Valoracio-n-de-progresio-n-a-fibrosis-hepatica-significativa-con-marcadores-no-invasivos-en-pacientes-con-infecco-n-cro-nica-por-virus-de-hepatitis-C-que-no-tuvieron-respuesta-al-tratamiento-antiviral

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
Instituto Mexicano del Seguro Social 
UMAE Especialidades “Dr. Antonio Fraga Mouret” 
Centro Médico Nacional “La Raza” 
 
 
 
 
“VALORACIÓN DE PROGRESIÓN A FIBROSIS HEPÁTICA 
SIGNIFICATIVA CON MARCADORES NO INVASIVOS EN 
PACIENTES CON INFECCIÓN CRÓNICA POR VIRUS DE 
HEPATITIS C QUE NO TUVIERON RESPUESTA AL 
TRATAMIENTO ANTIVIRAL” 
 
PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN 
GASTROENTEROLOGÍA 
 
PRESENTA 
DR. HÉCTOR JOSUÉ RUIZ MORALES 
 
ASESOR DE TESIS 
DR. MAURICIO CASTILLO BARRADAS 
MÉXICO D.F. 
 
2015 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
1 
 
 
HOJA DE AUTORIZACIÓN 
 
 
_______________________________________ 
Dr. Jesús Arenas Osuna 
Jefe de División de Educación en Salud 
 
 
_______________________________________ 
Dr. Francisco López Fuerte 
Titular del Curso de Gastroenterología 
 
 
______________________________________ 
Dr. Héctor Josué Ruiz Morales 
Residente del Tercer Año de Gastroenterología 
 
 
 
No. Registro Definitivo de Protocolo: R-2014-3501-45 
2 
 
ÍNDICE 
 
TEMA PAG 
Resumen Español ……………………………………………………………………. 3 
Resumen Inglés ………………………………………………………………………. 4 
Antecedentes……………………………………………………………….…………. 5 
Material y Métodos….……………………………………………………………….. 12 
Análisis Estadístico…………………………………………………………………...13 
Resultados……………………………………………………………………………..14 
Discusión……………………………………………………………………………….19 
Conclusiones…………………………………………………………………………..22 
Bibliografía……………………………………………………………………………..23 
Anexos………………………………………………………………………………….26 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
RESUMEN 
Título: Valoración de progresión a fibrosis hepática significativa con marcadores 
no invasivos en pacientes con infección crónica por virus de hepatitis C que no 
tuvieron respuesta al tratamiento antiviral 
Materia y métodos: Estudio observacional, retrospectivo, transversal y descriptivo 
con pacientes del servicio de gastroenterología del Hospital de Especialidades “Dr. 
Antonio Fraga Mouret” tratados con interferón pegilado y ribavirina de enero 2006 
a febrero 2012 y que no son respondedores, se incluyeron a sujetos mayores de 
18 años, con biopsia hepática pre-tratamiento, se consideró un periodo de 24 
meses después de falla al tratamiento. Análisis estadístico: estadística descriptiva, 
la prueba t Student y para la correlación entre índices de fibrosis (Forns, APRI, 
FIB-4) se utilizó la prueba de Kruskai-Wallis. 
Resultados: De 255 pacientes 11 fueron incluidos, 54.5% fueron hombres, edad 
media de 39.18+11.08 años, 72.7% fueron genotipo 1a, 72.7% tenían METAVIR 
F0 pre-tratamiento. La falla al tratamiento más frecuente fue respuesta parcial (6 
pacientes). Solo AST tuvo diferencia entre la determinación basal y a 24 meses 
(Basal: 73.3 + 48.2; 24 meses: 44.3 + 24.2, p=0.012). No existieron diferencias 
entre frecuencias de índices de fibrosis utilizando puntos de corte más bajos para 
fibrosis no significativa. 
Conclusión: ninguno de los pacientes incluidos en el estudio progresó a fibrosis 
hepática significativa, no se encontraron diferencias entre los índice no invasivos 
de fibrosis. 
Palabras clave: Fibrosis hepática, Hepatitis C Crónica, Marcadores no invasivos 
para fibrosis hepática. 
 
 
 
4 
 
ABSTRACT 
Title: Evaluation of progression to significant liver fibrosis with non-invasive 
markers in patients with chronic infection with hepatitis C virus without response to 
antiviral therapy 
Material and methods: This was an observational, retrospective, transversal and 
descriptive study with patients from the gastroenterology service at the Hospital 
“Dr. Antonio Fraga Mouret” treated with pegylated interferon and ribavirin during 
January 2006 to February 2012 and did not respond, were included patients older 
than 18 years, liver biopsy perform prior treatment, it was considered a period of 24 
months after failure to treatment to perform analysis. A descriptive analysis was 
perform through central tendency measures. The Student t test was used for 
numerical variables and Kruskai-Wallis was used for correlation between indexes 
(Forns, FIB-4, and APRI). 
 
Results: From 255 subsequent patients, only 11 patients were eligible, 54.5% 
were male, mean age 39.18+11.08 years old, 72.7% were genotype 1a, BMI was 
normal in 63.6%, in pre-treatment biopsy 72.7% were METAVIR F0. Partial 
response was present in 6 patients, followed by breakthrough in 4 patients and 
only one with null response. Only AST was statistically significant at 24 months 
after treatment failure (Basal: 73.3 + 48.2; 24 months: 44.3 + 24.2, p=0.012). There 
were no differences in frequency between indexes (Forns, FIB-4, and APRI) using 
the lower cut-offs for non-significant fibrosis. 
 
Conclusion: In all patients included none progressed to significant fibrosis, there 
were no divergences between non-invasive indexes. 
 
Key words: Hepatic fibrosis, Chronic Hepatitis C, Non Invasive Test for Liver 
Fibrosis. 
 
 
5 
 
ANTECEDENTES 
Se estima que aproximadamente 180 millones de personas que corresponde al 
2.35% de la población mundial se encuentran infectadas crónicamente por el virus 
de la hepatitis C [1]. En Latinoamérica el genotipo 1 ha sido considerado el más 
prevalente, siendo México un país de baja prevalencia del 1.4%, con variación por 
edad, del 1.0% en personas entre 20 y 29 años de edad, y 3.2% entre los 60 a 69 
años [2]. En un estudio molecular epidemiológico en México se encontró que el 
genotipo 1a es el que tiene mayor predominio con 54% de los pacientes 
estudiados, seguidos por los genotipos 1b, 2b y 3a respectivamente [3]. En México 
se considera que se asocia entre 6.7 a 77% de los casos totales de cirrosis 
hepática [4]. El virus fue identificado en 1989 como virus no A, no B, es un virus 
ARN de una sola cadena, con una pequeña cubierta, pertenece a la familia 
Flaviviridae del género Hepacivirus. Se conocen 7 genotipos y 50 subtipos [5]. La 
probabilidad de que una persona con infección crónica desarrolle cirrosis en los 
primeros 10 a 20 años varía del 5 al 25%. En personas con cirrosis se estima por 
año progresan a enfermedad hepática terminal y a carcinoma hepatocelular del 
2% a 4% y 1% a 7% respectivamente [6]. Los factores asociados a la progresión 
en la enfermedad se dividen en no modificables y modificables, entre los cuales se 
incluyen en los primeros, la edad de la adquisición de la infección, duración de la 
infección, género masculino, raza, factores genéticos de huésped y genotipo viral. 
En los modificables se encuentran las concentraciones de ALT, la actividad de la 
enfermedad en la biopsia hepática, consumo de alcohol, co infección con VIH y 
VHB, co infección con esquistosomiasis, factores metabólicos (esteatosis, 
resistencia a la insulina), consumo de tabaco, uso de cannabis y sobrecarga de 
hierro [7]. 
Tratamiento de la infección crónica por VHC 
El éxito del tratamiento depende de una combinación de factores virales y del 
huésped, el genotipo de virus es un predictor importante de la respuesta altratamiento, sin embargo varias investigaciones han sugerido la asociación de 
factores genéticos del huésped y la respuesta de la terapia basada en interferón, 
6 
 
se ha asociado fuertemente a la respuesta viral sostenida con el polimorfismo 
genético cercano al gen de la interleucina 28B, así como el aclaramiento 
espontáneo del virus. Los pacientes con el genotipo CC tienen una frecuencia de 
respuesta viral del doble que los pacientes con genotipo TT [8]. La respuesta viral 
en pacientes tratados con PegIFN/RBV con genotipo CC es del 78%, en pacientes 
con genotipo CT 28% y en genotipo TT 27%, mientras que en terapia triple con 
boceprevir la respuesta viral es de 81% en CC, 68% en CT y 57% en TT [9]. 
El objetivo del tratamiento es erradicar el virus de hepatitis C y parar la progresión 
de la fibrosis hepática a la enfermedad hepática terminal. El tratamiento antiviral 
óptimo consistía en la combinación de interferón pegilado (PegINF) y ribavirina 
(RBV), con una tasa de éxito de 50% para genotipo 1 o 4 y de 80% a 90% en 
genotipo 2 o 3. Actualmente la combinación de PegINF/RBV y telaprevir (TVR) o 
boceprevir (BOC) se encuentra aprobado como el estándar de tratamiento en 
pacientes con genotipo 1, con respuesta viral con triple terapia con BOC hasta 
66% y con TVR hasta 79% en pacientes sin haber recibido tratamiento 
previamente. En los pacientes con genotipo 1 que fallaron para erradicación de 
VHC en tratamiento previo con PegIFN/RBVo combinación de interferón alfa no 
pegilado y ribavirina se les debe de considerar para terapia triple, con lo que la 
respuesta viral sostenida (RVS) es de 29% a 88%, dependiendo del tipo de falla 
de respuesta y de progresión de la enfermedad hepática [10]. 
En el estudio de Chatwal et al. en 2013 sobre costo efectividad de boceprevir en 
pacientes previamente tratados con PegIFN/RBV, el precio del IFN alfa 2b fue de 
$ 587.51 USD por semana, RBV con dosis de 1000mg $309.05 USD por semana 
y el costo semanal de boceprevir fue de $1100 USD. El total de costo para 
tratamiento para 48 semanas fue de $95,570 USD [11]. 
Cammá et al. en 2013 con un estudio de costo-efectividad demostraron que el 
tratamiento con inhibidores de proteasa mejoran la sobrevida en 3, 2 y 1 años 
comparado con el no dar tratamiento en genotipo 1 con recaída previa, respuesta 
parcial y respuesta nula respectivamente, considerando un costo relativamente 
bajo, resultando con un radio de incremento costo-efectividad por calidad de años 
7 
 
de vida ajustada de menos del €6,000 en recaída previa, €9,000 en respuesta 
parcial y €17,000 en respuesta nula; este costo es menor que el costo aceptado 
como el “dispuesto a pagar” de €30,000 por calidad de años de vida ajustado [12]. 
Historia natural de la infección crónica por VHC 
En el modelo de historia natural de Davis et al, la prevalencia de hepatitis C 
crónica alcanzó un máximo en 2001 con 3.6 millones de personas, que declinará 
aproximadamente a la mitad en 2030, sin embargo la proporción de casos con 
fibrosis avanzada continuará incrementando en las próximas dos décadas, el 
número de pacientes con cirrosis o descompensación de la misma alcanzarán un 
máximo en 2020, la edad de pacientes con cirrosis y sus complicaciones 
incrementará, e incluso este fenómeno ya se está presentando con el grupo de 
pacientes más afectado entre 60 y 80 años. Estas proyecciones enfatizan la 
importancia identificar a las personas infectadas y tratarlas antes de presentar 
fibrosis avanzada o falla hepática, actualmente sólo una pequeña proporción de 
pacientes con infección crónica saben que la presentan y de estos solamente del 
10% al 27% se les ofrece tratamiento. Sin una política proactiva con estos 
pacientes en las próximas 2 a 3 décadas se utilizarán gran cantidad de recursos 
en tratar la insuficiencia hepática en población geriátrica [13]. 
Fibrosis hepática 
La fibrosis hepática es una complicación común de la hepatitis viral crónica que 
conduce a la destrucción progresiva de la arquitectura tisular normal y reemplazo 
del tejido hepático por tejido fibroso, el desenlace final de este proceso es la 
cirrosis hepática, que es la causa principal de morbilidad y mortalidad en la 
hepatitis viral crónica. La biopsia hepática es el estándar en la valoración de la 
severidad de la hepatitis C crónica, para definir el pronóstico y valorar la 
necroinflamación y fibrosis. En los pacientes que alcanzan respuesta viral 
sostenida la progresión histológica es poco común (0.43%), en cambio en los que 
presentan recaída o no responden la evolución a cirrosis en un lapso de 1 a 13 
años es mucho más frecuente (7.7%) [14]. En 2007 Goodman et al, reportaron 
8 
 
progresión de fibrosis hepática en un cohorte de pacientes con VHC refractaria a 
tratamiento, aleatorizados a recibir placebo o interferón gamma-1b, el 78% tenía 
cirrosis y el 22% tenía fibrosis en puente, y utilizando el contenido de colágeno se 
encontró incremento del contenido de colágeno en un 58% de los pacientes entre 
la determinación basal y a las 48 semanas, sin diferencias entre ambos [15]. El 
estudio Hepatitis C HALT-C fue uno de los estudios que dieron oportunidad de 
evaluar la progresión de fibrosis en 1,050 pacientes no respondedores con fibrosis 
en puente y cirrosis hepática con tratamiento durante el estudio con IFN alfa 2a y 
placebo entre 1.5 a 5 años, presentaron un incremento del 61% en fibrosis del pre 
tratamiento a los dos años y del 80% a los 4 años [16]. Por definición la hepatitis 
crónica es un proceso de necroinflamación que puede complicarse con fibrosis. El 
sistema Metavir fue diseñado en 1994 especialmente para la hepatitis viral por 
VHC, al igual que la escala de Scheuer clasifica a la fibrosis en 4 grados, con 
fibrosis avanzada con >F2. El sistema de Ishak conocido como HAI modificado fue 
creado por las deficiencias del HAI original y es más detallado que sistemas 
previos. En la tabla 1 se presenta una escala análoga de los sistemas de 
clasificación [17]. 
Tabla 1. Sistemas de clasificación en Hepatitis Viral: Escala análoga [17] 
Lesión Fibrosis de 
algunos 
tractos 
portales 
Fibrosis 
portal / 
periportal 
(mayoría 
de tractos 
portales) 
Septos 
fibrosos: 
portal – 
portal 
Septos 
fibrosos: 
portal- portal y 
portal – central 
Septos 
fibrosos con 
alteración de 
la arquitectura 
Cirrosis 
Sistema Ishak Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5 Estadio 6 
Sistema 
Scheuer 
Estadio 1 Estadio 2 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 3 Estadio 4 
Sistema 
Metavir 
Estadio 1 Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 4 
 
9 
 
 La biopsia hepática es un procedimiento invasivo y los riesgos y beneficios deben 
de ser evaluados cuidadosamente, los riesgos que conllevan una biopsia hepática 
incluyen dolor, sangrado, infección y perforación. Existen limitaciones, como son el 
tamaño de la biopsia, la variabilidad inter e intraobservador y el error de muestreo. 
Mientras más grande sea el espécimen existe menor variabilidad intraobservador. 
Por las limitaciones de la biopsia hepática y la aceptación de los pacientes, existe 
un interés en el desarrollo de marcadores no invasivos precisos para estadificar la 
enfermedad hepática [18]. 
Métodos no invasivos para medición de fibrosis hepática 
Múltiples índices de fibrosis han sido propuestos para diagnóstico de fibrosis y 
cirrosis, la mayoría se han centrado en la hepatitis C crónica. [19]. 
En 2002 Forns et al, en un estudio de cohorte con 502 pacientes en España, 
construyeron un modelo e índice que combinaba edad, GGT, colesterol y 
plaquetas comprobándose ser útil para identificar pacientes sin fibrosis hepática 
significativa, con la fórmula 7.811 – 3.131.ln (plaquetas) + 0.718.ln (GGT) + 
3.467.ln (edad) – 0.014 . (Colesterol). Utilizando el mejor valor de corte (menor de 
4.2) la presencia de fibrosis significativa (F2-F4) puedeser excluida con alta 
precisión (valor predictivo negativo de 96%), con un punto de corte alto de >6.9 la 
especificidad fue de 95% [20]. 
En 2003 Wai et al, realizaron un estudio de cohorte retrospectivo incluyendo 579 
pacientes, construyendo un modelo en pacientes con VHC, encontrándose que el 
mejor modelo para predecir fibrosis significativa (Ishak >3) y cirrosis fueron las 
plaquetas, AST, FA con lo que se construyó un nuevo modelo a base del índice 
AST / plaquetas (AST to platelet ratio index APRI), con la fórmula APRI= 
AST(/límite superior normal) x 100 / plaquetas (109/L). El valor de corte de 0.5 tuvo 
un VPP y VPN para fibrosis significativa de 64% y 94% y con un valor de corte de 
1.5 fue de 91% y 65%. El área bajo la curva ROC (AUC) del APRI para predecir 
fibrosis significativa y cirrosis fue de 0.80 y de 0.89 respectivamente [21]. Vallet-
Pichard et al, en 2007 utilizaron la base de datos del estudio Apricot y una fórmula 
10 
 
llamada FIB-4: edad (años) x AST [U/L]/ (plaquetas [109/L) x (ALT [U/L]) ½ ), este 
índice tiene un AUC de 0.76, un valor de corte de <1.45 tiene un VPN para la 
exclusión de fibrosis avanzada (Ishak F4-F6) de 94.7% y sensibilidad de 74.3%. 
Un valor de >3.25 tiene un VPP para el diagnóstico de fibrosis avanzada de 82.1% 
con especificidad de 98.2% [22]. A continuación se muestra en la tabla 2 
biomarcadores séricos para fibrosis significativa (>F2) y cirrosis (F4) en pacientes 
con Hepatitis C o B [23]. 
 
Tabla 2. Rendimiento diagnóstico de biomarcadores séricos de fibrosis para 
fibrosis significativa (F>2) y cirrosis (F4) en pacientes con VHC [23] 
 
Biomarcador Etiolo
gía 
Año Pacie
ntes 
F>2 
(%) 
F4 
(%
) 
Punto 
de 
corte 
AUR
OC 
Se 
(%) 
Es 
(%) 
CC 
(%) 
Índice de 
Forns 
HCC 2002 476 26 <4.2 
>6.9 
0.81 30-94 51-95 45 
APRI HCC 2003 270 50 <0.5 
>1.5 
0.80 41-91 47-95 44 
HALT-C 
(índice Lok) 
HCC 2005 1141 38 <0.2 
>0.5 
0.81 40-98 53-99 52 
FibroIndex HCC 2007 360 50 <1.25 
>2.25 
0.83 30-40 97-97 35 
FIB-4 HCC 2007 847 17 <1.47 
>3.25 
0.85 38-74 81-98 68 
AUROC, área bajo la curva ROC; CC: clasificado correctamente: verdadero 
positivo y negativo; HCC hepatitis C crónica; Se: sensibilidad; Es: especificidad. 
 
Los límites de cada índice para determinar fibrosis significativa se muestran en la 
siguiente tabla: 
 
11 
 
 
Tabla 3. Puntos de corte para la valoración de fibrosis con marcadores no 
invasivos en pacientes con infección crónica por VHC [24] 
Prueba Fibrosis no significativa 
(F<2) 
Fibrosis significativa 
(>F2) 
APRI <0.5 > 1.5 
FibroTest <0.1 > 0.6 
Índice de Forns <4.2 >6.9 
FIB-4 < 1.45 > 3.25 
 
En México, Olvera et al, en 2010 compararon el índice de Forns contra APRI en 
105 pacientes con VHC, reportando que para el índice de Forns el mejor punto de 
corte para predecir F4 es mayor que 7.64, con Sensibilidad de 62.5% y 
especificidad de 91.8%; para F3-F4, el mejor punto de corte fue >6.93, con 
sensibilidad de 42.9% y especificidad de 89.6%. Para el índice APRI un valor 
mayor que 1.74 fue el mejor para predecir F4 con sensibilidad de 75% y 
especificidad de 82%, un valor mayor que 1.7 permitió predecir F3-F4 con 
Sensibilidad de 47.6% y especificidad de 85.4% [25] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
Objetivo: Determinar la proporción de pacientes con progresión a fibrosis 
significativa medida con métodos no invasivos en pacientes con infección crónica 
por Virus de Hepatitis C que no respondieron a tratamiento antiviral a los 24 
meses de suspensión del mismo dependiendo del tipo de falla al tratamiento. 
Diseño: Observacional, retrospectivo, transversal, descriptivo, abierto. 
Los criterios de selección fueron: 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Pacientes mayores de 18 años de edad, ambos 
géneros, derechohabientes del Instituto Mexicano del Seguro Social atendidos en 
el servicio de Gastroenterología del Centro Médico Nacional “La Raza”, con 
diagnóstico de infección crónica por virus de hepatitis C por medio de PCR, 
determinación de carga viral, genotipo del virus, biopsia hepática antes del 
tratamiento. Pacientes que no presentaron respuesta al tratamiento antiviral con 
interferón pegilado y ribavirina (respuesta nula, respuesta parcial, recaída), sin 
fibrosis significativa entre enero de 2006 a febrero de 2012. Tener disponible los 
datos clínicos y de laboratorio para la determinación de los índices de fibrosis 
(Índice de Forns, APRI, FIB-4) y contar con expediente clínico completo 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Pacientes con respuesta viral sostenida, sin 
determinación de carga viral, sin biopsia hepática antes del tratamiento, con 
fibrosis significativa antes de inicio de tratamiento y que no tuvieron seguimiento 
posterior a falla en el tratamiento. 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN: Información incompleta o inadecuada para el 
análisis 
Se realizó obtención de datos de los expedientes, los datos se registraron en un 
instrumento de recolección diseñado para este propósito obteniendo nombre, 
número de seguridad social, edad, género, altura, peso, índice de masa corporal, 
carga viral pretratamiento, Log pretratamiento, genotipo, presencia de diabetes 
mellitus, polimorfismo de IL28B, fecha de inicio de tratamiento, dosis y tipo de 
13 
 
interferón pegilado, dosis de ribavirina, motivo de suspensión de tratamiento 
antiviral, estadio de fibrosis por biopsia pretratamiento, fecha de suspensión de 
tratamiento antiviral, fecha de última cita, determinación de AST, ALT, colesterol, 
GGT, plaquetas e INR pre tratamiento y 24 meses posterior a suspensión. 
Posteriormente se tomaron los resultados de estudios de laboratorio necesarios 
para la determinación de los índices de fibrosis de Forns, APRI y FIB-4 
previamente descritos, al inicio de tratamiento y con los resultados más recientes 
con un mínimo de 24 meses de haber fallado al tratamiento. 
ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
Se realizó análisis descriptivo de la información mediante medidas de tendencia 
central. Las variables cualitativas se expresaron como proporciones. Se analizó 
mediante diferencia de promedio y frecuencias. 
Para comparar los valores de variables en los diferentes momentos del estudio (al 
momento de falla al tratamiento y a los 24 meses) se utilizó la prueba de signos de 
Wilcoxon. 
Se utilizó la prueba de Kruskai-Wallis para el análisis de diferencias de frecuencias 
entre los índices de fibrosis de Forns, APRI y FIB 4. Se consideró una diferencia 
estadísticamente significativa si p < 0.05. 
Para el análisis estadístico se usó el programa SPSS versión 20. 
 
 
 
 
 
 
14 
 
RESULTADOS 
 
Se analizó la base de datos de pacientes con infección crónica por VHC del 
servicio de Gastroenterología del Hospital de Especialidades “Dr. Antonio Fraga 
Mouret” del Centro Médico La Raza entre 2006 al 2012 con un total de 255 
pacientes, 16 pacientes tratados con PEG-IFN y ribavirina y que no tuvieron 
respuesta viral sostenida tenían los criterios de inclusión, sin embargo 5 fueron 
excluidos por no contar con biopsia hepática pre tratamiento, por lo que la muestra 
final estuvo formada por 11 pacientes. 
El 54.5% de los sujetos fueron hombres, el promedio de edad fue 39.18 +11.08 
años. El genotipo más frecuente de VHC fue el 1a en el 72.7% de los casos, 
seguidos del 1b en 18.2% y solamente el 9.1% genotipo 2, en 8 pacientes se 
presentó carga viral de menos de 800,000 UI/ml. 
De acuerdo al índice de masa corporal 7 pacientes presentaron peso normal, 2 
con sobrepeso y 2 obesidad grado 1. Solamente dos pacientes fueron diabéticos. 
En la biopsia hepática pre tratamiento el 72.7% tuvo puntaje de Metavir F0. 
El tratamiento más utilizado fue el PEG IFN alfa 2 a en 7 pacientes (63.6%) y 
ribavirina a dosis de 1000mg en 7 pacientes. 
El tipo de falla al tratamiento más frecuente fue respuesta parcial en 6 pacientes, 
seguido de recaída en 4 pacientesy respuesta nula en un paciente [tabla 1] 
 
 
 
 
 
15 
 
Tabla 1. Características de los sujetos al momento de la falla al tratamiento 
antiviral 
Características n=11 
Género 
Masculino 
Femenino 
 
6 (54.5) 
5(45.5) 
Edad 39.18 +11.08 
Genotipo 1a 
Genotipo 1b 
Genotipo 2 
8(72.7) 
2 (18.2) 
1(9.1) 
Carga viral <800,000UI/ml 
Carga viral >800,000UI/ml 
8(72.7) 
3(27.3) 
Diabetes mellitus tipo 2 2 (18.2) 
Peso normal 
Sobrepeso 
Obesidad grado I 
7(63.6) 
2(18.2) 
2(18.2) 
Tipo de PEG-IFN 
PEG-IFN alfa 2a 
PEG-IFN alfa 2b 
 
7 (63.6) 
4(36.4) 
Dosis de ribavirina 
800 mg 
1000mg 
1200mg 
 
1(9.1) 
7(63.6) 
3(27.3) 
Resultado de biopsia hepática 
F0 
F1 
 
8(72.7) 
3(27.3) 
Tipo de falla al tratamiento 
Respuesta parcial 
Respuesta nula 
Recaída 
 
6(54.5) 
1(9.1) 
4(36.4) 
Los datos se presentan como número (%) o promedio + desviación estándar 
 
16 
 
Se determinaron los datos de laboratorio al momento de la falla al tratamiento y 
posteriormente a los 24 meses [tabla 2] 
 
Tabla 2. Características de estudios de laboratorio realizadas al momento de la 
falla al tratamiento y posterior a 24 meses 
Parámetro de 
laboratorio 
Al momento de 
falla al tratamiento 
A los 24 meses p 
AST 73.3 + 48.2 44.3 + 24.2 0.018 
ALT 99.7 + 89.9 63.0 + 38.4 0.131 
Colesterol 164.8 + 31.5 163.0 + 31.5 0.919 
GGT 108.3 + 110 83.6 + 57.2 0.534 
Plaquetas 244,272 + 61,869 242,909 + 59,596 0.898 
INR 1.02 + 0.07 1.09 + 0.13 0.10 
Los datos se presentan como promedio + desviación estándar de la media. Valor 
de p mediante prueba de signos de Wilcoxon. 
 
Progresión a fibrosis significativa 
Se realizaron marcadores no invasivos de fibrosis (Índice de Forns, APRI, FIB-4) 
al momento de la falla al tratamiento y posterior a 24 meses de la misma, 
utilizando como punto de corte para fibrosis significativa para índice de Forns >6.9, 
para APRI >1.5 y para FIB-4 >3.25, del total de pacientes en ninguno se encontró 
progresión a fibrosis significativa. El promedio de puntaje de índice de Forns, APRI 
y FIB-4 al momento de falla al tratamiento y a los 24 meses fue 4.27 y 4.37, 0.64 y 
0.39 y 1.24 y 0.96 respectivamente [tabla 3] 
17 
 
Tabla 3. Puntajes de marcadores no invasivos al momento de la falla al 
tratamiento y posterior a 24 meses 
Marcador no 
invasivo 
Al momento de 
falla al tratamiento 
A los 24 meses p 
Índice de Forns 4.27 + 1.4 4.37 + 0.87 0.517 
APRI 0.64 + 0.39 0.39 + 0.21 0.013 
FIB-4 1.24 + 0.51 0.96 + 0.45 0.01 
Los datos se presentan como promedio + desviación estándar de la media. Valor 
de p mediante prueba de signos de Wilcoxon. 
Al utilizar el punto de corte más bajo para fibrosis no significativa con resultados al 
momento de falla al tratamiento sin fibrosis, solamente con el índice de Forns se 
presentó un paciente con progresión (puntaje 4.23 con punto de corte de 4.20). 
Para la prueba de Kruskai-Wallis para probar correlación entre los índices de 
fibrosis de Forns, APRI y FIB 4 se utilizaron los puntos de corte más bajos (<4.2, 
<0.5 y <1.47 respectivamente) agrupando a los pacientes de acuerdo al tipo de 
falla, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas [tabla 4]. 
 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
Tabla 4. Diferencia de frecuencias entre los índices de fibrosis (Forns, APRI y FIB 
4). 
Marcador no invasivo Tipo de falla al tratamiento 
Respuesta 
parcial 
Recaída Respuesta 
nula 
p 
FORNS 
Falla al tratamiento 
Posterior a 24 meses 
 
6 
6 
 
4 
4 
 
1 
1 
 
0.56 
0.79 
APRI 
Falla al tratamiento 
Posterior a 24 meses 
 
6 
6 
 
4 
4 
 
1 
1 
 
0.24 
0.30 
FIB-4 
Falla al tratamiento 
Posterior a 24 meses 
 
6 
6 
 
4 
4 
 
1 
1 
 
0.40 
0.39 
Los datos se presentan como número. Valor de p mediante prueba Kruskai-Wallis. 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
DISCUSIÓN 
En la enfermedad hepática crónica, la acumulación gradual de fibrosis hepática 
resulta eventualmente en hipertensión portal, disfunción hepática y finalmente en 
complicaciones clínicas. Mientras que la medición de los índices de fibrosis en un 
punto es informativo, el cambio a través del tiempo provee una valoración 
dinámica de la progresión histológica, sin embargo la medición de la tasa de 
progresión de los estadios de fibrosis es difícil porque regularmente requiere de un 
largo tiempo para detectar los cambios en el estadio de fibrosis [26]. 
En este estudio no se encontró progresión a fibrosis significativa en ningún 
paciente 24 meses posteriores a la falla del tratamiento antiviral. Sin embargo no 
se encuentran estudios de valoración de progresión de fibrosis mediante métodos 
no invasivos. En uno de los estudios más tempranos de progresión de fibrosis 
hepática, de Poynard et al, en pacientes con infección crónica por VHC con 
puntaje de fibrosis de 0; la tasa de progresión se consideró como linear en el 
tiempo, la tasa promedio de progresión de fibrosis fue de 0.1 -0.2 unidades de 
METAVIR/año, y en menos de 20 años se esperaba progresión a cirrosis en 33% 
sin el uso de tratamiento y un 31% nunca progresará a cirrosis [27], en el mismo 
año Kage et al. utilizaron un método de morfometría para estudiar a pacientes con 
hepatitis viral crónica, encontrando un incremento de tejido fibroso en un 
promedio de 2.8 veces en 5.1 años [28]. En un estudio más reciente Goodman et 
al. utilizando la base de datos del estudio HALT-C con oportunidad de evaluar la 
progresión de fibrosis en 1,050 pacientes no respondedores con fibrosis en puente 
y cirrosis hepática con tratamiento durante el estudio con IFN alfa 2a y placebo 
entre 1.5 a 5 años, presentaron un incremento del 61% en fibrosis del pre 
tratamiento a los dos años y del 80% a los 4 años [16]. Uno de los primeros 
estudios en evaluar el efecto del tratamiento en la progresión a fibrosis fue 
realizado por Manabe et al. en 1993 utilizando interferón alfa 2b por 6 meses (sin 
considerar respuesta viral) concluyendo que el tratamiento disminuyó el contenido 
de colágeno hepático sin embargo esto no fue significativo, mientras que en el 
26% de los pacientes que recibieron placebo tuvieron progresión de la fibrosis 
hepática [29]. En cuanto al tiempo de progresión Goodman et al. al realizar los 
20 
 
análisis entre la biopsia basal, la segunda biopsia (media de 25.3 meses) y tercera 
biopsia (media de 49.5 meses) no encontró diferencia estadísticamente 
significativa entres la segunda y la tercera. 
 
Una posible explicación a la falta de progresión en los pacientes analizados fue 
estudiada por Hoefs et al. encontrando dos patrones de progresión, uno lento y 
otro rápido (<0.2 y >0.2 unidades de puntaje de Ishak por año), siendo las 
variables más asociadas a patrón rápido elevación de AST, alfafetoproteína y la 
disminución de las cifras de creatinina [26]. En el presente estudio para su 
inclusión los pacientes no tenían datos bioquímicos de insuficiencia hepática, 
solamente fibrosis mínima por lo que se pueden considerar una alta probabilidad 
de tratarse de pacientes con patrón de progresión lento, que al menos tardarán 5 
años en progresar una unidad del sistema Ishak y aproximadamente 15 años para 
fibrosis significativa y hasta 30 años para progresión a cirrosis. 
 
Los resultados de laboratorio utilizados en el estudio de características basales y a 
los 24 meses no tuvieron diferencias estadísticamente significativas a excepción 
de la determinación de AST que fue menor a los 24 meses (Basal: 73.3 + 48.2; 24 
meses: 44.3 + 24.2, p=0.018), en el estudio de Goodman et al. en el cual incluyó 
variables de laboratorio como AST, ALT, plaquetas, albúmina, INR, ácido 
hialurónico, bilirrubina total, y RNA VHC a las 48 semanas de terminado el 
tratamiento no encontró diferencias estadísticamente significativas [15]. En cuanto 
al tipo de progresión descrito anteriormente Hoefs et al.encontró diferencias 
estadísticamente significativas entre los pacientes con progresión lenta y rápida en 
las determinaciones de ALT, AST, plaquetas e INR [26]. 
 
El uso de marcadores no invasivos ha sido estudiado ampliamente y validados en 
pacientes con VHC, muchos de ellos en comparación con métodos como 
FibroScan y FibroTest, Gonzalez et al. realizó comparación entre FibroScan (FS), 
el índice de Forns, APRI y FIB 4, encontrando que para la detección de fibrosis 
significativa, todas las pruebas tuvieron una capacidad predictiva significativa, 
21 
 
entre 77–86% de los pacientes con FS>6,8 kPas, APRI>0,6, FIB-4>1,4 y FORNS 
>5,6, tenían F>2, con sensibilidades similares entre los índices a contrastar (70% 
FS; 54% APRI; 59% FIB-4; 54% Forns). Todas las pruebas tuvieron valores 
predictivos negativos (91–92%), y especificidades (86–92%) altos para la 
detección de cirrosis (F>4) [30]. Los anteriores puntos de corte fueron similares al 
presente estudio a excepción del índice de Forns, sin embargo en este por las 
características del estudio no se pudieron determinar la especificidad, sensibilidad, 
valores predictivos y positivos de cada índice, pero a pesar de esta limitante al 
realizar el ajuste con puntos de corte bajos y altos solamente un paciente con F<2 
progresó a F>2 que suspendió el tratamiento por respuesta parcial. Al tomar los 
puntajes basales y finales hubieron diferencias significativas en APRI (Basal: 0.64 
+ 0.39, 24 meses: 0.39 + 0.21; p=0.013) y FIB-4 (Basal: 1.24 + 0.51, 24 meses: 
0.96 + 0.45; p=0.01), no así en índice de Forns (Basal: 4.27 + 1.4, 24 meses: 4.37 
+ 0.87; p=0.65), sin embargo no se vieron reflejados en el resultado final de 
progresión a fibrosis significativa. 
Zarski et al. en un estudio multicéntrico francés comparó múltiples pruebas con el 
FibroScan en 512 pacientes, no encontrando diferencias entre índice de Forns, 
MP3, APRI, FIB-4, sin embargo presentó mejor desempeño Fibrometer y 
FibroTest [31]. Al realizar las diferencias de frecuencia de acuerdo al grupo de 
tipo de falla al tratamiento por medio de la prueba Kruskai-Wallis, utilizando los 
puntos de corte más bajos para cada índice y clasificando como fibrosis no 
significativa y fibrosis significativa, no se observaron diferencias entre los tres 
grupos de falla al tratamiento. 
 
Dadas las limitaciones existentes en el estudio por su diseño, número de 
pacientes y tiempo de seguimiento, requiere de diseñar un estudio prospectivo, a 
largo plazo, con un mayor número de pacientes, mientras no se cuenten con 
nuevas opciones de tratamiento en nuestro medio. 
 
 
22 
 
CONCLUSIONES 
 
1. No se encontró progresión a fibrosis hepática significativa en pacientes con 
infección crónica por VHC que tuvieron falla a tratamiento antiviral a los 24 
meses medida mediante métodos no invasivos. 
2. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 
estudios de laboratorio basales y a los 24 meses de haber fallado al 
tratamiento a excepción de las concentraciones de AST. 
3. No se encontraron diferencias entre los métodos no invasivos de fibrosis 
utilizados (Índice de Forns, APRI, FIB-4). 
4. La realización de biopsia hepática para determinar estado de fibrosis en 
pacientes con falla al tratamiento antiviral puede sustituirse con el uso de 
métodos no invasivos a los 24 meses de suspensión de tratamiento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
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26 
 
ANEXO 
Hoja de recolección de datos 
 
Hoja de recolección de datos 
Nombre: NSS: 
Edad: años Género: F M Altura: cm Peso 
 kg 
Carga viral 
pretratamiento: 
 
 UI/ml 
Log: IMC: Genotipo Diabetes 
mellitus 
 SI 
 
 NO 
Polimorfismo IL28B 
 
CC TT CT 
Fecha de inicio de 
tratamiento: 
Tratamiento con: 
α2a α2b 
Dosis: 
Dosis de ribavirina: 
 
 
mg/día 
Motivo de 
suspensión 
de 
tratamiento: 
 
Respuesta nula 
Respuesta parcial 
Recaída 
Suspendido por efectos adversos al Tx 
Reporte de 
patología de 
biopsia 
inicial: 
 Fecha de suspensión de 
tratamiento: 
Fecha de 
última cita: 
Estudios de laboratorio 
 Basales Seguimiento 
Parámetro Fecha Resultado Fecha Resultados 
AST 
ALT 
Colesterol 
GGT 
Plaquetas 
INR 
 
 
| | | 
| 
	Portada
	Índice
	Texto