VIRUS SISTEMA INMUNE 2020

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INTERACCION VIRUS –HUESPED
MECANISMOS DE EVASION / MODULACION SISTEMA INMUNE 
C U R S O V I R O L O G I A A N I M A L 2 0 2 0
S A B R I N A G A L D O N O V O , P H D , E S P , V E T
 S G A L D O N O V O @ F V E T . U B A . A R
OBJETIVOS
• Mecanismo de defensa celular Intrínsecos
 Inmunidad Innata
 Inmunidad Adquirida
Mecanismos de evasión virales para contrarrestar la acción del sistema inmunológico
Para ello..
Recordar
las características de la Respuesta inmune hacia los agentes de origen viral
Vimos el mecanismo de infección de los virus
NOTA TODOS LOS VIRUS 
INTERVIENEN EN LA 
REGULACION DE AL MENOS 
UNA DE LAS VIAS DEL 
ESTIMULO O RESPUESTA DEL 
SISTEMA INTRINSECO O 
INNATO!!
RESUMEN
S.J. Flint. Principles of Virology. 3rd ed
Anatómicas y 
químicas 
PIEL
MOCO
LAGRIMAS
PH
Sil epi
Autofagia
Apoptosis
miRNA
CRISPs
Complemento
Células nk
Neutrófilos
Cpa
Citoquinas
ifn
RESUMEN – RTA INNATA
La respuesta intrínseca siempre esta en la célula no infectada
La respuesta innata esta inducida por la infección
La respuesta adaptativa esta inducida por el patógeno
1. RESPUESTA INTRINSECA
 Apoptosis 
miRNA
APOBEC
Silenciamiento epigenetico
CRISPs
Otros ejemplos
1. RESPUESTA IMMUNE INTRINSECA
miRNA
Descripto en plantas e invertebrados
DICER ES UNA ENDONUCLEASA
RISC SE ENCARGA DEL CLIVAJE 
DE LOS FRAGMENTOS
Controversial en células de mamíferos
Presente o no necesario? Porque hay otros
Mecanismos de defensa
Recordar
Los virus pueden sortear todos los
Pasos de defensa del hospedador
OTROS EJEMPLOS: APOBEC3 Y HIV
Es una deaminasa del ARN y deamina una C por un U. es 
decir que cuando se hace la retro transcripción a 
cDNA se generara una mutación de una A en el lugar 
que debería haber una G
Esto genera hipermutaciones en el DNA proviral, lo que 
se reduce a la incapacidad de expresar las proteínas 
virales correctamente
HIV por su puesto tiene su contrapartida en respuesta a 
esta enzima. Hay una proteína que se llama VIF (viral 
infection factor) que reconoce a APOBEC y genera la 
ubiquitinacion de esta misma, llevándola a la 
proteólisis.
Jarmuz, A y cols.. 2002. An anthropoid-specific locus of orphan C to U RNA-editing enzymes
on chromosome 22. Genomics 79:285-296.
Cullen y cols., Journal of Virology 2006
1. RESPUESTA IMMUNE INTRINSECA
OTROS EJEMPLOS: SILENCIAMIENTO EPIGENETICO
1. RESPUESTA IMMUNE INTRINSECA
Los virus degradan factores que activan las desacetilasas con el objetivo de mantener 
el dna de la célula acetilado y expuesto.
Ej. HIV lo usa como mecanismo para insertarse / HCMV
CRISPR / CAS
CLUSTERED REGURLARLY INTERSPACED SHORT PALINDROMIC REPEATS
https://www.youtube.com/watch?v=MnYppmstxIs
1. RESPUESTA IMMUNE INTRINSECA
RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS
QUE ES MIO Y QUE NO?? 1997 TLRS EN MAMIFEROS
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
1980 tlrs PREMIO NOVEL
das war ja toll!!
Genial!!
SENSADO DE PATRONES MOLECULARES 
ASOCIADOS A PATOGENOS PAMP´S
PAMP´S
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
PRR’ S
CADENA DE SEÑALIZACION
Balachandran Manavalan Y COLS., 2011
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
http://www.frontiersin.org/people/balachandranmanavalan/36828
FLINT SJ, PRINCIPLES OF VIROLOGY 3RD ED
SHUT DOWN OF 
HOST CELL 
TRANSL
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
PAMP´S VIRALES
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
PRRS RECEPTORES
•TLRs: Toll-likereceptors(ej. TLR7)
•NLRs: Nod-likereceptors(ej. NALP-3)
•CLRs: C-typelectinreceptors(ej. DC-sign)
•RLRs: Rig-likereceptors(ej. MDA5, Rig-1)
•DNA sensors(AIM2, DAI, PolIII)
TLR 3 dsDNA CMV
TLR 7 Y 8 ssRNA VSV HIV
TLR 9 CpG CMV HSV
RIG 1
HCV, SENDAI, NDV
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
PRR´S PARA VER MAS INFORMACION
http://viralzone.expasy.org/all_by_species/886.html
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
ACTIVACION DE NF-KB POR OTRAS VIAS
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
TIPOS DE INTERFERON
WANG Y COLS., 2017
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
INTERFERON TIPO 1 ALFA Y BETA
La activación del receptor para interferón de tipo I activa la transcripción de 
varios genes asociados a la resistencia a la infección viral (PARACRINA!):
•PKR afecta diferentes procesos en la celula afectando replic
viral (elF-2α inhibe elF-2 que inhibe la traduccion) HBV (fosforila HIV tat)
•2’-5’ oligoadenilatosintetasa(OAS) Ribonucleasa L cliva RNA
•Aumenta la expresión de moléculas de MHC clase I
•Incrementa la citotoxicidad de las células NK y los linfocitos CD8+.
•Promueve la diferenciación de linfocitos T CD4+ naiveen Th1.
•Induce el secuetrode los linfocitos en los linfonódulos, maxiizandola
posibilidad de ser activados por APCs
Fields Virology, 5th ed. Chap. 9 p 253-255
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
IFN-γ
Principalmente es producido por NK 
Activa monocitos
Activa intermediarios reactivos del oxígeno
Activa NOS (oxido nitrico sintetasa)
Estimula expresion de CMH clase II
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
TNF- α Y IL-1, IL-6, IL-12
Migracion de CD
Interviene en muerte celular
Activa monocitos
Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección: expresión de 
moléculas de adhesión
Activación de Neutrófilos
Síntesis de proteínas de fase aguda
Apoptosis
Fiebre
Aumento de la permeabilidad de los vasos: edema
Aumento de adhesividad de cel. Endoteliales
Inducen la secreción de citoquinas por parte de los leucocitos
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
CELULAS DEL SI INNATO
CELULAS CENTINELA
CELULAS DENDRITICAS
ESTIMULAN CELULAS T PRESENTANDO CMH I Y II
PRODUCEN IL12
LAS CD PLASMOCITOIDES PRODUCEN IFN TIPO1
NATURAL KILLER 
NO TIENEN RECEPTORES QUE RECONOCEN ANTIGENOS!!!
SECRETAN IFN Y TNF α
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
UN EJEMPLO DE SENSADO Y DETECCION
Morgensen et al., 2010 retrovirology
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
Interrupción de 
producción de 
citoquinas
Interferencia con la 
acción de citoquinas 
codificando….
Interferencia con la 
función efectora de la
citoquina
Interferencia con la 
síntesis de las 
citoquinas o 
quemoquinas
Homólogos de 
citoquinas.
Alterando el camino de 
activación delas 
citoquinas
Inhibición de la 
generación de 
citoquinas funcionales
Viroceptores de 
citoquinas solubles
Razón por que 
ponemos adyuvantes 
en vacunas que no 
replican!!!
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
La inflamación estimula respuestas inmunes 
potentes!
Los virus citopaticos, que causan lisis 
promueven el daño celular y de tejidos 
activando una respuesta innata. Por lo tanto 
los virus citopaticos tenderán a producir 
proteínas que module la respuesta inmune.
Ej. Herpes, Pox, Adeno
Otros virus…. No citopaticos por lo general…. 
Promueven infecciones mas de tipo crónicas, 
con latencia…
Esto no promueve una inflamación potente!
La respuesta innata suele ser escasa. No 
siempre activan efectivamente la respuesta 
inmune adaptativa.
Ej. HIV, Herpes en latencia, etc
EVASIÓN DEL SI INNATO VIROCEPTORES
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
EJEMPLOS DE EVASION IFN TIPO I
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
2. RESPUESTA IMMUNE INNATA
RESUMEN 1
3. PUENTE ENTRE 
SI INNATO Y 
ADAPTATIVO
CITOQUINAS PROMUEVENE 
TCD4
VIRUS QUE PRODUCEN IFN 
TIPO 1 Y POCO CITOQUINAS 
ESTIMULAN TCD8
IFN TODOS INDUCEN 
ESPRESION DE CMH 
CLASE I , IFN-γ de clase II
La respuesta intrínseca siempre esta en la célula no infectada
La respuesta innata esta inducida por la infección
La respuesta adaptativa esta inducida por el patógeno
MEMORIA
3. PUENTE ENTRE 
SI INNATO Y 
ADAPTATIVO
3. PUENTE ENTRE SI INNATO Y ADAPTATIVO
REPASO
MECANISMOS DE EVACION DE LA RTA I ADAP. TCD 8
4. RI ADAPTATIVA
MECANISMOS DE EVACION DE LA RTA I ADAP. TCD 4
4. RI ADAPTATIVA
ANTICUERPOS Respuesta de memoria
4. RI ADAPTATIVA
INFECCION NUEVA
O VIEJA??
IgM 
Baja afinidad
compensa
Alta avidez!!!!!!!
igG
Alta afinidad
4. RI ADAPTATIVA
ANTICUERPOS
Anticuerpos antivirales
≠
Anticuerpos neutralizantes
Anticuerpos
antiviralesConcepto escencial para vacunacion y saber si un animal esta o no protegido
Importantes para:
Prevenir infeccion
Recuperarse de infeccion
Inmunidad
pasiva
4. RI ADAPTATIVA
ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES COMO ACTUAN?
SEGUN LUGAR EN DONDE SE UNEN
1. Bloquean la adsorción al receptor 
celular porque anticuerpo 
neutralizantes dirigido al epitope del 
ligando viral
2. Bloqueando la endocitosis del virus: 
llega a unirse el ligando al receptor 
pero hay tantos anticuerpos 
recubriendo que la endocitosis no 
puede ocurrir
3. Bloqueando el denudamiento dentro 
del endosoma incluso aunque baje el 
pH en el endosoma. No se puede 
liberar el acido nucleico
4. Neutralizando por agregación de 
cantidad de anticuerpos en el medio 
extracelular
http://www.virology.ws/2009/07/24/virus-neutralization-by-antibodies/
4. RI ADAPTATIVA
OTRA FORMA EN LA QUE ACTUAN LOS ANTICUERPOS
NEUTRALIZANTES EN VIRUS ENVUELTOS O EN CELULAS
INFECTADAS
Burton 2002. Nature 
inmunnology
Articulo recomendado
para leer de 
anticuerpos, virus y 
vacunas.
4. RI ADAPTATIVA
EVASION DE VIRUS A RESPUESTA DE ANTICUERPOS
DRIFT ANTIGENICO
EN MUTANTES O SEROTIPOS VIRALES DIFERENTES.
LA MUTACION PUNTUAL Y LA 
DERIVA GENICA SE DA EN
SITIOS ANTIGENICOS. 
SE SE DA EN SITIOS 
ANTIGENICOS RECONOCIDOS
POR ANTICUERPOS 
NEUTRALIZANTES HAY UN 
ESCAPE A LA RESPUESTA 
INMUNE.
EJEMPLO INFLUENZA
4. RI ADAPTATIVA
EJEMPLO 1
EJEMPLO 1 INFLUENZA
RESPUESTA INTRINSECA
SORTE MUCUS RESPIRATORIO
RESPUESTA INNATA
DENTRO DE LA CELULA RESPIRATORIA
PRRS : TLR 2 Y TLR 4 – NOD – RIG - NDLR
CELULA
VIRUS
PRR
IFN, CITOQ O PKR
A NIVEL DE ACTIVACCION DE 
PRRS O TRANSACTIVACION 
DE FACTORES QUE EXPRESAN 
EL IFN
AL MISMO TIEMPO 
RECORDAR QUE PB1 PB2 Y 
PA SECUESTRAN CAPS DE 
RNAS CELULARES! SE INHIBE 
LA EXPRESION DE IFN! DESDE 
DIFERENTES VIAS!!
EJEMPLO 1 INFLUENZA
EJEMPLO 1 INFLUENZA
CON PRODUCCION 
DE IFN
Influenza A virus infection induces the 
expression of SOCS (suppressor of
cytokine signaling) proteins which inhibit 
IFN α/β receptor signaling on the level of 
JAK/STAT
activation
Binding of NP to the p58IPK-hsp40
complex releases p58IPK, and th].ereby NP 
inhibits PKR. IN contrast, M2 protein, also 
binds p58IPK-hsp40, inhibits p58IPK release 
and limits protein synthesis and leads to 
cell apoptosis, possibly enhancing viral 
particle release
EJEMPLO 1 INFLUENZA
Respuesta innata en células
CELULAS DENDRITICAS
INFLUENZA INFECTA DIRECTAMENTE A LAS
CELULAS DENDRITICAS!
NS1 ALTERA LA MADURACION DE LAS CD
LIMITA LA RESPUESTA TC8+
NATURAL KILLERS
LAS INFECTA DIRECTAMENTE
REGULA NEGATIVAMENTE LA EXPRESION DE UNA CADENA DE UNO DE LOS RECEPTROES DE 
SENSADO 
MUTACION GRADUAL DE LA HA, LLEVA A PERDIDA DE RECONOCIMIENTO POR LAS NK
MECANISMOS AUN NO COMPRENDIDOS DEL TODO
(1) Mutations in
TCR residues of CTL 
epitopes in order to 
prevent recognition of the 
epitope MHC class I 
complex by specific CTLs, 
or (2) mutating the anchor 
residues of the CTL 
epitope which prevents 
binding of the epitope to 
MHC class I molecules. 
Furthermore, mutations
outside the CTL epitope 
may affect antigen 
processing by the 
proteasome or transport 
via the TAP respectively (3 
and 4).
RESPUESTA ADAPTATIVA
ANTICUERPOS
DRIFT ANTIGENICO 
ESCAPE A ANTICUERPOS
EJEMPLO 1 INFLUENZA
EJEMPLO 2 HSV 1
1. EVADE POR LATENCIA
2. MODULACION EN SI INNATA
VHS (VIRON HOST SHUTOFF) INHIBE TRADUCCION Y ASI EVIATA PROD DE IFN
EJEMPLO 2 HSV 1
EJEMPLO 2 HSV 1
(1) gD y gJ inhiben vías de señalización que conducen a la apoptosis celular mediada por Fas-FasL
(2 y 3) ICP27 en cambio interfiere con la vía activada por interferones e inhibela expresión de MHC-I a 
través del bloqueo de la proteína TAP
(4) γ34.5 y Us11 inhiben activación de la proteína quinasa R (PKR), la cual fosforila a eIF2A para bloquear la 
traducción de proteínas en células infectadas
(6) ICP0 bloquea IRF3, para la expresión de IFN
(7)VHS-2 bloquea la síntesis y secreción de SLPI por un mecanismo aún desconocido
(8) VHS inhibe la presentación de CD1d en la superficie de células infectadas mediante el re-
direccionamiento de estas moléculas a compartimentos intracelulares afectando las células NK
(10) Por otro lado, VHS induce la apoptosis de NK (11) disminuye la expresión de ligandos activadores
VHS. (1) En células dendríticas (DC), bloquear la presentación de antígenos mediada por moléculas de 
histocompatibilidad de clase I (MHC-I) alelo HLA-C; (2) Además,el virus impide su degradación inhibiendo la 
formación de autofagosomas; (3) disminuir la activación de DCs, a través de disminución de moléculas co-
estimulatorias CD80 y CD86 (4) e induce apoptosis en DCs (5); (6) Se ha descrito también infectar linfocitos T 
(LT) a través de sinapsis virológica mediado por la unión entre HVEM y gD; (7) Una vez que el linfocito T es 
infectado, promueve la liberación del ligando Fas y la auto-inducción de apoptosis en estas células.
EJEMPLO 2 HSV 1
VACUNAS
EN 10 MINUTOS!!!!!!!!!!!!!
DUDAS??? sgaldonovo@fvet.uba.ar
BIBLIOGRAFIA
• VER LOS DOS PAPERS SUBIDOS PARA ESTA CLASE. ESTAN CITADOS EN SLIDE 48 Y 55 SON 
DE FREE DOWNLOAD
• INTRODUCCION A LA INMUNOLOGIA HUMANA, 5TA ED, FAINBOIM L, GEFFNER . EDITORIAL 
PARANAMERICANA. CAPITULO 15 INMUNIDAD ANTIVIRAL
• PRINCIPLIES OF VIROLOGY,. 2ND ED. FLINT SJ. ASM PRESS, CHAP 15 VIRUS OFFENSE 
MEETS HOST DEFENSE
• VIRALZONE; http://viralzone.expasy.org/all_by_species/886.html
• FIELDS VIROLOGY,. 5TH ED. KNIGTH, HOWLEY. CHAP 9 & 10.
• http://www.jimmunol.org/content/193/7/3398.long. TLR9 Transcriptional Regulation in 
Response to Double-Stranded DNA Viruses
• Claudia Zannetti*
• https://www.youtube.com/watch?v=92815jlNODE&list=PLGhmZX2NKiNmB3DbuYHDLDv8Ft
313tQir&index=14
• Jarmuz, A y cols.. 2002. An anthropoid-specific locus of orphan C to U RNA-editing enzymes
on chromosome 22. Genomics 79:285-296.
• Cullen y cols., Journal of Virology 2006
• Balachandran Manavalan Y COLS., 2011
• Burton 2002. Nature inmunnology / Articulo recomendado para leer de anticuerpos, virus y 
vacunas.
• LUBROTH Y COLS., 2007Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 2007, 26 (1), 179-201 Veterinary
vaccines and their use in developing countries
http://viralzone.expasy.org/all_by_species/886.html
http://www.jimmunol.org/content/193/7/3398.long
http://www.jimmunol.org/search?author1=Claudia+Zannetti&sortspec=date&submit=Submit
http://www.jimmunol.org/content/193/7/3398.long
https://www.youtube.com/watch?v=92815jlNODE&list=PLGhmZX2NKiNmB3DbuYHDLDv8Ft313tQir&index=14
http://www.frontiersin.org/people/balachandranmanavalan/36828
MAS EJEMPLOS PARA 
TENER A MANO
http://viralzone.expasy.org/all_by_species/886.html
GRACIAS!!
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