
independientemente del estado mutacional del gen de la cadena pesada de la 
inmunoglobulina13. Esta célula pudiera escapar a la mutación del gen de la cadena 
pesada de inmunoglobulina al favorecerse un crecimiento independiente de células 
T ayudadoras, o bien independiente del centro germinal no requiriendo la mutación. 
Por otro lado pudiera tratarse de células B auto reactivas que debieran sufrir 
apoptosis, pero que evaden la muerte celular a través de estimulación tónica del 
BCR (B cell receptor) o a través de eventos de transformación genética. En el 
esfuerzo por reconocer los antígenos y epítopes reconocidas por la IGH mutada y 
no mutada en LLC, se encontró que existe estereotipia en la región determinante 
complementaria 3 (CDR3) de la IGH, la cual define la especificidad al antígeno, esto 
se asoció a peor pronóstico y se observó en el 40% de los pacientes con estado no 
13 
 
mutado del gen de IGH14. El efecto final sobre la célula B es la facilitación de la 
señalización a través de BCR por múltiples antígenos. 
Es de destacar también que la densidad de BCR en la superficie de la célula B se 
encuentra disminuida, sin embargo se ha encontrado aumento en la señalización 
intracelular mediada por ZAP-70 ( Zeta-associated protein 70) al estimularse el 
BCR15. Por el contrario las células con estado mutacional positivo no responden de 
la misma manera a la estimulación de BCR generando anergia. 
De manera convencional se considera una enfermedad ocasionada por apoptosis 
disminuida y acumulación pasiva de linfocitos B clonales, esto en base a la 
observación de que más del 98% de los linfocitos circulantes se encuentran 
arrestados en la fase G0 o G1 temprana, sobreexpresando proteínas 
antiapoptóticas como BCL2. Sin embargo como se mencionó anteriormente la 
célula B de LLC tiene también capacidad proliferativa aumentada mediada por el 
receptor de la célula B. Se estima la producción de nuevas células leucémicas de al 
menos 10.9 por día, siendo el balance entre producción y muerte lo que determina 
el riesgo de progresión de la enfermedad16. La presencia del marcador de activación 
CD38, se ha correlacionado con aumento en la expresión de factores de 
proliferación como ZAP-70, ki67 y telomerasa en contraste con la células CD38 
negativas17. El microambiente juega también un papel importante en la cinética de 
la célula B de LLC, se conoce un fenotipo distinto entre la célula de LLC joven con 
expresión más alta de CD5 y menor de CXCR4 (chemokine receptor 4) y de manera 
contraria una expresión menor de CD5 y mayor de CXCR4 en la célula quiescente, 
lo que sugiere que las células nuevas expresan primordialmente genes relacionados 
a proliferación, activación y señalización, mientras que las células quiescentes 
14 
 
expresan genes de apoptosis y migración. Lo anterior lleva a la hipótesis de la 
regulación a la alza de CXCR4 promoviendo la reentrada de la célula al 
microambiente tumoral, donde recibe nuevamente señales de activación y 
proliferación y disminuye nuevamente su expresión de CXCR4 como las células 
jóvenes, siendo liberadas nuevamente a la circulación. De esta manera el 
microambiente tumoral compuesto por una mezcla de células del sistema inmune, 
elementos del estroma, y células vasculares, donde se transmiten señales mediante 
presentación de antígenos, interacciones célula-célula y de manera paracrina, 
participa de manera importante en la fisiopatología de la enfermedad. Las células 
tipo nodriza o (Nurse-like Cells NLC) abundantes en los órganos linfoides 
secundarios de pacientes con LLC, expresan de manera constitutiva quimiocinas 
tales como CXCL12 ligando para CXCR4 el cual promueve supervivencia de la 
célula, mediante la activación de la vía de STAT3 (signal transducer and activator 
of transcription 3) y MAPK18. Además de esto existen otros ligandos que inducen 
proliferación también producidos por NLC, tales como BAFF (B-cell activating factor 
y APRIL (proliferation inducing ligand) que inducen al factor nuclear k-B y a MCL-1. 
De manera similar la célula T CD4+ encontrada en los pseudo folículos de LLC a 
través de CD154 y su unión a CD40 expresado en la célula de LLC, induce la vía 
del factor nuclear k-B. Estos mecanismos de estimulación se han vinculado con 
resistencia al tratamiento con agentes como fludarabina, ciclofosfamida y 
dexametasona19.Recientemente se ha encontrado la participación de micro 
vesículas derivadas de la célula leucémica, capaces de activar la vía de AKT/mTOR 
en células mesenquimales estromales, siendo este un mecanismo nuevo de 
interacción de la célula de LLC con su microambiente20. La célula T tiene también 
15 
 
un rol en la fisiopatología de la enfermedad, presentando ciertas alteraciones como; 
aumento de 2.5 a 4 veces en la cuenta de estas, cambio de la respuesta Th1 por 
Th2 anérgica, mediada por producción de citosinas inmunomoduladoras por parte 
de la célula leucémica, existe también un aumento de las células T reguladoras, 
mediado por la interacción de CD27 y CD70, induciendo la expresión de BCL2 y 
haciendo a la célula T reguladora resistente a la apoptosis, estas alteraciones 
implican ventaja en la supervivencia de la célula leucémica al permitir la evasión de 
la inmunidad celular, mediante el bloqueo de la sinapsis inmunológica impidiendo el 
reconocimiento de antígeno y la citotoxicidad celular21,22. De acuerdo al 
conocimiento actual, la patogénesis de la enfermedad involucra un hospedero 
susceptible, la estimulación tónica por un antígeno estereotipado (de baja afinidad) 
lo que genera la expansión de una clona pre maligna, posteriormente la adquisición 
de mutaciones somáticas, en el contexto de un microambiente que facilita la 
supervivencia de estas células, logra hacer que estas células escapen de la inmuno 
vigilancia y puedan expandirse, finalmente y debido a la acumulación de 
alteraciones citogenéticas estas células dependerán menos del microambiente y de 
la estimulación del receptor de la célula B para su proliferación. 
En cuanto a las manifestaciones clínicas de la enfermedad, cabe señalar que un 
gran número de pacientes principalmente aquellos en estadio temprano se 
presentaran sin manifestaciones relacionadas a la leucemia, incluso se realizara el 
diagnostico de sospecha en base a resultados de análisis de laboratorio de rutina o 
realizados por motivo de otra patología no relacionada. El hallazgo más común es 
la leucocitosis a expensas de aumento en la cuenta de linfocitos, en un grupo menor 
de pacientes se encuentra fatiga, pérdida de peso, saciedad temprana debida a 
16 
 
esplenomegalia, petequias y ganglios linfáticos palpables, sin embargo este grupo 
de pacientes sintomáticos corresponde solo al 15% al diagnóstico, no obstante 
durante el curso de la enfermedad la mayoría de los pacientes presentara síntomas 
y eventualmente requerirán tratamiento. Los síntomas más comunes de progresión 
son incremento en la fatiga, aumento del tamaño del bazo y ganglios linfáticos así 
como empeoramiento de los parámetros hematológicos, rara vez se documenta 
infiltración de otros órganos. También se documentan ocasionalmente fiebre, 
diaforesis nocturna y perdida de peso23. 
De acuerdo a la clasificación de la OMS (organización mundial de la Salud) la 
leucemia linfocítica crónica es equivalente al linfoma de linfocitos pequeños con la 
única diferencia en su apariencia leucémica. También cabe señalar que la variante 
T de la LLC se clasifica ahora como leucemia pro linfocítica T de acuerdo a la OMS1. 
En 1996 se actualizaron los criterios publicados en 1988 por la NCI-WG para el 
diagnóstico de LLC en los que se incluía el criterio diagnóstico de más de 5,000 
linfocitos de aspecto maduro por µL en sangre periférica, haciendo la distinción con 
la leucemia prolinfocítica con un corte de hasta 55% de prolinfocitos, haciendo 
también hincapié en la diferenciación de la fase leucémica del linfoma del manto, en 
esta guía también se obviaba la presencia de linfocitosis persistente por más de 4 
semanas, pues al contar con las características histológicas y fenotípicas 
características no era necesario para el diagnóstico. (National Cancer Institute 
Working Group) 24. 
En 2008 la IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) 
publica una actualización del consenso previo en el cual se corrobora que el 
diagnóstico de la enfermedad requiere la presencia de al menos 5 x 109 /L linfocitos 
17 
 
B en sangre periférica, y que requiere además la confirmación de clonalidad por 
citometría de flujo. Comenta también que se debe sospechar la enfermedad en 
pacientes con menos de 5,000 linfocitos B por micro litro en sangre periférica, sin 
embargo si no se demuestra linfadenopatía u organomegalia, citopenias o síntomas 
relacionados a la enfermedad, se debe considerar entonces el diagnóstico de 
linfocitosis B monoclonal, la cual tiene una tasa de progresión a LLC de 1 a 2% por 
año25. En el caso del linfoma de linfocitos pequeños la cantidad de linfocitos no debe 
exceder 5,000/µL, además de que requiere la presencia de linfadenopatía y/o 
esplenomegalia, así como confirmación diagnóstica por estudio histopatológico. 
El análisis por citometría de flujo muestra de manera característica la coexpresión 
del antígeno asociado a células T CD5 en conjunto con marcadores de célula B 
tales como CD19, CD20 y CD23. La inmunoglobulina de superficie, CD20 y CD79b 
se encuentran bajos comparados con las células B normales26. Existe también 
restricción de cadenas ligeras ya sea kappa o lambda en la clona leucémica. La 
citometría de flujo es útil de igual manera en el diagnóstico diferencial, 
especialmente en el caso de la leucemia prolinfocítica en la que solo el 50% de los 
casos expresan CD5 y típicamente expresa CD20 alto al igual que Inmunoglobulina 
de superficie, también permite distinguir del linfoma del manto que aunque también 
expresa CD5, generalmente no expresa CD23. 
Otros estudio recomendando al diagnóstico es la citogenética, usando técnica de 
FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) la cual puede identificar lesiones 
citogenéticas en más del 80% de los casos27. La alteración citogenética más 
comúnmente encontrada (hasta en 55% de los casos) es la deleción del brazo largo 
del cromosoma 13 [del(13q14.1], algunas otras alteraciones frecuentes son la 
18 
 
trisomía del cromosoma 12, deleciones en el brazo largo del cromosoma 11 
[del(11q)] y deleción del brazo corto del cromosoma 17 [del(17p)]. El análisis 
citogenético también es útil en el diagnóstico diferencial de patologías como el 
linfoma del manto que presenta la translocación t(11;14). En cuanto al significado 
clínico de las alteraciones citogenéticas existen algunas identificadas como del mal 
pronóstico tales como del(17p) que se ha asociado a resistencia a los regímenes de 
quimioterapia que contienen análogos de purinas y alquilantes. También la deleción 
del brazo largo del cromosoma 11 se ha asociado a mal pronóstico28. 
Como previamente se mencionó el estado mutacional del gen de la región variable 
de la cadena pesada de la inmunoglobulina así como la presencia de marcadores 
tales como ZAP-70 y CD38, son factores independientes de mal pronóstico. Otros 
marcadores en suero como CD23 soluble, timidina cinasa y B2-microglobulina 
pueden predecir la sobrevida o sobrevida libre de progresión29. 
El análisis del frotis de medula ósea usualmente presenta infiltración por células 
linfoides maduras en más del 30%, si bien no es estrictamente necesario para el 
diagnóstico, puede ayudar a distinguir las citopenias secundarias a infiltración de 
aquellas causadas por mecanismos inmunológicos o por fármacos, debido a esto 
se sugiere realizar aspirado de medula ósea previo inicio del tratamiento. 
Existen 2 escalas de estatificación clínica aceptadas mundialmente, la de Rai que 
se publicó en 197530, que se modifica posteriormente en 1987 disminuyendo sus 
grupos de riesgo de 5 a 3, y la de Binet publicada en 198131. Estos dos sistemas 
son sencillos y se basan solo en el examen físico y la biometría hemática. De 
acuerdo a la escala original de Rai el estadio 0 se define por la presencia de 
linfocitosis mayor a 15,000/µL, estadio I si cumple criterios para estadio 0 mas 
19linfadenopatía, estadio II en caso de presentar hepato o esplenomegalia más criterio 
de estadio 0, estadio III anemia menor a 11g/dL más linfocitosis mayor a 15,000/µL 
y estadio IV aquel que presente criterio de linfocitosis más trombocitopenia menor 
a 100,000/µL. Dichos estadios clínicos se correlacionaron con la mediana de 
sobrevida, siendo de más de 150 meses para el estadio 0, 101 meses para el 
estadio I, 71 meses para el estadio II, 19 meses para el estadio III, y 19 meses para 
el estadio IV. Por otra parte la escala de Binet, clasifica 3 grupos, los pacientes que 
al diagnóstico se presentan sin anemia ni trombocitopenia (<10g/dL de 
hemoglobina, menos de 100,000 plaquetas/µL) y menos de 3 áreas de crecimiento 
ganglionar, se clasifican en el estadio A con una media de supervivencia 
comparable a la del grupo control, si se presentan sin el criterio de anemia o 
trombocitopenia pero con crecimiento de igual o más de 3 áreas ganglionares se 
clasifican en el estadio B con una media de supervivencia de 84 meses y finalmente 
si se presentan con anemia o trombocitopenia de acuerdo a los valores previamente 
mencionados, independientemente del número de áreas ganglionares afectadas, se 
clasifican dentro del estadio C con una media de supervivencia de 24 meses. 
Una vez realizado el diagnóstico y estatificación del paciente, se deberá evaluar si 
este cumple criterios de inicio de tratamiento, en general los pacientes 
recientemente diagnosticados en estadios iniciales (Rai 0, Binet A) no requieren 
tratamiento y deben ser monitorizados hasta que exista evidencia de progresión, 
esta recomendación deriva de los resultados encontrados en estudios de los grupos 
español (PETHEMA)32, ingles (Medical Research Council) y el grupo francés 
(French Cooperative Group on CLL) donde no se encontró que el tratamiento con 
alquilantes en este grupo de pacientes tuviera un efecto benéfico sobre la 
20 
 
sobrevida33,34. Mismos resultados que se confirmaron en un metaanálisis realizado 
en 199935. De acuerdo a las recomendaciones de la IWCLL 2008 los criterios de 
inicio de tratamiento son: evidencia de falla medular progresiva manifestada por el 
desarrollo o empeoramiento de anemia o tromobocitopenia, esplenomegalia masiva 
o progresiva (al menos 6cm debajo del reborde costal izquierdo), crecimientos 
ganglionares mayores a 10cm en su diámetro máximo o linfadenopatía progresiva 
o sintomática, linfocitosis con incremento mayor a 50% e 2 meses, o doblaje de la 
cuenta de linfocitos en menos de 6 meses (de acuerdo a la recomendación, en 
pacientes con menos de 30,000 linfocitos/µL al diagnóstico, este criterio no debe 
ser usado como único para indicación de tratamiento), anemia autoinmune o 
trombocitopenia autoinmune que responda pobremente a esteroide o terapia 
estándar y finalmente se incluye como criterio de inicio de tratamiento la presencia 
de síntomas constitucionales, tales como pérdida de peso inintencionada de 10% o 
más en 6 meses, fatiga significativa (ECOG mayor a 2 o peor) fiebre mayor a 38C 
por 2 o más semanas sin evidencia de infección, diaforesis nocturna por más de 1 
mes sin evidencia de infección. 
La NCCN (National Comprehensive Cancer Network) en su guía de manejo para 
linfoma no Hodgkin 2014 versión 4, divide a los pacientes candidatos a tratamiento 
de acuerdo a su estado funcional, en aquellos no aptos para tolerar análogos de 
purinas, en quienes se pueden ofrecer esquemas como: obinutuzumab mas 
clorambucilo, rituximab mas clorambucilo, rituximab como monoterapia, pulso de 
esteroides y clorambucilo como monoterapia. En el caso de los pacientes con 
adecuado estado funcional sugiere evaluar mediante FISH en búsqueda de 
alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, subdividiendo así a los pacientes sin 
21 
 
deleción de 11q o 17p, pacientes con deleción 17p y pacientes con deleción 11q. Si 
no presenta las alteraciones antes mencionadas y es menor de 70 años se 
recomienda el esquema FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab) entre otros, si 
presenta la deleción 17p sugiere el uso de: alemtuzumab mas rituximab, FCR, FR 
(Fludarabina, rituximab), ibrutinib, obinutuzumab mas clorambucil, y para aquellos 
con deleción 11q sugiere: FCR, Bendamustina mas rituximab, PCR (pentostatina, 
ciclofosfamida, rituximab) y obinutuzumab más clorambucilo. 
Las definiciones de respuesta al tratamiento son propuestas por la IWCLL en sus 
recomendaciones del 2008 e incluyen: respuesta completa, que requiere cuenta de 
linfocitos menor a 4,000/µL, ausencia de ganglios mayores a 1.5cm de diámetro por 
examen físico, ausencia de hepatomegalia o esplenomegalia por examen físico, 
ausencia de síntomas constitucionales, neutrófilos mayores de 1,500/µL, plaquetas 
más de 100,000/µL, hemoglobina mayor a 11g/dL sin necesidad de eritropoyetina o 
transfusiones, respuesta parcial se considera en los pacientes que presentan una 
disminución en la cuenta de linfocitos de 50% o más, reducción de linfadenopatía 
de más del 50% del tamaño inicial del ganglio, ausencia de incremento en el tamaño 
de los ganglios y ausencia de nuevas áreas afectadas, reducción de 50% o más del 
tamaño del bazo o hígado, esto asociado a parámetros de la biometría hemática 
indicados para el criterio de remisión completa, enfermedad progresiva se define 
como aumento de 50% o más en linfadenopatía o hepatoesplenomegalia, aumento 
de 50% o más de cuenta de linfocitos (más de 5,000/µL), transformación a una 
histología más agresiva, ocurrencia de citopenias atribuibles a la enfermedad 
(neutropenia, anemia o trombocitopenia), se define enfermedad estable en 
pacientes que no logran respuesta completa o parcial, pero no cumplen criterios de 
22 
 
progresión, Falla al tratamiento se considera en pacientes que no logran una 
respuesta clínicamente benéfica (Respuesta completa o parcial), Recaída se define 
en aquellos pacientes que lograron respuesta completa o parcial y que después de 
un periodo de 6 meses o más presentan progresión de la enfermedad, enfermedad 
refractaria es definida como la presencia de progresión de la enfermedad dentro de 
un periodo de 6 meses del ultimo tratamiento anti leucémico. 
Como se mencionó inicialmente la leucemia linfocítica crónica es una enfermedad 
heterogénea, por este motivo el pronóstico varía sustancialmente en cada paciente, 
dependiendo del estadio clínico y de la presencia de marcadores de mal pronóstico. 
La edad y el género también se han considerado como factores pronósticos 
independientes, sin embargo en otros estudios se ha encontrado sobrevida menor 
en pacientes jóvenes cuando se les compara con controles de la misma edad, 
además de que se reportan mayor número de muertes relacionadas a la 
enfermedad en pacientes jóvenes. En Estados Unidos la sobrevida a 5 años es de 
83% para aquellos menores de 65 años y 68% para aquellos mayores de 6536. 
En el presente se utilizan las escalas de riesgo y pronóstico de Rai y Binet para 
establecer la necesidad de inicio de tratamiento en conjunto con los criterios ya 
mencionados, sin embargo estas escalas se establecieron hace más de 30 años, 
cuando no se conocían los mecanismos fisiopatológicos que ahora se conocen, en 
especial los relacionados al factor pronóstico que establece la presencia de 
marcadores de membrana y citoplásmicos, que ahora es posible analizar mediante 
citometría de flujo, tales como CD38 y ZAP-70. 
CD38 es una glicoproteína transmembrana tipo II de 45 kDa, con una pequeña cola 
citoplasmática, un único dominio transmembrana y un dominio extracelular 
23 
 
grande37. Esta molécula se localiza en la membrana citoplasmática y también en la 
parte interna de la membrana nuclear. Se expresa en diferentes células sanguíneas 
tanto mieloides como linfoides, así como en plaquetas, eritrocitos, e incluso en 
tejidos distintos a la sangre, como cerebro, ojo, páncreas, musculo liso, osteoclastosy osteoblastos. Esta molécula funciona como una enzima cuya importancia estriba 
en la regulación de la señalización intracelular mediada por calcio, la mayoría de las 
reacciones enzimáticas catalizadas por CD38 están involucradas en la liberación de 
depósitos intracelulares de calcio, que son prácticamente independientes de la vía 
de inositol trifosfato. Además de sus funciones enzimáticas se conoce también como 
antígeno de diferenciación linfocitaria, con propiedades de receptor y molécula de 
adhesión (siendo su ligando CD31 expresado en células endoteliales). Se asocia de 
manera lateral con los complejos de señalización principales, en la célula B es capaz 
de interactuar con el complejo BCR/CD19. La unión de su agonista produce 
diferentes respuestas in vitro, dependiendo del estadio de diferenciación en el que 
se encuentre la célula B. En células inmaduras inhibe la síntesis de DNA e induce 
apoptosis, suprimiendo la linfopoyesis38, en células B del centro germinal media 
señales para la sobrevida del linfocitos, y en células B maduras circulantes induce 
proliferación al promover la expresión de CD25, MHC-II (mayor histocompatibility 
complex type II) y ciertas citosinas39. También ejerce un mecanismo antiapoptótico 
al aumentar la expresión de BCL-240. CD38 predice tasas de sobrevida global 
disminuida cuando se expresa en 20-30% o más de las células de LLC, con 
variación de acuerdo a la serie analizada41. Existe una relación directa entre la 
expresión de CD38 y el estado mutacional del gen de la porción variable de la 
cadena pesada de inmunoglobulina, encontrándose el estado no mutado en la 
24 
 
mayoría de los pacientes que expresan CD38 y viceversa. El efecto proliferativo de 
CD38 se ha documentado en diferentes series, en las que se asoció a un aumento 
en el marcador Ki-67 en comparación con linfocitos CD38 negativos17, en otros 
estudios se asoció el marcador CD38 con linfocitos nuevos. En el estudio por 
Calissano et al. Se concluyó que la expresión de CD38 puede ser transitoria, 
posteriormente se encontraron datos sugestivos que las células CD38 pueden 
eventualmente expresar el marcador. 
ZAP-70 es una proteína de 70kD, con actividad proteína cinasa, que pertenece a la 
familia de Src. Funciona como una enzima que fosforila la cadena zeta de CD3-TcR 
en las células T. No se expresa de manera normal en las células B ya que estas 
utilizan otra enzima llamada Syk (spleen tyrosine kinase) para la fosforilación de 
sustratos intracelulares durante la activación celular. Su dominio SH2 reconoce 
secuencias de aminoácidos de los complejos de reconocimiento de TcR o BCR, los 
blancos moleculares para el domino SH2 deben ser residuos de tirosina fosforilados. 
El estado mutacional de la IgVH (porción variable de la cadena pesada de 
inmunoglobulina) concuerda en 93% con la presencia de ZAP-70 en células B de 
LLC42. De manera que la presencia de más de 20% de células ZAP-70 positivas se 
asocia a un pronóstico adverso y sobrevida disminuida. Cabe señalar que existe 
variabilidad en los resultados de medición de ZAP-70, debido a la técnica utilizada 
para su marcaje y también al método de medición de positividad. 
Se ha encontrado correlación entre la expresión de ZAP-70 y tiempo de inicio de 
tratamiento acortado, con resultados estadísticamente significativos43. 
 
 
25 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
 
Se realizó una análisis retrospectivo basado en recolección de datos (anexo 1) 
encontrados en los expedientes clínicos de pacientes que cumplieron los criterios 
de inclusión establecidos. 
Nuestro universo de trabajo correspondió a los pacientes del Servicio de 
Hematología del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, 
con diagnóstico de Leucemia Linfocítica Crónica, que son vistos en la consulta 
externa de nuestro servicio y que se encuentran vivos. 
Criterios de Inclusión: 
o Diagnóstico de Leucemia Linfocítica Crónica, de acuerdo a los 
criterios de la NCI (National Cancer Institute). 
o Mayores de 18 años de edad. 
o Cualquier género. 
o Que cuenten con análisis de sangre periférica por citometría de flujo 
de la clona leucémica. 
 Criterios de exclusión: 
o Pacientes con datos incompletos en el expediente. 
 
 Se analizaron las siguientes variables: 
o Tiempo de Inicio al primer tratamiento: definido como el tiempo que 
transcurre entre el diagnóstico de la enfermedad y el inicio del primer 
tratamiento específico para la enfermedad 43. 
26 
 
o Linfocitosis progresiva: incremento de 50% de cuenta linfocitaria en 
un periodo de 2 meses o duplicación de la cuenta de linfocitos en 
menos de 6 meses, esta última puede ser obtenida por extrapolación 
de la cuenta de linfocitos absolutos obtenida en intervalos de 2 
semanas en un periodo de 2 a 3 meses 25. 
o Expresión de ZAP-70: mediante análisis por citometría de flujo, en 
linfocitos CD19+/CD5+ de acuerdo al control de isotipos, se 
determinaron positivos los resultados mayores o iguales a 20% de 
expresión 44. 
o Expresión de CD38: mediante análisis por citometría de flujo, en 
linfocitos CD19+/CD5+ de acuerdo al control de isotipos, se 
determinaron positivos los resultados mayores o iguales a 20% de 
expresión 44. 
o Estadio inicial de acuerdo a las escala de Rai y Binet: Rai estadio 
0 se define por la presencia de linfocitosis mayor a 15,000/µL, estadio 
I si cumple criterios para estadio 0 mas linfadenopatía, estadio II en 
caso de presentar hepato o esplenomegalia más criterio de estadio 0, 
estadio III anemia menor a 11g/dL más linfocitosis mayor a 15,000/µL 
y estadio IV aquel que presente criterio de linfocitosis más 
trombocitopenia menor a 100,000/uL30. Binet A: pacientes que al 
diagnóstico se presentan sin anemia ni trombocitopenia (<10g/dL de 
hemoglobina, menos de 100,000 plaquetas/µL) y menos de 3 áreas 
de crecimiento ganglionar, Binet B: si se presentan sin el criterio de 
anemia o trombocitopenia pero con crecimiento de igual o más de 3 
27 
 
áreas ganglionares, Binet C: si se presentan con anemia o 
trombocitopenia de acuerdo a los valores previamente mencionados, 
independientemente del número de áreas ganglionares afectadas 31. 
 
Análisis estadístico: 
Se realizó estadística descriptiva paramétrica y no paramétrica de acuerdo a la 
distribución de los datos, determinado por sesgo y kurtosis. Para las variables 
cuantitativas se utilizó mediana y quartiles o bien media y desviación estándar. Para 
las variables cualitativas se utilizaron proporciones. Para la determinación de 
diferencias entre el tiempo de progresión entre los pacientes que presenten ZAP70 
y/o CD 38 positivo y los que no los presentan se utilizó la prueba de U de Mann-
Whitney, se consideró significativa una p < 0.05. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
28 
 
RESULTADOS 
 
Se analizaron un total de 147 expedientes de la clínica de linfoproliferativos 
crónicos, de los cuales se encontraron 60 pacientes con diagnóstico de leucemia 
linfocítica crónica, de estos se excluyeron 5, puesto que no contaban con citometría 
de flujo. Entre los 55 pacientes estudiados la media de edad al diagnóstico fue de 
66 años, con predominio del género masculino (30 hombres y 25 mujeres) que 
correspondió a un porcentaje de 54.5% y 45.4% respectivamente. 
La media de linfocitos totales al diagnóstico fue de 40,576 linfocitos/L, el 
estadio de Rai al diagnóstico más frecuente correspondió a Rai 0 representando el 
45.5% de los pacientes (n=25), seguido de Rai I y Rai III que constituyeron el 16.4% 
de los pacientes respectivamente (n=9), finalmente Rai II y Rai IV que se encontró 
en 10.9% (n=6) de los pacientes respectivamente. En cuanto a la escala de Binet, 
el 65.5% de los pacientes se presentaron en estadio A (n=36), 10.9% en estadio B 
(n=6) y 23.6% en estadio C (n=13). 
 
 
 
 
 
 
 
 
29 
 
VARIABLE RESULTADO 
Media de edad al diagnóstico (años) 66 
Mínima 36 
Máxima 86Sexo 
Hombres Mujeres 
30 (54.5%) 25 (45.4%) 
Media de linfocitos totales al diagnóstico 
(linfocitos/L) 
40,576 
Mínima 5,020 
Máxima 238,000 
Estadio de Rai inicial 
0 I II III IV 
25 
(45.5%) 
9 
(16.4%) 
6 
(10.9%) 
9 
(16.4%) 
6 
(10.9%) 
Estadio de Binet Inicial 
A B C 
36 (65.5%) 6 (10.9%) 13 (23.6%) 
Recibió tratamiento 
Si No 
34 21 
Media de Inicio del primer tratamiento 
(meses) 
11 
Criterio de Inicio del tratamiento 
Síntomas B 
Estadio 
avanzado 
Linfocitosis 
Progresiva 
Anemia 
Hemolítica 
13 (38.2%) 12 (35.3%) 8 (23.5%) 1 (2.9%) 
Linfocitosis Progresiva 
Si No 
20 35 
CD38 
Positivo Negativo 
12 (22.2%) 42(77.8%) 
ZAP70 
Positivo Negativo 
27 (71.1%) 11(28.9%) 
 
 
Respecto a los marcadores del mal pronóstico, CD38 se encontró positivo en 
12 pacientes correspondiente al 22.2% y negativo en 42 pacientes correspondiente 
al 77.8%, no se encontró determinación de CD38 en 1 paciente. ZAP-70 se encontró 
positivo en 27 pacientes correspondiente a 71.1%, y negativo en 11 pacientes 
correspondiente al 28.9%, no se encontró determinación de ZAP-70 en 17 
pacientes. 
De los 55 pacientes analizados 34 recibieron tratamiento (61.8%) y 21 no han 
recibido tratamiento (38.2%). La media de tiempo transcurrido entre el diagnóstico 
y el primer tratamiento fue de 11 meses mientras que el criterio de inicio de 
Tabla1. Estadística descriptiva de pacientes con LLC, Hospital de Especialidades CMN S XXI 
30 
 
tratamiento más frecuente fue la presencia de síntomas B que correspondió al 
38.2% (n=13), seguido del estadio avanzado de Rai y Binet en 35.3% (n=12), 
linfocitosis progresiva en 23.5% (n=8) y 1 caso de anemia hemolítica autoinmune 
sin respuesta a manejo con esteroide que correspondió al 2.9%. 
En cuanto a la asociación entre la presencia de marcadores de mal 
pronóstico y la variables establecidas, se encontró una tendencia a la disminución 
en el tiempo de inicio del primer tratamiento en el grupo de pacientes con CD38 
positivo, el cual tuvo una media en meses de 17.2, mientras que en el grupo de 
CD38 negativo se encontró una media en meses de 30.3, sin embargo dicha 
diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.26). En el grupo con ZAP-70 
positivo (15 pacientes) se encontró una media de tiempo al inicio del primer 
tratamiento de 8.8 meses, mientras que en el grupo de ZAP-70 negativo (7 
pacientes) la media fue de 1.0 meses. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo de Inicio del primer
tratamiento
Tiempo de Inicio del primer tratamiento
CD38- 30.3
CD38+ 17.2
Tiempo de Inicio del primer Tratamiento de acuerdo a 
CD38
Grafico 1. Correlación de tiempo de inicio de tratamiento en presencia o ausencia de CD38. 
31 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfica 2. Correlación entre tiempo de inicio de tratamiento y ZAP-70 positivo 
Rai 0 Rai I Rai II Rai III Rai IV Binet A Binet B Binet C
10
6
2
6 3 16 3 8
6
1
2
1
1 8 1
21
2
4
1
4
6 1
5
23
7
2
8
2
29 5
8
Estadio Clinico
Zap 70+ (n=27) Zap 70 - (n=11)
CD38+ (n=12) CD38- (n=42)
p=0.001
Gráfica 3. Correlación entre estadio clínico y marcadores de mal pronóstico 
32 
 
Con respecto a la asociación entre el estadio de Rai y Binet inicial y la 
presencia de marcadores de mal pronóstico, se encontró asociación 
estadísticamente significativa (p=0.001), entre el estadio de Rai avanzado y la 
presencia de CD38 positivo, de la misma manera se encontró asociación entre la 
ausencia de CD38 y el diagnóstico de la enfermedad en estadio temprano de Rai 
(p=0.001). no así para el marcador ZAP-70 en el que no se pudo establecer relación 
estadísticamente significativa con el estadio de Rai Inicial (p=0.57). En el caso de la 
escala de Binet no se encontraron asociaciones estadísticamente significativas con 
la presencia de CD38 (p=0.27) y ZAP-70 (p=0.72). 
Se encontró correlación entre la ausencia de expresión del marcador CD38 
y la ausencia de linfocitosis progresiva (grafica 4), lo que resulto estadísticamente 
significativo (p=0.03), no así en el caso de ZAP-70 en el que no se encontró 
asociación estadísticamente significativa con la linfocitosis progresiva (p=0.9). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0
5
10
15
20
25
30
35
CD38+ (n=12) CD38- (n=42) ZAP-70+ (n=27) ZAP-70- (n=11)
Linfocitosis Progresiva 
no (n=35)
si (n=20)
p=0.03
Gráfica 4. Correlación entre linfocitosis progresiva y expresión de marcadores de 
mal pronóstico. 
33 
 
DISCUSIÓN 
 
En el presente estudio encontramos que el diagnóstico de la LLC en nuestro 
país, se realiza a una edad más temprana que la reportada en países europeos y 
Estados unidos, con una media de 66 años, este resultado es similar a lo 
previamente publicado en México por Alemán Hoey y cols.3, quienes reportaron una 
edad media de presentación de 63.5 años, mientras que en Estados unidos se 
estima una edad media de presentación de 72 años, esto de acuerdo a los datos 
presentados por la NCI (National cancer institute). Se encontró un predominio 
discreto de la enfermedad en hombres con una relación de 1.2 (h:m) corroborando 
lo reportado en otras series 31. La mayoría de nuestros pacientes se diagnostican 
en etapas tempranas de Rai y Binet, resultados que no difieren de lo previamente 
publicado30, asociado a esto se encontró que la mayoría de los pacientes no 
requieren tratamiento al diagnóstico, dicho comportamiento es acorde a lo reportado 
en la literatura 25. 
En relación a los marcadores de mal pronóstico CD38 y ZAP-70, se encontró la 
presencia del marcador CD38 positivo en 22% de los pacientes estudiados, en la 
literatura se encuentran estudios en los que se ha visto que el marcador CD38 se 
presenta en el 23 al 50% de los pacientes 33,45, por lo que en nuestra población la 
presencia de este marcador no difiere con los resultados de otros estudios. En 
cuanto al significado clínico de la presencia de CD38 encontramos una asociación 
entre la ausencia de linfocitosis progresiva en pacientes CD38 negativos, con un 
valor estadísticamente significativo, esto es acorde a lo publicado por Del Poeta y 
34 
 
cols., quienes encontraron también menor incidencia de linfocitosis progresiva en 
pacientes con CD38 negativo ( el estudio se realizó en pacientes europeos). Por 
otro lado encontramos asociación estadísticamente significativa entre el diagnóstico 
en estadios avanzados de Rai y la presencia de CD38, lo que corrobora los 
hallazgos reportados en otros estudios, como el publicado por Del Poeta y cols. en 
el cual se demostró además la correlación entre la falta de respuesta a tratamiento 
y la presencia de CD38, así como la disminución en la sobrevida libre de progresión 
en pacientes CD38+. 
En nuestro estudio se observó solo una tendencia a un tiempo de inicio de 
tratamiento acortado en pacientes CD38 positivos, sin embargo esta asociación no 
fue estadísticamente significativa, esto pudiera deberse a que los grupos de 
pacientes CD38+ y CD38- son heterogéneos en cuanto a número, y probablemente 
se requiera una muestra mayor para poder obtener resultados estadísticamente 
significativos. 
 En nuestra población la presencia del marcador ZAP-70 se encontró en 
71.1% de los pacientes analizados, lo que representa una incidencia mucho mayor 
a la reportada en otros estudios realizados en pacientes europeos y 
estadounidenses donde el marcador se encuentra presente en 36% de los pacientes 
46. Estos hallazgos son importantes pues indican que la biología de la enfermedad 
en nuestro país es distinta y pudiera estar asociado al diagnóstico en edades más 
tempranas, sin embargo el presente estudio carece del impacto epidemiológico 
necesario para establecer dicha asociación puesto que el grupo de pacientes con 
ZAP-70 negativo es muy pequeño en comparación con el grupo de pacientes con 
dicho marcador positivo. En cuanto al impacto del marcadorZAP-70 en el tiempo 
35 
 
de progresión determinado por el tiempo de inicio del primer tratamiento, 
observamos mayor frecuencia de inicio de tratamiento temprano en pacientes ZAP-
70+ (grafico 2), sin embargo en el análisis estadístico comparativo entre los grupos 
con el marcador positivo y negativo no se logró establecer una diferencia 
significativa, esto pudiera deberse también a la heterogeneidad de ambos grupos 
en cuanto a número. 
Con relación a la presencia del marcador ZAP-70 y el estadio de Rai al 
diagnóstico, no se observó asociación estadísticamente significativa. La ausencia 
de linfocitosis progresiva también mostro una relación con la negatividad de ZAP-
70, sin embargo esta correlación no fue estadísticamente significativa, esto puede 
ser debido a que en este grupo solo se encontraron 11 pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
36 
 
CONCLUSIONES 
 
De acuerdo a los resultados de nuestro estudio, podemos concluir que 
existen diferencias en el comportamiento clínico de la LLC en México, en 
comparación con los países europeos y Estados Unidos, en donde la edad de 
presentación de la enfermedad es más avanzada. En cuanto a la biología de la 
enfermedad encontramos que en nuestro país la presencia del marcador de mal 
pronóstico ZAP-70 es más alta. Se corroboro el conocimiento previo del impacto del 
marcador de mal pronóstico CD38 en la progresión de la enfermedad, evidenciado 
por linfocitosis progresiva y diagnóstico en etapas avanzadas de Rai. Estos 
conocimientos imparten una pauta para el inicio del estudio de la epidemiologia y la 
biología de la LLC en México, aportando datos de interés e importancia clínica, para 
el diseño de una escala de estratificación de riesgo y pronóstico actualizada, que 
incluya los marcadores de mal pronóstico analizados por citometría de flujo y 
adecuados a la población mexicana. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
37 
 
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44 
 
Anexo I 
 
 
 
 
 
Sexo Hombre Mujer 
Linfocitos totales al diagnóstico ________________________/L 
Estadio de Rai inicial Rai__________ 
Estadio de Binet Inicial Binet__________ 
Tiempo de Inicio del primer 
tratamiento 
________________ Meses 
Criterio de Inicio del tratamiento 
Linfocitosis Progresiva Si No 
CD38+ Si No 
% de positividad __________% 
ZAP70+ Si No 
% de positividad __________% 
CD38+/ZAP70+ Si No 
CD38-/ZAP70- Si No 
	Portada
	Índice
	Resumen
	Introducción
	Material y Métodos
	Resultados
	Discusión
	Conclusiones
	Bibliografía
	Anexos