7 2 2-Metabolismo de lípidos - Transporte - Lipoproteínas

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Unidad 7. Estructura y metabolismo de lípidos
BIOQUIMICA
7.2.2 Metabolismo de Lípidos. Transporte. Lipoproteínas
Esteban A. Ferro B, PhD 
Facultad de Ciencias Médicas
Universidad Nacional de Asunción
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Unidad 7. Estructura y metabolismo de lípidos
Presentación 7.2 Metabolismo de Lípidos - Digestión, absorción y transporte. Lipoproteínas
 
Contenido
Transporte de lípidos
Estructura y composición de lipoproteínas
Origen y destino de las lipoproteínas plasmáticas
Digestión celular de lípidos
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Lipemia
- La lipemia es la concentración de lípidos en la sangre (400 – 800 mg/dL), tras ayuno de 12 horas.
 
Mayor valor clínico tienen las determinaciones de triacilgliceroles y de colesterol y sus fracciones . 
	 Analito	 Intervalo de referencia en adultos
	 Triacilgliceroles	 60 – 150 mg/dL (0,7 – 1,7 mmol/L)
	 Colesterol total	 140 – 200 mg/dL (3,6 – 5,2 mmol/L) *
	 Colesterol-HDL	 40 – 75 mg/dL (1,0 – 2,0 mmol/L)
	 Colesterol-LDL	 50 – 130 mg/dL (1,3 – 3,4 mmol/L)
* 70% esterificado
Lipemia
¿Cómo es posible transportar en el plasma tanta cantidad de lípidos siento tan poco solubles?
 
La solubilidad máxima de los ácidos grasos es ~ 1µM.
Albúmina puede transportar hasta 7 moléculas de ácido graso/albúmina, pero transporta de 0,1 a 2 moléculas cada una, y se puede alcanzar una concentración 2 mM de ácidos grasos libres (8-25 mg/dL)
El resto de los lípidos se transporta como partículas de lipoproteínas.
Lipoproteínas
- Son partículas presentes en el plasma sanguíneo y la linfa.
- Contienen un núcleo hidrofóbico (TAG, colesterol esterificado), y una monocapa de fosfolípidos y colesterol que tiene insertas proteínas anfipáticas, las apolipoproteínas.
- Las partículas son variadas en tamaño, composición, origen y destino. La composición experimenta cambios mientras están en circulación.
- Las de mayor volumen y menor densidad son más ricas en lípidos de baja polaridad (TAG, CE).
- Las de menor volumen y mayor densidad son más ricas en lípidos polares (PL) y proteínas. 
Lipoproteínas - Apolipoproteínas
- Las apolipoproteínas desempeñan roles importantes en las transformaciones que experimentan las lipoproteínas.
	- Activan enzimas
	- Facilitan captura de partículas en los tejidos
Algunas son estructurales (Ej. apo B-100 en VLDL), otras se transfieren entre partículas (Ej. Apo C-II).
La mayoría de las apolipoproteínas se sintetiza en el hígado.
Otras proteínas (LCAT, CETP), sin ser apolipoproteínas, se encuentran en el plasma y participan activamente en el metabolismo de las lipoproteínas.
Lipoproteínas
Ésteres de colesterol
Fosfolípido
Colesterol libre
Apolipoproteína B-100
Lipoproteína de baja densidad (LDL)
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Colesterol no esterificado
Lipoproteínas
Colesterol 
no esterificado
Fosfolípidos
Apolipo-proteína
Núcleo apolar.
Triacilglicerolesy ésteres de colesterol
Lipoproteínas
Densidades
Movilidad electroforética
Lipoproteínas
Las más voluminosas (QM y VLDL) son ricas en TAG y pobres en proteínas. Los QM contienen TAG exógenos, las VLDL los endógenos.
Las IDL y LDL derivan de las VLDL, que se empobrecieron en TAG y se enriquecieron en CE.
Las más densas (HDL) son ricas en proteínas y fosfolípidos
Lipoproteínas - Composición
	Clase	Origen	Diámetro
(nm)	Densidad
(g/mL)	Proteínas
(%)	Triacil-gliceroles
(%)	Fosfo-lípidos
(%)	Ésteres de colesterol
(%)	Colesterol
(%)
	QM	Intestino	100 – 1000	0,95	1 – 2	86	7	3	2
	VLDL	Hígado	30-80	0,95 -1,006	8	55	18	5 - 10	7
	IDL	VLDL	25-30	1,006 - 1,019	19	23	19	30	9
	LDL	VLDL, IDL	20-25	1,019 – 1,023	22	6	22	42	8
	HDL	Hígado, intestino			40 - 55	3 - 5	20 – 35	13 -17	4 - 5
	 HDL2		9-12
	1,063 – 1,125	40	5	33	17	5
	 HDL3		5 – 9 	1,125 – 1,21	55	3	25	13	4
Lipoproteínas – Composición - Apolipoproteínas
Lipoproteína(a), o Lp(a) es una variante de LDL .
Contiene la glicoproteína apolipoproteína(a) [ apo(a) ], unida por puente bisulfuro a apoB-100 de LDL.
Lp(a) varía en concentración de 5 a 100 mg/dL, frecuentemente entre 5 y 25 mg/dL.
Su aumento se relaciona con riesgo aumentado de aterosclerosis y no varía con la dieta, y si con el polimorfismo del gen de apo(a). Apo(a) compite con plasminógeno por el receptor.
Lipoproteína-X, o Lp-X es una lipoporteína anormal presente en pacientes con enfermedad obstructiva hepática o deficiencia de LCAT. Contiene escasa o ausente apo A-I. Sus lípidos son colesterol, mayoritariamente no esterificado, y fosfolípidos .
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Metabolismo de lipoproteínas – Proteínas involucradas
Lipoproteín lipasa (LPL). Glicoproteína dimérica, Ser-esterasa, amplia distribución en células parenquimatosas, especialmente en músculos y tejido adiposo.
Se trasloca a la superficie de células del endotelio vascular donde permanece unida mediante heparán sulfato.
LPL es activada (dimerizada) por apo C-II y glucosaminoglucano.
Hidroliza TAG (QM, VLDL,)  ácidos grasos libres.
Insulina aumenta la actividad de LPL en tejido adiposo, pero no en músculos, donde permanece activa en estado post-absortivo.
Metabolismo de lipoproteínas – Proteínas involucradas
Lipasa hepática (LH). Sintetizada en el parénquima hepático y localizada en la superficie de células del endotelio vascular hepático unida mediante heparán sulfato.
También se encuentra en endotelios vasculares de las gónadas y las glándulas suprarrenales.
Hidroliza TAG y PL en el endotelio; (VLDL  IDL  LDL, TAG asociados a HDL) y en endosomas
LH es importante en la degradación final de lipoproteínas endocitadas.
Se regula a la alta por andrógenos y a la baja por estrógenos.
Metabolismo de lipoproteínas – Proteínas involucradas
Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT). Glicoproteína sintetizada en el hígado, circula en el plasma.
Cataliza la esterificación de colesterol libre con fosfolípidos (PL) como fosfatidilcolina (lecitina)
Colesterol + Lecitina  Éster de colesterol + Lisolecitina
LCAT se activa por apo A-I y permite esterificar colesterol y transferirlo al núcleo de las lipoproteínas.
Los sustratos PL (lecitina) proceden de lipoproteínas ricas en TAG (QM, VLDL).
El colesterol libre es aportado por HDL.
Metabolismo de lipoproteínas – Proteínas involucradas
Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Glicoproteína sintetizada en el hígado, circula en el plasma.
Cataliza la transferencia de ésteres de colesterol (CE) entre lipoproteínas, intercambiándolos por triacilgliceroles (TAG).
HDL cede ésteres de colesterol a VLDL y LDL.
VLDL cede TAG a HDL, convirtiéndose en LDL. 
CETP es un componente importante del transporte inverso del colesterol (Tejidos periféricos  hígado).
La salida (eflujo) de colesterol de los tejidos periféricos está mediada por un transportador ABC.
Lipoproteínas - Apolipoproteínas
	Tipo	PM (kDa)	Concentración (mg/dL)	Lipo-proteína	Origen	Función
	A-I	29	130	HDL, QM	Hígado, intestino	Estructurales de HDL.
A-I activa LCAT
						
	A-II	17	40			
	A-IV	44	8 – 22			
	B-48	241	Variable	QM	Intestino	Estructural de QM
	B-100	513	60 – 120	VLDL, LDL	Hígado	Estructural de VLDL, IDL y LDL. Captura de LDL
	C-I	6,6	6	La mayoría de las LP	Hígado	Alta transferencia entre LP
	C-II	8,9	3			Activa LPL
	C-III	8.8	12			Inhibe LPL
	D	19	10	HDL, VLDL	?	Estimula lipólisis por LPL
	E	34	5	VLDL, IDL, QM	Hígado	Captura de QMr /IDL en hígado
Apo A-I
Homotetrámero D2-simétrico
Hélices α, 29kDa (243 residuos, 22 en tándem espaciados por Pro)
Las apolipoproteínas son solubles en agua, excepto apo B-100 
Lipoproteínas – Apolipoproteínas
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Lipoproteínas – Mapa conceptual
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Vía exógena
Capilares
Receptor de QM remanentes
Acidos biliares
Grasa de la dieta
y colesterol
Quilomicrones
QM Remanentes
Lipoproteín lipasa
Acidos grasos libres
Músculo y tejido adiposo
Intestino
Colesterol endógeno
Colesterol dietético
Lipoproteín lipasa
Capilares
Acidos grasos libres
LCAT
 
(Lecitina-colesterol aciltransferasa)
Receptores de LDL
Músculo y tejido adiposo
Vía endógena
Receptores de LDL
Tejidos extrahepáticos
Lipoproteínas – Ciclos exógeno y endógeno
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Acciónde la lipoproteína lipasa (LPL) de los endotelios vasculares sobre partículas de lipoproteína ricas en TAG (QM y VLDL). 
La enzima LPL, anclada en el endotelio mediante un glucosaminoglucano (heparán sulfato), es activada por apo C-II presente en QM y VLDL.
Apo C-II fue transferida desde las partículas de HDL hacia las partículas de QM y VLDL.
Lipoproteínlipasa (LPL) y apo C-II
Heparán sulfato
LPL
Apo C-II
Partícula de QM / VLDL
TAG
Ácidos grasos libres + glicerol
Luz del capilar
Membrana de célula endotelial
Célula endotelial
Capilar sanguíneo
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Hígado
Intestino delgado
Capilares
Quilomicrón
Quilomicrón remanente
Quilomicrón (QM)
Glicerol
Al hígado
Tejido adiposo 
(y muscular)
Acidos grasos libres
Lipoprotein lipasa
Apo C-II es devuelta a HDL
Lipoproteínlipasa, activada por Apo C-II, degrada los TAG en quilomicrones
Apo C-II y Apo E son transferidos de HDL al quilomicrón naciente
Quilomicrones remanentes ricos en ésteres de colesterol se unen 
mediante Apo E a receptores específicos de los hepatocitos y son endocitados.
Células de la mucosa intestinal secretan quilomicrones nacientes ricos en TAG producidos a partir de los lípidos de la dieta (exógenos)
(de
(a
METABOLISMO DE QUILOMICRONES
Célula endotelial
Sinusoide hepático
Quilomicrón remanente
Hepatocito
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SO4
SO4
Espacio de Disse
DESTINO DE QUILOMICRONES REMANENTES
Captura de quilomicrones remanentes (QMr) en hígado. 
El espacio entre el endotelio sinusoidal hepático y los hepatocitos se llama espacio de Disse.
QMr contienen ésteres de colesterol, apoE, y apoB-48 y se capturan rápidamente en el hígado. Los QMr pasan a través del endotelio de los sinusoides hepáticos hasta el espacio de Disse e interaccionan con receptores específicos y con proteoglicanos sulfatados de heparina (HSPG). 
La captura de los QMr por los hepatocitos se inicia con la captura de las partículas en los HSPG, seguida por endocitosis mediada por receptor.
El proceso está mediado por los receptores de LDL (LDLR) y/o por proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP). 
La interacción de los QMr con HSPG involucra apoB-48, y la interacción con LDLR o LRP involucra apo E.
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DESTINO DE QUILOMICRONES REMANENTES
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VLDL naciente
Hígado
Capilares
Apo C-II y Apo E son transferidas de HDL a la VLDL naciente
(a
Tejidos extra hepáticos
Glicerol
Al hígado
Acidos grasos libres
Lipoprotein lipasa
y
Tejido adiposo 
(y muscular)
Lipoproteínlipasa, activada por Apo C-II, degrada los TAG de VLDL
Apo C-II y Apo E son devueltas a HDL
Las LDL se une a receptores específicos en los tejidos extrahepáticos y el hígado y son endocitadas.
Células del hígado secretan partículas de VLDL nacientes ricos en TAG, que contienen lípidos de síntesis endógena
(de
METABOLISMO DE LAS VLDL
C: colesterol; CE: ésteres de colesterol; PC: fosfolípidos; ABCA1:proteína transportadora; SR-B1: receptor barredor B1; LCAT: lecitina:colesterol aciltransferasa; CETP: proteína de transferencia de ésteres de colesterol (glicoporteína plasmática 741 kDa)
SR-B1 no se internaliza, el receptor de apo B-100, si
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Intestino delgado
Lipasa hepática
Hígado
HDL naciente (discoidal)
Tejidos periféricoa
Colesterol libre
Colesterol libre
liso
Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL)
Lipoproteína de alta densidad (HDL)
Intercambio catalizado por CETP
METABOLISMO DE LAS HDL
Transfer of cholesteryl ester (CE) from HDL to VLDL in exchange for triacylglycerol (TAG).
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Hiperlipoproteinemias - Fenotipos
	Tipo	Nombre	TAG	Colesterol	Fracción elevada	Incidencia	Causas
	I	Hiperquilo-micronemia	↑↑↑
masiva	(↑) 
minima	QM	Rara	Carencia de LPL o apoC-II, lupus eritematoso sistémico, deconocida.
Xantomas, pancreatitis
	II	Hiper-colesterolemia	(↑)
	↑↑	LDL	Frecuente	IIa: Hipercolesterolemia familiar
IIb: Obesidad, dieta inadecuada, diabetes mellitus, hipotiroidismo, síndrome nefrótico. .Alto riesgo de aterosclerosis y cardiopatía 
	III	Disbetelipo-proteinemia	↑	↑	QMr
VLDLr	Rara	Homicigocidad para apo E-2, + dieta inadecuada. Xantomas. Alto riesgo de aterosclerosis periférica.
	IV	Hipertrigli-ceridemia	↑↑	↑	VLDL	Frecuente	Diabetes mellitus, obesidad, alcoholismo, dieta inadecuada (alta en azúcares). Alto riesgo de aterosclerosis
	V	- - - - - 	↑↑	↑	QM
VLDL	Rara	Diabetes mellitus, obesidad, alcoholismo, dieta inadecuada, anticonceptivos orales. Pobre lipólisis
Variaciones: (↑) mínima, ↑ leve; ↑↑ alta; ↑↑↑ masiva Meisemberg & Simmons, Principios de Bioquímica Médica 4ª ed. Elsevier
Lipasa del tejido adiposo (ATGL) o desnutrina
Lipasa sensible a hormona (HSL)
Monoacilglicerol lipasa (MGL)
Lipasa ácida lisosomal (LAL)
Lipasas Intracelulares
La lipólisis en el tejido adiposo se logra por la acción secuencial de varias enzimas. 
 TAG 	 DAG	 	 MAG	 glicerol
Lipasa del Tejido Adiposo (ATGL)
Lipasa Sensible a Hormona (HSL)
Monoacil Glicerol Lipasa (MGL)
ácido graso	 ácido graso	 ácido graso
La mayor parte de los ácidos grasos pasa al plasma y se liga a albúmina, pero de 30 a 40% permanece en los adipocitos y se reesterifica. Hay evidencia de actividad glicerol quinasa en adipocitos (Ciclo de sustrato).
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Lipólisis Intracelular
Principales ácidos grasos en tejido adiposo humano
18:1 ω-9 (~40%)
16:0 (~20%)
18:2 ω-6 (~13%)
16:1 ω-9 (~ 5%)
18:0 (~ 3%)
14:0 (~ 3%)
Lipólisis – Regulación hormonal en adipocitos
Adrenalina
Noradrenalina
cAMP
PKA
Ácidos grasos
+
Glicerol
Lipasa
(HSL)
Gota de grasa
(TAG)
Perilipina
Perilipina
Perilipina
Perilipina
Perilipina
Perilipina
Lipasa
(HSL)
Lipasa
(HSL)
Lipasa
(HSL)
Perilipina
Perilipina
Gota de grasa
(TAG)
Lipasa
(HSL)
Lipasa
(HSL)
Lipasa
(HSL)
Lipasa
(HSL)
ATP
ADP
P
P
P
P
P
P
Lipólisis – Regulación hormonal en adipocitos
 Citoplasma
Péptido natriuréticos
Adrenalina
Noradrenalina
ß-hidroxibutirato
(Vía Gi)
Lactato
(Vía Gi)
Insulina
(Vía PDE-cAMP,
PP1)
TNF-α
Induce síntesis de lipasas
Reduce síntesis de perilipinas
Vacuola lipídica
TAG
cGMP
cAMP
PKA
PKG
LIPASAS
Ácidos grasos
Glicerol
IR
IRS
Insulina: principal inhibidor lipolítico
Fin de la presentación 7.2.2
Transporte de lípidos
Lipoproteínas 
Unidad 7