RESPUESTA METABÓLICA A LA LESIÓN

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RESPUESTA METABÓLICA A LA LESIÓN
· El sistema inmune actúa en el control de los agentes patógenos y ayuda a reparar tejidos lesionados.
· Inflamación incluye señalización, migración celular y liberación de mediadores.
SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS)
· SIRS. - respuestas metabólicas del huésped ante la inflamación.
· Cambios en la frecuencia cardiaca
· Frecuencia respiratoria
· Presión sanguínea
· Regulación de la temperatura
· Activación de células inmunes.
· Se puede medir a través de los signos vitales
· La respuesta inflamatoria incluye 2 fases:
1. Un estado proinflamatorio. 
Se activan las células inflamatorias y una vez controlado el proceso infeccioso entra en acción la 2° fase
2. Una fase antiinflamatoria 
· Las 2 coordinadas dirigen al regreso a la homeostasis.
REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN POR EL SNC
· El SNC juega un papel clave en la inflamación.
· SNC influye en los órganos a través de señales: neurohormonales y endócrinas 
La información que llega al SN a través del vago lo hace por medio de la vía aferente y la vía eferente que es la que ejecuta a través de estas vías se responde a la agresión
· Reconoce a través de las vías aferentes. 
· Responde a estímulos: 
· Mediante vías circulatorias y neuronales.
· Los mediadores activan los receptores del SNC y responden con fiebre y anorexia (perdida del apetito)
· El nervio vago (decimo par- nervio neumogástrico) envía señales aferentes al SNC. 
Nervio vago o parasimpático
VÍAS ANTIINFLAMATORIAS COLINÉRGICAS
· El vago ejerce varias influencias:
· Aumento de la motilidad intestinal
· Disminución de la FC
· Regulación de la inflamación
· Controla la compensación de las vías antinflamatorias.
· simpático; acción antagonista, disminuye motilidad intestina, > FC
· Actúa a través de la acetilcolina. (Mediador químico del parasimpático), para ejercer su acción debe hacerlo sobre sus receptores. Tenemos 2 tipos de receptores; los muscarínicos y los nicotínicos 
· Regula la liberación del FNT.
· La acción esta mediada por receptores nicotínicos en las células inmunitarias, m@s
· Vagotomía aumenta en el estrés.  Tenemos 2 nervios vagos; uno derecho y otro izquierdo
RESPUESTA HORMONAL A LESIONES.
· Señales químicas. Hormonas, polipéptidos (citocinas, glucagón, e insulina)
· Aminoácidos (adrenalina, serotonina, e histamina)
Esenciales: el organismo no puede sintetizarlos, viene de la dieta. 
No esenciales: organismo los sintetiza
· Ácidos grasos (glucocorticoides, prostaglandinas, leucotrienos)
Estos actúan gracias a los receptores. Si no hay receptor no puede ejercer la acción 
· Los receptores se encuentran sobre o dentro de las células blanco y responden a través de la transducción de señales:
1) cinasa de receptor
2) receptores para proteína G o nucleótido de guanina
3) conductos iónicos activados.
Las células donde se encuentran los receptores son las células blancas. Hay un sin número de receptores que están presentes en: Membrana celular, Citoplasma, Núcleo
· Posteriormente se activan moléculas de señalización secundaria.
· Las señales activan la producción de proteínas y liberación de mediadores 
Estos mediadores van a llegar al núcleo donde se encuentra el ADN
· Que actúan en el ADN y activan la transcripción.
· Receptor intracelular (receptores que se encuentran en el citosol o en el citoplasma) tenemos para los glucocorticoides, está regulado por la proteína de choque térmico (HSP) inducida por el estrés, que al unirse el glucocoticoide al receptor se libera HSP y el receptor ligando viajan al núcleo.
Y en el núcleo ocurre la transcripción. Se libera el ARNm que viajara hacia los ribosomas (síntesis de proteínas)
ACTH
· Polipéptido liberado en la hipófisis anterior 
Hipófisis hay una parte anterior (adenohipófisis) y una posterior (neurohipófisis) unida por la parte intermedia
· Actúa en la zona fasciculada de las glándulas suprarrenales 
Capa glomerular
Capa fascicular: aquí actúa la ACTH para liberar cortisol. ACTH actúa en la corteza
Capa reticular
· Induce la señalización intracelular y libera cortisol
· Liberación de cortisol tiene ritmo circadiano. (es decir se libera en diferentes cantidades en relación con el día)
· El patrón diurno se amortigua por la liberación de ACTH 
· El cortisol: se eleva en proporción a la gravedad de la lesión.
· Estímulos que liberan ACTH:
· Hormona liberadora de corticotropina, Dolor, ansiedad, Vasopresina, angiotensina II, colecistocinina, VIP, catecolaminas, citocinas proinflamatorias 
· La activación excesiva de ACTH induce hipertrofia corticosuprarrenal.
En la hipertrofia esta actúa sobre las células lábiles 
Células lábiles: son células que se dividen y mueren continuamente, se multiplican constantemente
Células quiescentes: se encuentran en estado de reposo postmitótico en el periodo G0 y cuando hay un estímulo o agresión se despiertan y se empiezan a multiplicar 
Células permanentes: no tienen la capacidad de multiplicarse. Como las neuronas o miocitos
CORTISOL Y GLUCOCORTICOIDES
· Producida, liberada por estimulo de la ACTH
· El cortisol aumenta en periodos de estrés 
· Cortisol potencia la acción del glucagón y la adrenalina, manifestándose como hiperglucemia 
Glucagón se produce en el páncreas, es el antagónico de la insulina
Valor normal de la glucosa de 90 a 100 mg/dl
Páncreas: 
Endocrino
· Islotes de largenhans
· Células alfa: glucagón 
· Células beta: insulina
· Células delta: Somatostatina 
· Células PP: polipéptido pancreático 
Exocrino
· Actúa en las enzimas hepáticas
· Disminuye la glucogénesis
· Incrementa la gluconeogénesis 
Queda en el hígado guardada la glucosa como glucógeno (mayor cantidad se encuentra en el musculo)
Para degradar esa glucosa necesito de la glucosa 6 fosfatasa que no posee el musculo
· Musculo esquelético degrada proteína almacenada y AA, libera lactato
· En el Tej. Adiposo libera Ac. grasos libres, triglicéridos y glicerol
· Cortisol afecta la cicatrización de las heridas, reduce el Factor Transformador de Crecimiento B (TGF-B) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IFG-I) en la herida
· Este efecto disminuye con la ADM. de Vit. A.
No permite que se cicatrice adecuadamente
· Insuficiencia suprarrenal se produce cantidades inadecuadas de cortisol y aldosterona 
· No responden adecuadamente en situaciones de estrés 
· Se produce hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia
Enfermedad que produce insuficiencia suprarrenal: enfermedad de Addison. En la insuficiencia no se produce cortisol por más ACTH que exista ni puede responder adecuadamente en situaciones de estrés. 
· Las pruebas diagnósticas 
· Cortisol basal (dosificación)
· Cortisol con estimulación con ACTH (si el valor de cortisol basal se mantiene luego de administrar ACTH, el px tiene insuficiencia suprarrenal) 
· En la insuficiencia los dos resultados son inferiores (cortisol basal y cortisol luego de administrar ACTH)
· Los glucocorticoides son inmunosupresores.
· Involución del timo
· Descenso en la función de los linfocitos T citolíticos
· Blastogénesis de linfocitos 
· Inhiben la migración de los leucocitos al sitio de lesión por inhibición de moléculas de adhesión (tanto en el endotelio como en glóbulos blancos)
Los glóbulos blancos viajan por el flujo parabólico, cuando hay una lesión se libera el factor de necrosis tumoral, citoquinas que atraen a los leucocitos, y comienza el proceso de adhesión. Los glucocorticoides inhiben este paso y así impide la migración. 
Se produce la diapédesis, sale del endotelio, hay la migración: proceso conocido como quimiotaxis
· Inhiben la destrucción intracelular.
· Inhiben la acción del superóxido
· Suprime la quimiotaxis
FACTOR INHIBIDOR DE LA MIGRACIÓN DE MACROFAGOS
· Es una neurohormona almacenada y secretada por la hipófisis anterior 
· El MIF es un mediador contrarregulador que revierte la acción del cortisol
GH, FACTORES DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA (IGF-I)
· GH es producida en la hipófisis anterior, promueve la síntesis de proteínas y resistencia a la insulina, moviliza la reserva de grasa 
· Es liberada por elfactor de liberación hipotalámico y disminuye con somatostatina
· Su efecto se ejerce a la unión de los receptores para GH, secundariamente la secreción de IGF-I por parte del hígado.
· IGF-I tiene efectos anabólicos 
· GH aumenta la actividad fagocítica además incrementa la acción del superóxido.
Catabólico= destrucción 
Anabólico= síntesis
CATECOLAMINAS
· Secretadas por las células cromafin de la medula suprarrenal.
· Son neurotransmisores del SNC
· Las más abundantes son adrenalina, NA y dopamina, poseen efectos, metabólicos, inmunológicos y vasoactivos.
Las catecolaminas también se producen en el sistema simpático, en los ganglios paraganglionares que se encuentran a los lados de la columna vertebral. 
Se conocen como células cromafin porque solo se tiñen con las sales de cromo
Parkinson: déficit de dopamina. 
Receptores de catecolaminas: alfa1, alfa2, beta1, beta 2
· Durante la lesión grave aumenta de 3 a 4 veces y duran por lo general 24 a 48 horas 
· Actúan sobre los receptores alfa y beta, células endoteliales, vasculares, inmunocitos, adipocitos, miocitos y hepatocitos
· Adrenalina induce estado catabólico e hiperglucemia (gluconeogénesis y glucogenólisis hepática)
· Induce resistencia a la insulina en el musculo esquelético
· Aumentan la secreción de hormonas tiroideas, hormona paratiroidea y renina 
· Inhibe la liberación de aldosterona 
· Propiedades inmunomoduladores receptores beta 2
· Inhibe la liberación de citocinas inflamatorias (FNT, IL1, IL6)
· Incrementa el factor inflamatorio (IL-10)
· Incrementa la desmarginación de leucocitos con neutrofilia y linfocitosis (similar al cortisol)
· Efectos hemodinámicos aumento de la demanda de O2, vasoconstricción y aumento GC
Desmarginación: manda a la periferia a los leucocitos, por eso el px con shock séptico tiene leucocitosis con neutrofilia. 
Leucocitos valor normal: 5000 a 10.000, si es más leucocitosis
Neutrófilos valor normal: 65%, más alto es neutrofilia. 
ALDOSTERONA
· Producción: Pertenece a la familia de los mineralocorticoides, se produce en la corteza suprarrenal en la capa glomerular.
· Función: Aumenta el Vo intravascular por retención de sodio en TCD elimina K e H
· Se incrementa por efecto de la ACTH, angiotensina II, disminución del Vo intravascular e hiperpotasemia
INSULINA
· La hiperglucemia y la resistencia a la insulina en enfermedad crónica es debida a mediadores, catecolaminas, cortisol, glucagón, GH.
· PRODUCCIÓN: Por las células Beta del páncreas
· ACCIÓN. - estado anabólico (similar a la hormona del crecimiento) mediante glucogenia y glucolisis hepática
· Captación periférica de glucosa, Lipogénesis, Síntesis proteica 
· La hiperglucemia en la enfermedad grave tiene efectos inmunosupresores: las IGs se unen a la glucosa y les inactivan mediante el fenómeno: GLUCOSILACION DE LAS Igs provocando un DESCENSO DE LA FAGOCITOSIS
· Se acompaña de mayor riesgo a la infección
· La corrección de la hiperglucemia con insulina disminuye las complicaciones infecciosas.
· CUIDADO DE LA HIPOGLICEMIA: es más grave que la hiperglicemia ya que provoca un daño neurológico
PROTEINAS DE LA FASE AGUDA
· Son producidas por el hígado se elevan o disminuyen en respuesta a efectos inflamatorios.
No se producen en caso de px cirróticos
· Proteína C Reactiva 
· Poco confiable en caso de insuficiencia hepática
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
· CITOCINAS:
· Proteínas de señalización en las respuestas inmunológicas son mediadores en migración celular, replicación de ADN, recambio y proliferación de inmunocitos
· Localmente erradican: Microorganismos y fomentan la cicatrización.
· Una respuesta exagerada de citocinas proinflamatorias causa inestabilidad hemodinámica y trastornos metabólicos
Px morían por la producción exagerada de interleucinas en especial la IL-6
· Las citocinas antiinflamatorias causan disfunción de los inmunocitos, e inmunosupresión en el huésped
PROTEINAS DE CHOQUE TÉRMICO
· Son proteínas intracelulares (citoplasma) se expresan más en los periodos de: estrés, quemadura, inflamación e infección.
· Participa en procesos fisiológicos (plegamiento proteico)
· Requiere inducción genética 
· Se unen a proteínas.
· Se cree que protegen a las células del estrés traumático 
· Cuando las células dañadas liberan alertan al sistema inmune sobre el daño. Activando la apoptosis (muerte celular programada)
ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO (Radicales libres de oxigeno)
· Pueden causar lesión celular al huésped y a patógenos por oxidación de ácidos grasos saturados de las membranas 
· Estos radicales se generan como intermediario del metabolismo del O2 y procesos anaeróbicos 
· Estos incluyen:
· Superóxido
· Peróxido de hidrógeno (agua oxigenada)
· Radicales hidroxilo
· Las células del huésped se protegen por antioxidantes: Superóxido dismutasa, catalasas glutatión peroxidasa
La vitamina C también es considerada un antioxidante
· Se producen:
· Transporte de electrones mitocondriales 
· Metabolismo de ácidos grasos en peroxisomas
· Reacciones del citocromo p450
· Fuga respiratoria en la fagocitosis
EICOSANOIDES
· Son metabolitos del ácido araquidónico (ácido eicosatetraenoico)
· Los eicosanoides no se almacenan sino se liberan en respuesta a la lesión, hipoxia, endotoxinas (LPS lipopolisacáridos), NA, vasopresina, angiotensina II, serotonina, acetilcolina, citocinas e histamina. Estimulan la producción de ácido araquidónico
Hipoxia: disminución en el aporte de oxígeno (de gran importancia en la célula para generar energía (ATP))
El ácido araquidónico se encuentra en la membrana celular, se activa por la fosfolipasa y en el proceso inflamatorio sigue 2 vías: la de la ciclooxigenasa y la de la lipoxigenasa (leucotrienos y lipoxinas)
Cox: da origen a prostaglandinas y tromboxanos
· Cox1: es fisiológica ya que el organismo necesita prostaglandinas para protección gástrica y renal
· Cox2: patológica 
· También se forman compuesto antiinflamatorios como las lipoxinas.
· Los glucocorticoides inhiben la producción. Inhiben la fosfolipasa por tanto no se produce acido araquidónico haciéndolos más potentes que los AINES
· Acción: Neurotransmisión, regulación vasomotora, regulación de células inmunes.
· Generan una respuesta proinflamatoria, con efectos adversos sobre el huésped. El proceso proinflamatorio es importante para el control de infecciones, para la VD, para la movilización de neutrófilos al sitio de lesión. Este proceso inflamatorio debe ser regulado y coordinado, si no ocurre pueden producirse enfermedades autoinmunes
· Los leucotrienos son mediadores potentes de la fuga capilar, adhesión leucocitaria, activación de neutrófilos, broncoconstricción y vasoconstricción.
· Los productos de la vía COX inhiben la liberación de insulina.
· Los de la lipoxooxigenasa estimulan las células beta (producción de insulina)
METABOLITOS DE ACIDOS GRASOS
· Funcionan como mediadores inflamatorios.
· Los A. Grasos omega 3 y 6 
· Los eicosanoides se producen por 2 vías: 
1.- A. Araquidónico (omega 6)
2.- A. Eicosapentaenoico (omega 3) 
· Modulan la respuesta inflamatoria (omega 6) mayor producción de productos anterógrados
· (omega 3) tiene efectos antiinflamatorios, inhibe de la actividad de NF-kb, liberación del TNF sirve para la adhesión y migración de leucocitos. 
Cuando hay una agresión los que patrullan a la periferia son los macrófagos tisulares. Se encuentran en la piel, en el hígado; células de Kuffer, SN la microglía. En todo lado hay macrófagos que no son más que los monocitos
· Los ácidos grasos omega 3 inhiben la inflamación,
· Disminuyen la pérdida de peso
· Aumentan la perfusión intestinal
· Protección de la barrera intestinal.
SISTEMA CALICREINA CININA
· Proteínas de la inflamación: Control de la presión sanguínea, coagulación y respuesta al dolor
· La precalicreina precursora de calicreína se activa por: factor de Hageman (factor 12 de la coagulación), tripsina, plasmina, factor IX, caolina colágena.
· Calicreína participa en la cascada de la coagulación.
· El Cininógeno de alto peso molecular se produce en el hígado se metabolizapor acción de la calicreina y produce bradicinina.
· Las cininas median procesos fisiológicos, vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, edema histico, activación de la vía del dolor, inhibición de la gluconeogénesis, aumenta la broncoconstricción
· Aumenta la vasodilatación renal, disminuye la presión de perfusión renal
· Induce la activación del sistema renina -AGT – aldosterona. 
Renina se libera en el riñón, actúa sobre el angiotensinógeno para hacerlo angiotensina I, que viajaba a los pulmones que con la anhidrasa carbónica la hace angiotensina II
· Activando la reabsorción de Na 
· Las concentraciones de bradicinina y calicreína aumentan en:
· Bacteremia por gram (-), hipotensión, hemorragia, endotoxemia y lesión hística
SEROTONINA
· Neurotransmisor monoamina (5 hidroxitriptamina) triptófano (amino acido esencial)
· Se sintetiza en neuronas del SNC
· células enterocromafines (presentes en el intestino)
· Plaquetas (son fragmentos de los megacariocitos)
· Estimula, vasoconstricción, broncoconstricción y agregación plaquetaria. 
· Aumenta el inotropismo y el cronotropismo cardiaco a través de las vías noradrenérgicas del cAMP
· Los receptores se localizan en el SNC, tubo digestivo y monocitos. El bloqueo del receptor disminuye la producción de FNT IL-1
Batmotropismo (excitabilidad) el corazón puede ser estimulado, manteniendo un umbral.
Dromotropismo (conductibilidad) es la conducción de los impulsos cardiacos mediante el sistema excito conductor.
Cronotropismo (automatismo) el corazón puede generar sus propios impulsos.
Inotropismo (contractilidad) el corazón se contrae bajo ciertos estímulos.
Lusitropismo (relajación) es la relajación del corazón bajo ciertos estímulos.
HISTAMINA
· Proviene de la histidina (aminoácido)
· Se almacena en: 
· Neuronas, piel, mucosa gástrica, mastocitos, basófilos y plaquetas 
· Hay 4 tipos de receptores H
· H1.- induce vasodilatación, broncoconstricción, ↑ motilidad intestinal y contracción miocárdica
· H2.- secreción de ácido gástrico
· H3.- es un autorreceptor presente en las terminaciones nerviosas presinápticas 
· H4.- se expresa en medula ósea, eosinófilos y mastocitos.
· Se incrementa la producción en: 
· Choque hemorrágico, Traumatismo, Lesión térmica, Endotoxemia, Septicemia
RESPUESTA DE CITOCINAS A LA LESIÓN.
· TNF ALFA. - se moviliza en respuesta al estrés, como lesión o infección
· Se sintetiza en m@s, monocitos y células T
· Su vida circulante es corta 
· ESTIMULA LA DEGRADACIÓN MUSCULAR Y CAQUEXIA.
TNF
· Resistencia a la insulina, Redistribución de AA, Activa la coagulación, Migración celular
· Fagocitosis (deglución de bacterias) POR M@S. Diferencia entre un neutrófilo y macrófago es su capacidad 
· Intensifica la expresión de las moléculas de adhesión
· Producción de: 
· Prostaglandinas E2, FAP (factor activador de plaquetas), glucocorticoides y eicosanoides 
· Dos receptores TNFR-1 apoptosis (caspasas)
· TNFR-2: activa el NF-kb
IL-1
· Existen 2 tipos alfa y beta.
· IL-1 BETA media el proceso inflamatorio.
· IL-1 se sintetiza en monocitos, m@s, células endoteliales, fibroblastos, y células epidérmicas 
· Se libera como respuesta a la inflamación.
· Incluyen citocinas TNF, IL-2, IFN gamma, patógenos extraños
· Tienen efectos sinérgicos con TNF e IL-1 
· IL-1 es pirógeno endógeno: estimula al hipotálamo y produce fiebre
IL-2
· Aumenta como respuesta a la IL-1 (producida en los LT)
· Promueve la proliferación y diferenciación de los LT.
· Producción de IGs (también se llaman anticuerpos, IGG, IGA, IGM, IGD, IGE)
· Integridad de la barrera intestinal. (porque en la luz hay bacterias, en el intestino delgado hay bacterias aerobias, en el grueso anaerobias. Sin barrera las bacterias traslocan, van al torrente sanguíneo que desemboca en la vena porta y esto desemboca a su vez en el hígado: porta hepático, porque llega llena de nutrientes; otra parte desemboca directamente en el conducto torácico. Si la bacteria llega al sinusoide hepático, es atacada por las células de kupffer)
· Tiene una vida de 10 minutos
· Difícil detectar después de la lesión
· El bloqueo de los receptores produce inmunodepresión útil en el trasplante 
IL-4
· Se libera de los LT cooperadores 
· Estimula la diferenciación de LT y producción de LT
· Activación de los LB influye en la inmunidad mediada por anticuerpos y presentación de antígenos 
Linfocitos T= inmunidad celular. 
Linfocitos B= inmunidad humoral, producen anticuerpos. Actúan en la presentación de los antígenos
IL-6
· Liberada por los m@s se libera por la presencia de endotoxina, TNF, IL-1 
· Se expresa más en periodos de estrés, choque séptico
· La concentración plasmática es proporcional al grado de lesión.
· Tiene efectos contrarreguladores de inhibición del TNF, IL-1: es malo porque sin IL1 no se produce fiebre ni se expresan los neutrófilos
· Estimula la liberación de cortisol
· Niveles altos se relacionan con mortalidad por sepsis abdominal.
IL-8
· Se sintetiza en el m@s, células endoteliales 
· La enfermedad grave como la septicemia es un estimulo
· Estimula la liberación de IFN-& (interferón gamma)
· Quimiotáctico para neutrófilos 
· Se relaciona con la gravedad de la enfermedad. 
· Mas letal es la 6 porque inactiva todo
IL-10
· Citocina antiinflamatoria sintetizada en los monocitos 
· La expresión aumenta durante la inflamación sistémica
· Se intensifica por la presencia IFN e IL-1 
· Inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias, TNF, e IL-1 disminución del factor nuclear NF-kb
· Tiene una retroalimentación negativa de la inflamación.
IL-12
· Es un regulador de la inmunidad mediado por células  
· Es liberado por fagocitos activos: monocitos, m@s, neutrófilos y células dendríticas 
· Aumenta en la endotoxemia y la septicemia. 
· Estimula a los linfocitos a producir IFN &
· Fomenta la toxicidad de los LT (más importantes NK: natural killer)
· La liberación de IL-12 se inhibe por IL-10
· La deficiencia inhibe la fagocitosis de los neutrófilos 
IL-13
· Tiene efectos inmunomoduladores semejantes IL-4 
· Il-13 inhibe la liberación TNF, IL-1, IL-6, IL-8 de los monocitos 
· No tiene efecto en los LT, ejerce acción en algunos LB
· Se incrementa en choque séptico.
· Es mediador de la neutropenia, monocitopenia y leucopenia 
· Inhibe la adhesión endotelial
· Tiene efecto antiinflamatorio.
IL-15
· Se sintetiza en m@s y musculo esquelético en presencia de endotoxina
· Estimula a los LT naturales 
· Proliferación de LB y LT 
· Tiene acción semejante a la IL-2
· Inhibe la apoptosis de los linfocitos
IL-18
· Conocido como factor inductor de IFN-&
· Sintetizado en m@s como respuesta a estímulos, inflamatorios endotoxina, TNF, IL-1, IL-6
· Se eleva en la septicemia 
· Es miembro de la familia IL-1
INTERFERONES
· Conocido como inhibidor de la replicación vírica por activación de genes. Se clasifican en 2 subtipos:
· Tipo I incluye, alfa, beta, w que se expresan como respuesta a los antígenos víricos, DNA bicatenario, bacterias, LPS.
· Inducen la maduración de células dendríticas por estimulación de MHC clase I
· IFN alfa y beta intensifica la respuesta inmunitaria aumentando la toxicidad de los LT citolíticos naturales
· El tipo II es el IFN & y es secretado por LT, LT citolíticos naturales, y células APC en respuesta a Ags bacterianos. IL-2, IL-12, e IL-18.
· IFN & estimula la liberación de IL-2 e IL-1
· Los reguladores negativos son: IL-4, IL-10 y glucocorticoides.
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS.
· Son estimulantes de colonias de granulocitos y m@s (GM-CSF). Granulocitos: Célula inmunitaria que tiene gránulos con enzimas que se liberan durante infecciones, las reacciones alérgicas y el asma.
· Aumenta la línea de granulocitos y monocitos a través de células madre de la médula ósea
· Los niveles de GM-CSF son bajos y se incrementa en respuesta la inflamación.
· Como el TNF, GM-CSF inhibe la apoptosis de monocitos y neutrófilos 
· Aumenta la liberación de citocinas por m@s como respuesta antiinflamatoria 
· Potencia la liberación de superóxido de neutrófilos 
· La toxicidad de los monocitos 
· La administraciónde GM-CSF es beneficioso para el tratamiento de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos.
RESPUESTA CELULAR A LA LESIÓN
EXPRESIÓN Y REGULACIÓN GÉNICA
· Muchos genes regulan la trancripción de dna por la presencia de mRNA
· Mecanismos: 
· 1) Corte y pegado 
· 2) Colocar capuchón para modificar el extremo 5!
· 3) Adición de un extremo poliadenilado
VIAS CELULARES DE SEÑALIZACIÓN
RECEPTORES PARA PROTEINA G 
· Son receptores transmembrana se une a muchos ligandos: (adrenalina, bradicinina, leucotrieno)
· Participa en la transducción de señales en la inflamación
· Los dos segundos mensajeros son cAMP y calcio que se libera en el REP (retículo endoplásmico)
· El aumento de cAMP activa a la proteín cinasa a
· El aumento de Ca++ intracelular activa la fosfolipasa c, esta estimula NF-kb (factor de necrosis kb)
CANALES IONICOS ACTIVADOS POR LIGANDOS
· Son receptores transmembrana que permiten la entrada rápida de iones. (Na, Ca, K, Cl)
· Son cruciales en la transducción (activación) de los neurotransmisores
· Al unirse al ligando convierten una señal química en eléctrica 
Al ser un canal iónico permite la entrada de electrolitos (Na, Ca, K, Cl).
TIROSIN CINASA RECEPTORES
· Son receptores transmembrana participan en la señalización celular para varios factores de crecimiento 
PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas
IGF-I: Factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I 
EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico
VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular
Tiene afinidad por los factores de crecimiento
· Al unirse al ligando se dimeriza experimenta autofosforilación
· Atrae moléculas – señalización
· Es importante:
· Para transcripción génica
· Proliferación celular
· Desarrollo de células tumorales
SEÑALIZACIÓN DE CINASA JANUS
· JAK, familia tirosina cinasa (citocinas). IFN-&, IL-6, IL-10, IL-2, IL-13
· Se une con las citocinas, al unirse se dimeriza, atrae y fosforilan moléculas transductoras y activadoras de transcripción (STAT) (señalización stat)
· Las STAT se dimerizan y viajan al núcleo y se unen al DNA 
· También se conoce como: 
· El sistema jak/stat es una via rápida para la transducción de señales de membrana al núcleo
· Son inhibidas por las fosfatasa
INHIBIDORES DE SEÑALES DE CITOCINAS
· Las moléculas supresoras de la señalización de citocinas, son proteínas inducidas por las citocinas.
· Funcionan como circuito de retroalimentación negativa por descenso de la vía JAK/STAT
PROTEINA CINASA ACTIVADAS POR MITOGENOS
· Contribuyen a la señal inflamatoria
· Regulación de la proliferación y muerte celulares 
· Incluyen etapas secuenciales de fosforilación, incluye cinasa N-terminal,c-JUN, cinasa p38
FACTOR NUCLEAR kB
· Es un factor de transcripción
· Regula los productos génicos expresados después de la inflamación
· Formado por dos péptidos p50 y p65 
· En reposo se encuentra en el citosol unido al inhibidor
RECEPTORES TIPO TOLL Y CD14
· Son receptores de reconocimiento.
· Funcionan como efectores del sistema inmunitario innato (con el que nacemos.)
· Pertenece a la familia IL-1
· Responde a patrones moleculares relacionados con patógenos.
APOPTOSIS
· Muerte celular programada. Lo contrario es la necrosis
· Elimina células viejas o disfuncionales: M@s, neutrófilos y linfocitos 
· No promueve una respuesta inflamatoria 
· Contrario a la necrosis
· Posee dos vías la intrínseca y la extrínseca
· Extrínseca se activa por unión al receptor de muerte celular, atrae a la proteína de muerte Fas, y activación de caspasa 3 
· La caspasa activa degradación el DNA organizadamente 
· La vía intrínseca procede por mediadores proteicos bcl-2. Relacionada con la mitocondria
· Influyen en la permeabilidad de la membrana mitocondrial
· Luego conduce a la liberación del citocromo C mitocondrial
· Activa la caspasa 3 
· Induce a la apoptosis
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA POR CÉLULAS
· PLAQUETAS fragmentos celulares megacariocitos
· ORIGEN medula ósea. El valor normal es de 150000 a 350000. Su función es mantener la hemostasia primaria.
· En el sitio de la lesión liberan mediadores inflamatorios
· Estos mediadores son quimioatrayentes para neutrófilos y monocitos
· La migración a través del endotelio se intensifica por: Liberación de serotonina, FAP (factor activador de plaquetas), y prostaglandina E2
· Las plaquetas son fuente de eicosanoides y mediadores vasoactivos (permiten VD y ↑ la permeabilidad vascular)
· En la sepsis se observa trombocitopenia
INMUNIDAD POR LINFOCITOS Y CELULAS T
· LB (humoral- producir Ig o anticuerpos) y LT (celular), T se capacitan en el timo- B en bazo y la medula ósea 
· Los LT son atraídos al sitio de la lesión
· Los LT cooperadores Th1 y Th2
· Th1 favorece las respuestas inmunitarias y secretan IFN&, IL-2 e IL-12
· Th2 favorecen las respuestas humorales. Producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13
· Activación de Th1 es crucial en la defensa de patógenos bacterianos. En la septicemia predomina citocinas estimuladas por TH2 sobre TH1. Linfocitos T relacionados con inmunidad celular
EOSINÓFILOS con hematoxilina- eosina – color anaranjado
· Son inmunocitos con actividad antihelmíntica
· Se encuentran: Pulmones, tubo digestivo
· Se activan por IL-3, IL-5, GM-CSF, quimioatrayentes, FAP.
· Liberan O2 reactivo, fuente de histamina y libera peroxidasa.
MASTOCITOS
· La liberación del FNT de los mastocitos es crucial para la atracción de neutrófilos y eliminación de patógenos
· Juegan un papel en la anafilaxia a los alergenos
· Producen histamina (producen vasodilatación generalizada), citocinas, eicosanoides, proteasas, quimiocinas 
MONOCITOS.
· Fagocitos mononucleares se transforman en m@s, osteoclastos y células dendríticas. Ej: células de Kuffer, osteoclastos, microglía
· Los m@s son los principales efectores en la respuesta inmunitaria a la lesión e infección
Son los primeros en alertan mediante la liberación de IL 1 y FNT
· Actúan en la fagocitosis de patógenos microbianos, Libera mediadores inflamatorios, Elimina células apoptósicas
· Primeros en la línea de defensa
NEUTRÓFILOS
· Son las primeras células que llegan al sitio de la lesión
· Son mediadores potentes de la inflamación aguda
· Los quimiotácticos proviene del sitio de la lesión inducen la adhesión de neutrófilos en el endotelio vascular 
Comienzan a marginarse los que están yendo en el flujo parabólico central, y producir la salida o diapédesis hacia el sitio de la lesión y ser los primeros en llegar
Las catecolaminas producen desmarginacion de los globulos blancos y neutrófilos por eso produce leucocitosis y neutrofilia . 
Cuando ya salen del vaso sanguíneo a través de la diapédesis migran hacia el sitio de la lesión o agresión 
Este fenómeno de migración se conoce como quimiotaxis atraído por ciertas sustancias quimiotácticas
· Son inmunocitos de corta vida (4 a 10 h)
· Se activan por el TNF y la IL-2 
· Patógenos microbianos (bacterias)
· Poseen capacidad fagocítica
· Liberan enzimas líticas 
· General grandes cantidades de O2 reactivo (radicales libres).
LESIÓN MEDIADA POR EL ENDOTELIO
ENDOTELIO VASCULAR 
Fisiológicamente tiene propiedades anticoagulantes (ya que sintetiza heparina para evitar la adhesión plaquetaria, glóbulos blancos y rojos). Si no existiera esta función puede provocar trombosis, CID.
· Por la producción de: 
· Sulfato de heparina, Sulfato de dermatano, Inhibidor del factor hístico, 
· Proteína S, Trombomodulina, Plasminógeno
· Tiene también función de barrera (evita fuga de glóbulos rojos, plaquetas), Regulan la migración hística (permite la salida selectiva de monocitos, linfocitos, neutrófilos)
· En la septicemia (pierde su función) genera a un cambio procoagulante (lleva a la formación de trombos) generando una disminución de los factores anticoagulantes (↓ el sulfato de heparina), microtrombos y lesión.
INTERACCIÓN NEUTROFILO-ENDOTELIO
· La respuesta inflamatoria (a través de la liberación de las citocinas como IL-1 y TNF) facilita la migración de neutrófilos:
· Por aumento de la permeabilidad vascular
· Aumenta los factores de adhesión selectinas 
· La activaciónprolongada causa daño en los tejidos:
Formará microtrombos que puede llevar a una CID
· Por la liberación de mediadores
· Metabolitos tóxicos de O2 (radicales libres), enzimas lisosómicas, causando trombosis microvascular 
· Activa a las mieloperoxidasas
· En respuesta a estímulos inflamatorios incrementa la expresión de adhesinas (proteínas de unión, que permite que se una el neutrófilo a la célula endotelial para su posterior migración al sitio de lesión) Selectina P.
· Favorece la expresión de selectinas E, L, y el ligando 1 de la selectina P, produciendo el 80% de adhesión de los monocitos entre si y al endotelio
OXIDO NITRICO (NO)
· Las células del endotelio vascular son productoras de NO porque producen la enzima óxido nítrico sintetasa
· NO conocido como factor relajador del endotelio.
· Tiene acción fisiológica y patológica sobre el tono vascular (acción vasodilatadora en el vaso)
· Produce relajación del musculo liso vascular (actuando sobre la capa muscular)
· Disminuye la microtrombosis, por disminución de la adhesión y agregado plaquetario
Función endocrina: ejemplo la ACTH, se produce en la hipófisis y actúa sobre la corteza suprarrenal.  
· Es producido en el endotelio
· Es producido por sNO (óxido nítrico sintetasa) fisiológicamente.
· Ante una agresión es producida por una enzima inducible 
Existen cantidades pequeñas de óxido nítrico que son fisiológicas, pero cuando aumenta ya es patológico como agresiones, sepsis, infección, traumatismo
 
Las células endoteliales sintetizan el óxido nítrico por el óxido nítrico sintetasa y tienen una acción paracrina en las fibras musculares lisas del vaso sanguíneo y producen relajación. En el shock séptico el mediador es el óxido nítrico por la vasodilatación generalizada. 
PROSTACICLINA
· Es derivado eicosanoide, producido en las células endoteliales derivado de ácido araquidónico
· ES UN VASODILATADOR EFECTIVO
· INHIBE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA 
· Durante la agresión se afecta esta función (procoagulante)
Tromboxano: vasoconstricción y adhesión plaquetaria.
Prostaciclina: vasodilatación e inhibe agregación plaquetaria
ENDOTELINAS
· Son mediadores potentes de la vasoconstricción existen 3 tipos ET-1, 2, 3.
· Son péptidos de 21 AA 
· Son sintetizados en las células endoteliales 
· ET-1 es el más potente 10 veces mayor que la angiotensina II (la angiotensina es vasoconstrictor)
· La liberación se incrementa en respuesta a la hipotensión, LPS lipopolisacáridos, lesión, trombina, TGF-B, IL-1, angiotensina II, vasopresina, catecolaminas, y anoxia
· Actúa a través de tres receptores (A, B, C)
Cuando hay disminución de la volemia, disminución de la precarga, se libera la endotelina
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS
· Derivado del endotelio vascular, es un fosfolípido de membrana.
· Durante la inflamación aguda producen: Neutrófilos plaquetas, mastocitos, monocitos
· PAF: Activa aún más a neutrófilos y plaquetas, Incrementa la permeabilidad vascular
PEPTIDOS AURICULARES NATRIURETICOS
· Péptidos que se liberan en el Tej. Auricular, se sintetiza también en intestino, riñones, cerebro. G suprarrenales y el endotelio
· Induce a: vasodilatación y Eliminación de líquidos y electrolitos
· Son inhibidores potentes de la secreción de aldosterona (función). Evitando la reabsorción de sodio
METABOLISMO QUIRURGICO
METABOLISMO DURANTE EL AYUNO.
· Un adulto sano normal requiere 22 A 25 KCAL/Kg/DÍA 
· Proveniente de carbohidratos, lípidos y proteínas
· Hidratos de carbono: 
Monosacáridos: glucosa, fructosa, galactosa. 
Disacáridos: lactosa, sacarosa 
Polisacáridos de origen animal (glucógeno) y vegetal (almidones).
· Pueden ser hasta de 40 kcal/kg/día en estado de estrés grave como quemaduras, sepsis, peritonitis
· En el adulto la principal fuente de combustibles durante el ayuno son las proteínas musculares y la grasa corporal
· El cuerpo contiene 300 a 400 g de carbohidratos como glucógeno
· 75 a 100g en el hígado (más fácil de degradar por la presencia de la enzima glucosa 6-fosfato)
· 200 a 250 g en el musculo
· La mayoría no está disponible por la deficiencia de glucosa 6 fosfatasa, disponible para las células musculares 
· Los que se agotan fácilmente son los depósitos hepáticos de glucógeno
· Produce una caída de glucosa en menos de 16 h.
Más fácil de degradar glucógeno del hígado por la glucosa 6 fosfatasa, permite la liberación de la glucosa, el musculo no lo posee por eso es más difícil.  
· Pcte de 70 Kg utiliza 180g de glucosa por día apoyando al metabolismo de las células glucolíticas obligadas: Neuronas, leucocitos, eritrocitos y médula renal.
· Otros. - musculo esquelético, mucosa intestinal, Tej fetal, Tm (tumores)
¿Por qué durante el estrés se produce hiperglucemia? Porque tiene que dar el combustible a las células nobles (debe dar glucosa a las neuronas, leucocitos, eritrocitos, nefronas, etc)
· Ayuno el glucagón, NA, vasopresina, angiotensina II impulsan utilizar la glucosa contenida en los depósitos de glucógeno (cadenas de glucosa unidas a través de fosfatos)
· Glucagón, AD (adrenalina), cortisol favorecen la gluconeogénesis (formación de nueva glucosa y almacenar como glucógeno). Favoreciendo el transporte de piruvato al hígado.
· Entre los precursores de la gluconeogénesis esta lactato y glicerol y AA (alanina, glutamina)
· El lactato se libera de la glucolisis del M. Estriado, eritrocitos y leucocitos
· Reciclaje de lactato y piruvato se conoce como CICLO DE CORI este produce 40% DE GLUCOSA
Lactato: una parte se ocupa y otra se libera, el organismo coge todo lo que libera y lo recicla para formarlo nuevamente en glucógeno 
· El lactato proveniente del M. estriado es insuficiente.
· Necesita degradar proteínas 75g/día en pcte de 70kg
· Proporciona sustrato de AA para la gluconeogénesis hepática
· Proteólisis: Se debe a disminución de insulina, Incremento de cortisol
Insulina bloqueada por el cortisol, catecolaminas
· Acompaña de excreción urinaria de nitrógeno pasando de 7 a 10g diarios a los 30g al día 
Excreción urinaria de nitrógeno: Se dosifica mediante el Nitrógeno urinario y nos da una idea de cuanta proteína se está desdoblando, catabolizando.
· La proteólisis se presenta en el M. Estriado y órganos sólidos
· Ayuno prolongado se reduce a 20g día excreción urinaria de N 2-5g día
· Este descenso se debe a la adaptación de los órganos vitales (miocardio, cerebro, corteza renal, y m. Esquelético)
El cerebro se puede adaptar a consumir otro tipo de energía como de los cuerpos cetónicos 
· Uso de cuerpos cetónicos como combustible para el cerebro.
· La desaminación (destrucción) de AA incrementa la eliminación renal amonio (N ureico que se elimina por el riñón)
· El riñón también utiliza glutamina y glutamato
· Los depósitos lipídicos proporcionan hasta el 40% de gasto calórico en ayuno
Si se deja que se degrade los AA, deplete el nitrógeno el paciente termina en caquexia (paciente con traumatismos, no pueden alimentarse pasan muchos días en ayuno)
· Para cumplir funciones enzimáticas y musculares basales 
· Se consigue por desplazamiento de TGC (triglicéridos) del tejido adiposo.
· Pcte de 70kg en ayuno desplazan 160g de ácidos grasos libres y glicerol a partir del tejido adiposo
· Es estimulada la liberación por disminución de la insulina.
· Por el incremento de glucagón y catecolaminas 
· Cuerpos cetónicos, corazón riñones, músculo, hígado utilizan los ácidos grasos como combustibles
· La movilización de lípidos disminuye la glucólisis, GNG (gluconeogénesis) y proteólisis
· Los cuerpos cetónicos evitan la utilización de glucosa, inhibiendo a la piruvato deshidrogenasa
Cuerpos cetónicos se liberan durante el ayuno
RESPUESTA METABÓLICA A LA LESIÓN
 
·
 
El sistema inmune actúa en el control de los agentes patógenos y ayuda a reparar tejidos lesionados.
 
·
 
Inflamación incluye señalización, migración celular y liberación de mediadores.
 
SÍNDROME DE RESPUESTA 
INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS)
 
·
 
SIRS
. 
-
 
respuestas metabólicas del huésped ante la inflamación.
 
o
 
Cambios en 
la 
frecuencia cardiaca
 
oFrecuencia respiratoria
 
o
 
P
resión sanguínea
 
o
 
Regulación de la temperatura
 
o
 
Activación de células inmunes.
 
o
 
Se puede medir a través de
 
los signos vitales
 
·
 
La respuesta inflamatoria incluye 
2 fases
:
 
1.
 
Un estado proinflamatorio
. 
 
Se activan las células
 
inflamatorias y una vez controlado el proceso infeccioso entra en acción la 
2°
 
fase
 
2.
 
Una fase antiinflamatoria 
 
·
 
Las 
2
 
coordinadas dirigen al regreso a la homeostasis.
 
REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN POR EL SNC
 
·
 
El 
SNC
 
juega un papel clave en la inflamación.
 
·
 
SNC
 
influye en los órganos a través de señales: neurohormonales y endócrinas 
 
La información que llega al SN a través del vago lo hace por medio de la vía aferente y la vía eferente que es la que 
ejecuta a través de
 
estas vías se responde a la agresión
 
·
 
Reconoce a través de las vías aferentes. 
 
·
 
Responde a estímulos:
 
 
·
 
Mediante vías circulatorias y neuronales.
 
·
 
Los mediadores activan los receptores del 
SNC
 
y responden con fiebre y anorexia 
(perdida del apetito)
 
·
 
El nervio vago 
(decimo par
-
 
nervio neumogástrico)
 
envía señales aferentes al 
SNC
.
 
 
 
VÍAS ANTIINFLAMATORIAS COLINÉRGICAS
 
·
 
El vago ejerce varias influencias:
 
o
 
Aumento de la motilidad intestinal
 
o
 
Disminución de la 
FC
 
o
 
Regulación de la inflamación
 
o
 
Controla la compensación de las vías antinflamatorias.
 
o
 
simpático; acción antagonista, disminuye motilidad intestina, > FC
 
·
 
A
ctúa
 
a través de la 
acetilcolina
.
 
(Mediador
 
químico
 
del
 
parasimpático
), para ejercer su acción debe hacerlo sobre 
sus receptores.
 
Tenemos 
2
 
tipos de receptores; los muscarínicos y los nicotínicos
 
 
·
 
Regula la liberación del
 
FNT
.
 
·
 
La acción esta mediada por receptores 
nicotínicos en
 
las 
células
 
inmunitarias, m@s
 
·
 
Vagotomía aum
enta
 
en el estrés
. 
 
Tenemos 
2
 
nervios vagos; uno derecho y otro izquierdo
 
Nervio vago o parasimpático
 
RESPUESTA METABÓLICA A LA LESIÓN 
 El sistema inmune actúa en el control de los agentes patógenos y ayuda a reparar tejidos lesionados. 
 Inflamación incluye señalización, migración celular y liberación de mediadores. 
SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS) 
 SIRS. - respuestas metabólicas del huésped ante la inflamación. 
o Cambios en la frecuencia cardiaca 
o Frecuencia respiratoria 
o Presión sanguínea 
o Regulación de la temperatura 
o Activación de células inmunes. 
o Se puede medir a través de los signos vitales 
 La respuesta inflamatoria incluye 2 fases: 
1. Un estado proinflamatorio. 
Se activan las células inflamatorias y una vez controlado el proceso infeccioso entra en acción la 2° fase 
2. Una fase antiinflamatoria 
 Las 2 coordinadas dirigen al regreso a la homeostasis. 
REGULACIÓN DE LA INFLAMACIÓN POR EL SNC 
 El SNC juega un papel clave en la inflamación. 
 SNC influye en los órganos a través de señales: neurohormonales y endócrinas 
La información que llega al SN a través del vago lo hace por medio de la vía aferente y la vía eferente que es la que 
ejecuta a través de estas vías se responde a la agresión 
 Reconoce a través de las vías aferentes. 
 Responde a estímulos: 
 Mediante vías circulatorias y neuronales. 
 Los mediadores activan los receptores del SNC y responden con fiebre y anorexia (perdida del apetito) 
 El nervio vago (decimo par- nervio neumogástrico) envía señales aferentes al SNC. 
 
VÍAS ANTIINFLAMATORIAS COLINÉRGICAS 
 El vago ejerce varias influencias: 
o Aumento de la motilidad intestinal 
o Disminución de la FC 
o Regulación de la inflamación 
o Controla la compensación de las vías antinflamatorias. 
o simpático; acción antagonista, disminuye motilidad intestina, > FC 
 Actúa a través de la acetilcolina. (Mediador químico del parasimpático), para ejercer su acción debe hacerlo sobre 
sus receptores. Tenemos 2 tipos de receptores; los muscarínicos y los nicotínicos 
 Regula la liberación del FNT. 
 La acción esta mediada por receptores nicotínicos en las células inmunitarias, m@s 
 Vagotomía aumenta en el estrés. Tenemos 2 nervios vagos; uno derecho y otro izquierdo 
Nervio vago o parasimpático