Seminrio n 7 Pancreas Endocrino leptina 2012 Dr Coello

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Páncreas EndócrinoPáncreas Endócrino
Cristián Gabriel Coello
Dto. Fisiología
UBA 2012
https://sites.google.com/site/cristiancoello/ 
Email: endocris@yahoo.com
Twitter: @cristiancoello
Páncreas EndócrinoPáncreas Endócrino
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Anatomía e histología
Islote de Langerhans (páncreas endócrino) está constituido 
por:
• Las células Beta que se disponen en el interior del Islote de 
Langerhans y representan un 60 a 70% del total de lasLangerhans y representan un 60 a 70% del total de las 
células de páncreas endócrino.
• Las células Alfa se disponen en la periferia del islote
• Las células D y las PP se disponen entre las células beta y 
las alfa
Irrigación
A i l Si id íArterial: Sigue un sentido centrípeto
Venosa: Tiene un sentido centrífugo
Inervación
Parasimpático: X par (vago)
Simpático: Asta anterior C2 - C3 y T5 a L1
Conceptos generales
• Glucemia normal en ayuno:
70 110 /dl70 a 110 mg/dl
• Glucemia normal en períodos post- prandiales 
(entre los 60 y 90 minutos post ingesta)
No debe superar los 160 mg/dl
• Glucemia normal en ayuno durante el embarazoGlucemia normal en ayuno durante el embarazo
60 a 90mg/dl
• Hipoglucemia se define por una glucemia
< 50 mg/dl
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Homeostasis del metabolismo de los 
hidratos de carbono
Existen dos mecanismos de regulación:g
• Hormonal
• Nervioso
Hormonas Hiperglucemiantes
•• HiperglucemiantesHiperglucemiantes rápidas:rápidas:
1. Adrenalina
2 Glucagon2. Glucagon
•• HiperglucemiantesHiperglucemiantes lentas:lentas:
1. GH, Láctogeno placentario
2. Cortisol
3. ACTH3. C
4. T3
5. Estrógenos
6. Progesterona
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Hormonas Hipoglucemiantes
INSULINAINSULINA•• INSULINAINSULINA
•• IGFsIGFs
•• OtrasOtras
SNA
• Sistema nervioso simpático
Presenta efecto hiperglucemiante
• Sistema nervioso parasimpáticoSistema nervioso parasimpático
Presenta efecto hipoglucemiante
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Factores HipoglucemiantesFactores Hipoglucemiantes Factores HiperglucemiantesFactores Hiperglucemiantes
HormonalesHormonales HormonalesHormonales
INSULINA ADRENALINAINSULINA
IGFs
SS
Beta endorfinas
Relaxina
ADRENALINA
GLUCAGON
GH, Lactógeno placentario; 
Cortisol, ACTH, 
Estrógenos, Progesterona, 
T3T3
SNASNA SNASNA
PARASIMPÁTICO SIMPÁTICO
Regulación hormonal del Islote de 
Langerhans
α
δ
β
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Inervación del Islote de Langerhans
•• ParasimpáticoParasimpático
Neurotransmisor post ganglionar: Ach
Resultado
Aumenta la liberación de:
Insulina
GlucagonGlucagon
SS
PP
Efecto obtenido: HIPOGLUCEMIANTEEfecto obtenido: HIPOGLUCEMIANTE
• Simpático
Inervación del Islote de Langerhans
• Simpático
Neurotransmisor post ganglionar: Noradrenalina
Hormona Receptor 
alfa
Receptor 
beta
Insulina
Glucagon
PP
SS
Disminuye
Aumenta
Disminuye
Disminuye
Aumenta
Aumenta
Aumenta
Aumenta
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Insulina
• Tipo de hormona
Polipeptidica: 51 aa
Constituida por dos cadenas alfa y beta unidas por puentesConstituida por dos cadenas alfa y beta unidas por puentes 
disulfuro
• Producida por la célula beta del islote de Langerhans
El pasaje de proinsulina( 84aa) a insulina requiere la 
liberación del Péptido C
• Circula en plasma libreCircula en plasma libre
• Vida media: 12 minutos
• Actúa sobre receptores con actividad tirosinaquinasa 
• Liberación: Presenta una fase rápida (se libera la 
insulina preformada) y una fase lenta (síntesis de novo)
Insulina
• Regulación de su síntesis y liberación:
ESTÍMULOSESTÍMULOS
1. Hiperglucemia
2. GIP
3. Aumento de aa en plasma y AG libres3. Aumento de aa en plasma y AG libres
4. Cuerpos cetónicos
5. Hiperpotasemia
6. Parasimpático
7. Estímulo beta 2 adrenérgico
8. Glucagon
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Insulina
•• Es inhibida porEs inhibida por•• Es inhibida porEs inhibida por
1. Hipoglucemia
2. Disminución de AG libres, cuerpos
cetónicos y aminoácidos en plasma.
3 Hipopotasemia3. Hipopotasemia
4. Simpático (alfa 2 adrenérgico)
5. SS
Pasos para la liberación de Insulina
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Fases para la liberación de insulina
Esquema de las acciones de insulina
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Acciones de la insulina
• Aumento del transporte de glucosa y aminoácidos al interior
de la célulade la célula.
• Estimulación de la glucogenogénesis, síntesis proteica y de
triglicéridos.
• Estimulación de la glucólisis, vía de las pentosas y entrada del
piruvato al Ciclo de Krebs.
• Inhibición de la glucogenolisis, proteólisis, lipólisis y
gluconeogénesis.g g
• Además la insulina tiene acciones sobre el crecimiento,
aumentando la afinidad de los receptores hacia los IGF,
potenciando el efecto de diversos factores de crecimiento
(EGF, FGF y PDGF)
Resumen de las acciones de la insulina
• Hígado
1. Ninguna acción sobre el transporte
2. Activación de la glucógeno-sintetasa. Inhibición de la 
fosforilasa del glucógeno.
3. Activación de la fosfofructoquinasa, piruvatoquinasa 
y piruvatodeshidrogenasa. Inhibición de la fructosa 
bifosfatasa
• Tejido adiposo
1 A ti ió d l i t d t t1. Activación del sistema de transporte.
2. Inducción de la sintetasa de los ácidos grasos.
3. Inactivación de la lipasa sensible a hormonas.
4. Aumento de la actividad de la fosfofructoquinasa y la 
piruvato deshidrogenasa
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Resumen de las acciones de la insulina
• Músculo
1 Activación del sistema de transporte1. Activación del sistema de transporte.
2. Disminuye la liberación de aminoácidos.
3. Activación de la glucógeno-sintetasa. 
Inhibición de la fosforilasa del glucógeno.
4 Activación de la fosfofructoquinasa y4. Activación de la fosfofructoquinasa y 
piruvato deshidrogenasa
• Gonadal
1. Producción de esteroides + ( 17OH)
Hormonas que interfieren con la 
acción de la insulina
• Existen un grupo de hormonas hiperglucemiantesExisten un grupo de hormonas hiperglucemiantes 
que en altas concentraciones dificultan la acción 
de la insulina por medio de un proceso 
denominado “Antagonismo a la insulina a nivel 
post receptor
• Esta situación genera en un páncreas normal una 
hiperinsulinemia compensadorahiperinsulinemia compensadora.
• Estas hormonas son:
GH, lactógeno placentario, cortisol, estrógenos, 
progestágenos.
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Glucagon
• Tipo de hormona:
Peptídica (29 aa)p ( )
• Sitio de producción:
Células alfa del Islote de Langerhans
• Actúa sobre receptores de membrana:
7TMS asociado a proteína Gs
• Circula en plasma:Circula en plasma:
Libre
• Vida media:
8 a 18 minutos
Regulación de su liberación
• Factores Estimulatorios:
1. Hipoglucemia.
2. Aumento de aminoácidos en plasma.
3. SN simpático.
4. Adrenalina, cortisol y GH.
5. CCK, Gastrina
• Factores inhibitorios:
1. Hiperglucemia.1. Hiperglucemia.
2. Aumento de AG libres.
3. Aumento de cuerpos cetónicos.
4. Insulina.
5. Somatostatina.
6. Secretina
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Acciones del glucagon
•• Metabolismo intermedioMetabolismo intermedio•• Metabolismo intermedioMetabolismo intermedio
•• HIDRATOS DE CARBONO:HIDRATOS DE CARBONO: Es Es hiperglucemiantehiperglucemiante
rápidorápido
1.1. Disminuye la captación tisular de glucosa.Disminuye la captación tisular de glucosa.y p gy p g
2.2. Estimula la Estimula la glucogenolisisglucogenolisis para elevar la glucemia.para elevar la glucemia.
3.3. Estimula la Estimula la gluconeogénesisgluconeogénesis..
4.4. Inhibe la glucolisis y la Inhibe la glucolisis y la glucogenogénesisglucogenogénesis
Acciones del glucagon
•• LIPIDOSLIPIDOS:: Es lipolítica.
• Aumenta la degradación de los TAG al estimular
la lipasa hormono dependiente, generando de ésta 
manera glicerol y AGL .
• Estimula la β oxidación de los AGLEstimula la β oxidación de los AGL.
• Estimula la síntesis de cuerpos cetónicos.
• Inhibe la lipogénesis.
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Acciones del glucagon
•• Proteínas:Proteínas: Es catabólica proteica
• Estimula la degradación de proteínas, desviando 
esos aa junto con las grasas y el glicerol 
(provenientes de la lipólisis) hacia la síntesis de 
novo de glucosa (gluconeogénesis).
• Inhibe la síntesis proteica• Inhibe la síntesis proteica
Otras acciones:Otras acciones:
• En altas concentracionesinhibe la reabsorción de Na 
y presenta un efecto inotrópico positivo
TejidoTejido AccionesAcciones
HÍGADO 1. Activación de la glucógeno 
fosforilasa. Inhibición de la 
glucogeno sintetasa
2. Activación de la fructosa 1-6 
fosfatasa Inhibición de lafosfatasa. Inhibición de la 
fosfofructoquinasa, piruvatoquinasa
y piruvatodeshidrogenasa
3. Incremento de la captación de aa
MÚSCULO 1. El músculo carece de glucosa-6-
fosfatasa
2. No produce glucosa procedente de 
l ó lglucógeno muscular
3. El lactato cedido por el hígado es 
aprovechado en el músculo
TEJIDO ADIPOSO 1. Activación de la lipasa sensible al 
glucagon
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Somatostatina
• Péptido de 14 y 28 aminoácidos
• Producido a nivel del SNC y en la célula D del islote y
de Langerhans, entre otros sitios
• Actúa sobre receptores 7 TMS asociado a proteína Gi
• Circula libre en plasma
• Presenta acciones inhibitorias sobre:
Gl i li GH TSH di hGlucagon, insulina, GH, TSH y diversas hormonas 
digestivas (VIP, GIP, Motilina)
• Es estimulada por:
La glucosa, los aminoácidos, AGL y hormonas digestivas
Conceptos generales
• Ingreso de la glucosa a los tejidos
Por medio de transportadores llamados GLUTPor medio de transportadores llamados GLUT 
Tipos:
GLUT 1: Cerebro, GR, placenta, riñón, tejido adiposo
GLUT 2: Hígado, célula Beta del Islote de Langerhans, 
riñón, intestino delgado
GLUT 3: Cerebro, placenta, riñón, músculo esquelético
GLUT 4: Tejido adiposo y músculo esquelético y 
cardíaco
GLUT 5: Intestino delgado y testículo
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Conceptos generales
• Clasificación de los tejidos en base al a la 
utilización de la glucosa
Tejidos requerientes obligatorios de glucosa:
Cerebro, GR, GB, mucosa intestinal, médula 
renal cristalino etcrenal, cristalino, etc
Tejidos facultativos:
Tejido adiposo y muscular
EFECTO DE LA INSULINA SOBRE EL METABOLISMO
DE LA GLUCOSA: UMBRALES
Insulina 
EC50 58 
• Estímulo
Captación de
µU/ml*
p
glucosa
26 
µU/ml*
• Inhibición
Liberación de
glucosa hepática 
* Estos valores aumentan 2 a 3 veces en la DM tipo 2 (IR)
7-16 
µU/ml* 
• Inhibición
Lipólisis
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Efecto Incretina
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa
isoglucémica 
Controles sanos (n=8)
15
20
ca
 v
en
os
a 
 
)
RESPUESTA A LA INGESTIÓN VS. INFUSIÓN DE GLUCOSA
Efecto incretina normal
60
80
(m
U
/L
)
0
–10
10
5
60 120 180–5
G
lu
co
sa
 p
la
sm
át
ic
(m
m
ol
/L
)
*p≤0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral
Tiempo (minutos)
0
40
In
su
lin
a 
IR
 
20
–10 60 120 180–5
*
* * * * * *
Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
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• Péptido de 28 aminoácidos.
• Producido células cromafines fondo gástrico y
GRELINA
células insulares no beta.
• Aumenta en plasma en ayunas y disminuye en
postprandial
• Niveles Plasmáticos:
en relación inversa con insulina, IMC y masa
adipocitaria.
Tiene relación directa con edad y sensibilidad a la 
insulina. 
o Producido células intestino delgado, neuronas
o del SNC y periférico.
Aumenta en plasma en etapa postprandial en
COLECISTOQUININA (CCK)
oAumenta en plasma en etapa postprandial en
o proporción a carga calórica. 
o Estimula secreción pancreática exocrina
o (enzimas), contracción vesicular, vaciamiento
o gástrico y motilidad intestinal.
Estimula secreción de insulina PP pero noo Estimula secreción de insulina PP pero no
o basal (dependiente de glucosa; sería vía
o aumento de GIP y GLP-1). 
o Baja glucemia PP (posible uso terapéutico).
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Cél l L
SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE GLP-1 y GIP
Células L
(ileon y colon)
Proglucagon 
K-Cell
(yeyuno
ProGIP
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
GIP [1-42]
o Péptido de 42 aminoácidos (familia secretinas).
GIP: POLIPÉPTIDO INSULINOTRÓPICO
DEPENDIENTE DE GLUCOSA
o Producido células K intestino delgado.
oAumenta en plasma en postprandio. 
o Receptores en hígado, músculo, t. adiposo, intestino y SNC. 
oActúa vía proteína G AMPc dependiente 
o Inhibe apetito.
o Estimula secreción insulina, Pdx-1, GLUT 2 y GK; inhibe y
o apoptosis. 
o KO receptor hay TGA, disminución secreción insulina y
o resistencia desarrollo obesidad (ob/ob).
o Disminuido y con resistencia GIP en DMT2. 
oAnálogos para tratamiento.
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Diabetes Mellitus
• Enfermedad del metabolismo general, cuyo 
diagnóstico se basa en evidenciar la presencia del 
alteraciones en el metabolismo de los hidratos de 
bcarbono.
• El diagnóstico se fundamenta en 4 pilares:
1. Glucemia en ayuno > 126mg/dl (en dos 
oportunidades)
2. PTOG con una glucemia mayor a 200mg/dl ( a los 
120 minutos posteriores a la sobrecarga de glucosa)120 minutos posteriores a la sobrecarga de glucosa)
3. Glucemia al azar mayor a 200mg/dl más clínica 
específica de DBTm
4. HB 1AC glicosilada
PTGO
• Se debe realizar a las personas que presenten 
glucemias en ayuno con valores entre 110 y 125mg/dl. 
O en aquellos que presenten glucemias en el rango 
normal junto a clínica de DBTm más antecedentes de 
familiares de primer grado con DBTm
1. Dieta de 3 días con un consumo de 150 a 300grs/día de 
Hidratos de carbono
2. Ayuno de 8 a 10hs previo a la realización de la prueba
3. Administrar 75grs de glucosa diluida en 375ml de 
solución
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Resultado de la PTOG
• Glucemia a los 120 minutos posteriores a laGlucemia a los 120 minutos posteriores a la 
sobrecarga oral.
1. Glucemia < a 140 mg/dl
Resultado: normalResultado: normal
2. Glucemia entre 141 y 199 mg/dl
Resultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosaResultado: tolerancia alterada a la glucosa
3. Glucemia > a 200 mg/dl
Resultado: Resultado: DBTmDBTm
Clínica típica de la DBTm
1 Poliuria1. Poliuria
2. Polidipsia
3. Polifagia
4. Peso alterado
5 P it ( i id i d5. Prurito (mayor incidencia de 
enfermedades dermatológicas infecciosas)
6. Astenia
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Clasificación etiopatogénica de DBTm
1 DBTm tipo 11. DBTm tipo 1
2. DBTm tipo 2
3. Otros tipos específicos
Defectos genéticos, pancreatitis, 
endocrinopatías (Hipertiroidismo Cushingendocrinopatías (Hipertiroidismo, Cushing, 
Acromegalia) infecciones, fármacos
4. DBTm Gestacional
Características clínicas de la DBTm tipo 
1 y tipo 2
DBTm tipo 1 DBTm tipo 2t po
• Frecuencia en diabéticos (15 
a 20%) 
• Etiopatogenia
Destrucción autoinmune de las 
células Beta
• Insulinemia muy baja
• Frecuencia en diabéticos 
(80 a 85%)
• Etiopatogenia
Insulinorresistencia, down 
regulation de rc
• Insulinemia inicialmente ↑y j
• Inicio rápido
• Edad de aparición
<20 años (por lo gral)
Delgado o con pérdida de peso
Cetoacidosis frecuente
• Inicio lento e insidioso
• Edad de aparición
>40 años (por lo gral)
Sobrepeso u obesidad
Cetoacidosis menos frecuente
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ÓEl Adipocito como Órgano 
Endócrino
Citoquinas TNF-α, IL-6,Leptina
Proteínas (mediadores químicos y enzimas) con función 
endócrina/parácrina sintetizadas en los adipocitos
Sistema fibrinolítico PAI-1, factor tisular
Factores del complemento Factores B y D (adipsina), adiponectina
Metabolismo de lípidos LPL, Apo E
Metabolismo de esteroides 17βHSD, 11β HDS1, aromatasaaromatasa
Sistema renina-
angiotensina
Angiotensinógeno, renina, 
enzima conversora
Otras Resistina
Kershaw y Flier, JCEM 2004
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ALGUNAS SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL
ADIPOCITO GENERAN INSULINORRESISTENCIA
 
 
ALGUNAS SUSTANCIAS PRODUCIDAS POR EL ADIPOCITO Acidos grasos libresGls01i1Gl/C5/C lCn5/5212Cá5 C21/ásD.5C.50lFD 1iDCCC
Adenosina 
IGF-1, TGF-ß 
Angiotens. II 
PAI-1 
IL-1, TNF-α, 
Lactato, AGL 
Leptina 
Resistina 
 
 
Acidos grasos libres
Factor de necrosis tumoral-α (TNF- α)
Leptina 
Proteínas del SRA 
Otras, como la adiponectina, tienen efectos insulinosensibilizadores
Translocación
Regulación del Transporte y Metabolismo de la 
Glucosa
Glucosa
Fosforilación de
Tirosinas
Insulina
Receptor
de insulina
( )(+)
G
L
U
C
O
T
R
Fosforilación
de Serinas 
(-)
(-)
AMP
(+)R
A
N
S
P
O
R
T
E
+
IRSp110 p85
Fosfatidilinositol- 3
Kinasa
Kinasas 
dependientes
de PI 3
Protein
Kinasa B
(Akt)
MAPK
GLUT4
AGL
Citoquinas
AMP
quinasa
Ejercicio
TZD
Metformina
PKC Ө
GLUCOUTILIZACION
(Glucogenosintasa y
Piruvatodehidrogenasa)
Protein
Kinasas C
atípicas
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o Proteína glicosilada de 146 aminoácidos (16kDa).
o Producida en tejido adiposo, hipotálamo, hipófisis, 
LEPTINA
placenta, músculo, estómago y mama.
oAumenta en función de la masa grasa. 
o Receptores en SNC (NA) y otros tejidos. 
o Inhibe secreción insulina y apetito. 
o En obesos revierte ganancia de peso.
H l ti i t io Hay leptinorresistencia.
o La disminución de la masa grasa disminuye producción.
oA mayor tej. adiposo > leptina > TG en 
adipocito
¿ Cómo actúa?
• Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo 
para que transmita la señal.
• Transducción de señal
– Sistema JAK/STAT
– Sistema Ras-MAPK
– KATP(no transcripción)
– KATP dependiente de Ca 2+
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Acciones de la Leptina
Angiogénesis
Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las 
células hematopoyéticas y la angiogénesis. 
Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la 
sensibilidad a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión. 
E d l ti b id d i t t l é i d hi t ióExceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en 
los obesos 
Sistema inmune
Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de 
monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la 
liberación de algunas citoquinas inflamatorias
Acciones en aparato reproductor
Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina
Estimulación de la función gonadal para la reproducción.
Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción deExceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de
testosterona en el testículo y de estrógenos en el ovario).
Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre
y el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No sólo da
disfunción ausencia de tejido adiposo. Con obesidad también hay disfunción
Otras acciones
Efectos sobre otros órganos endocrinos 
Regulación de la ingesta y del gasto energético
• Vías aferentes: 
– estímulos neurosensoriales
– estímulos metabólicosestímulos metabólicos
– estímulos hormonales periféricos como los niveles de 
leptina, insulina y otros 
• Vías eferentes
– nervios vagales y simpáticos
– ejes psiconeuroendocrinos
• Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la 
leptina(de primer orden): 
– Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito). 
– Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)
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• Proteína de 114 aminoácidos.
RESISTINA
• Producida por adipocitos.
• Disminuye sensibilidad a la insulina. 
• Disminuye captación de glucosa y oxidación
de grasas en músculo.
• Aumenta en obesidadAumenta en obesidad. 
• Proteína de 244 aminoácidos.
• Producida por tejido adiposo blanco.
ADIPONECTINA
• Correlación inversa con peso, masa grasa e
insulinemia.
• Aumenta sensibilidad a la insulina. 
• Aumenta captación de glucosa y oxidación de 
grasas en músculo.
• Disminuye niveles de AGL y producción hepática
de glucosa.
• Disminuye en obesidad y en DMT2. 
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Resumen
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ESTRES CRONICO, ACTIVACION NEUROENDOCRINA Y 
SIMPATICA E INSULINORRESISTENCIA
Alerta 
CRHCRH
HIPOTALAMO
MEDIOBASAL
TRONCO
ENCEFALICO
Antero-
hipófisis
Sistema
Nervioso
Autónomo
⇓ ⇑ β β α⇓ GH, Testost. ⇑ Cortisol
⇑ DEPOSITO GRASO
VISCERAL
⇑ Lipoproteínlipasa
β 2 , β 3 α 1
⇑ AGL ⇑ LACTATO
DISLIPIDEMIA, GLUCEMIA
INSULINORRESISTENCIA
⇑
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Teoría de Evolución del Hombre
Gracias