Herencia Ligada al Sexo 2022 hemofilia-daltonismo

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INSTITUTO UNIVERSITARIO DE 
CIENCIAS DE LA SALUD 
FUNDACION HÉCTOR A. BARCELÓ 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
 
 
Guía de Genética 
Herencia Ligada al Sexo 
Hemofilia y Daltonismo 
Cátedra Histología Embriología y Genética 
Revisión 2022 
 Equipo Docente Genética
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HEMOFILIA 
 
Definición 
La hemofilia, enfermedad hereditaria ligada al sexo, es la coagulopatía congénita severa más 
común, afectando aproximadamente a 1- 2 de cada 10000 varones en todas las poblaciones 
humanas Es un trastorno en el mecanismo de la coagulación de la sangre originado por un defecto 
en algunos de los factores proteicos que intervienen en la cascada de la coagulación. 
 
La hemofilia es el clásico ejemplo de un patrón hereditario recesivo ligado al sexo. Está casi 
exclusivamente limitada a la población masculina Se han reportado algunos casos de hemofilia en 
mujeres homocigotas (por isodisomía o como fruto de unión consanguínea) o dobles heterocigotas 
(cuando ambos alelos del par X están afectados por distintas mutaciones). En todos los casos 
publicados las mujeres homocigotas con hemofilia no presentaron mayor severidad clínica que los 
varones hemicigotas. 
Existen tres variantes de la enfermedad, que se denominan Hemofilia A, Hemofilia B y Hemofilia 
C, siendo esta última de alta prevalencia en las personas de origen judío askenazi y extremadamente 
rara en la población en general. 
 
 
 
 
 
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Características de la herencia recesiva ligada a X 
• La incidencia del rasgo es mucho mayor en los hombres que en las mujeres. 
• Las mujeres heterocigotas no suelen presentar afectación, pero algunas expresan la enfermedad 
con una intensidad variable, determinada según el patrón de inactivación X. 
• Un hombre afectado transmite el gen responsable de la enfermedad a todas sus hijas. Cada hijo de 
cada hija tiene una probabilidad del 50% de heredarlo. 
• El alelo mutante no se transmite generalmente nunca de manera directa desde un padre a su hijo 
de sexo masculino, pero los hombres afectados lo transmiten a todas sus hijas. 
• El alelo mutante se puede transmitir a través de una serie de mujeres portadoras; en estos casos, 
los hombres afectados de un grupo familiar están relacionados a través de las mujeres. 
• Una proporción significativa de casos aislados se debe a mutaciones nuevas 
 
Etiología 
Es un defecto genético asociado al cromosoma X, que se transmite por un patrón de herencia 
recesiva. 
En el caso de la hemofilia A existe un déficit en el factor VIII de la coagulación y corresponde 
aproximadamente al 85 % de los casos de la enfermedad, el gen se encuentra en Xq28. Se observa 
en 1 cada 10.000 RNV. 
La hemofilia B se origina por un déficit del factor IX de la coagulación y representa el 15 % de los 
casos, el gen mapea en Xq27.1 - q27.2. Se observa en 1 cada 30.000 RNV. 
 
La hemofilia C se debe a un déficit del factor XI de la coagulación y es rara de observar en la 
población general, observándose en un 10 % de la población de origen judío askenazi. Esta variante 
es de herencia autosómica recesiva. 
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En un tercio de los casos de hemofilia no hay antecedentes familiares son mutaciones de novo.La 
mayoría de las mutaciones que ocurren en la hemofilia se producen durante la espermatogénesis 
masculina,la edad de los padres no constituye un factor de riesgo para mutaciones nuevas 
 
Los pacientes con Hemofilia A pueden presentar diferente severidad clínica de la enfermedad según 
el nivel plasmático de Factor VIII que poseen. 
CLASIFICACION SEGÚN CANTIDAD DE FVIII 
.- Hemofilia grave: <0.01 Ul/ml (< 1% del nivel normal) 
.- Hemofilia moderada:0.01 - 0.05 Ul/ml (1%-5% del nivel normal) 
.- Hemofilia leve: >0.05-<0.40 Ul/ml (>5%-<40% del nivel normal) 
 
Donde el nivel normal corresponde a 1 Ul/ml (100%) 
 
El FVIII es sintetizado en hepatocitos y células endoteliales como una proteína de cadena única con una 
secuencia líder (péptido señal) hidrofóbica N-terminal de 19 aminoácidos (Aa) seguida por 2332 Aá que 
constituyen la proteína secretada 
 
 
 
Fisiopatología 
El signo más frecuente son las hemartrosis, o sea la presencia de un derrame sanguíneo en el líquido 
sinovial, que con la repetición de lesiones puede ocasionar destrucción de la sinovial y reducción de 
la función articular. Estos episodios suelen ser muy dolorosos y se ven con mayor frecuencia en 
tobillos, rodillas, caderas y codos. 
 
Las hemorragias intracraneales representan una causa frecuente de muerte. También se observan 
con frecuencia hematomas en la piel y heridas con hemorragias abundantes y que no se detienen 
espontáneamente. 
 
 
 
 
 
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Cuadros clínicos más importantes 
 Aparición de equímosis con facilidad sangrado prolongado tras pequeños cortes. 
 Sangrado por mucosas: epistaxis 
 Gingivorragias y menorragias 
 Sangrado tras cirugía o traumatismos. 
 Artropatía: 
 Hemartrosis 
 Sinovitis 
 Hematoma intramuscular 
 Hemorragia cerebral (neonatos) 
 
Diagnóstico 
El diagnóstico de Hemofilia, del tipo y su nivel de gravedad se hace mediante la Historia clínica y 
análisis de sangre. Se realizan pruebas de Coagulación (Coagulograma) y medición de los 
Porcentajes de los diferentes Factores de Coagulación. 
El objetivo es establecer la severidad de la enfermedad y decidir el tratamiento más adecuado a 
seguir por el paciente. 
-Estudio básico de coagulación: 
Tiempo de protrombina (TP) 
 Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) 
 Tiempo de Trombina 
 Recuento de plaquetas 
 
El paciente con Hemofilia posee Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) alargado. 
 El recuento plaquetario es normal. 
 
-Cuantificación Factores coagulación vía intrínseca: XII, XI, IX y VIII, Factor Von Willebrand 
 
-Diagnóstico molecular: Constituye el método para identificar la mutación responsable de la 
hemofilia y es el método recomendado para detección de portadoras. 
 
 
 
 
 
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Tratamiento. Pronóstico 
Si bien la enfermedad no tiene cura, los pacientes se tratan mediante la administración intravenosa 
del factor faltante en cada caso: VIII en la hemofilia A, IX en la B y XI en la C. 
Hoy en día la supervivencia de un paciente con hemofilia es alta, gracias al suministro por vía 
intravenosa del factor antihemofílico. Las personas que padecen esta enfermedad pueden llevar una 
vida completamente normal con un tratamiento adecuado. 
Hasta la década del ’60, la expectativa de vida de estos pacientes no superaba los 20 años. Para los 
’70 y gracias a la administración de plasma de donantes, este número ascendió hasta los 68 años, 
viéndose un brusco descenso hasta los 50 años en la década de los ’80 como consecuencia de que el 
plasma podía estar infectado por virus como el HIV o el de las hepatitis B o C. Desde los ’90 se 
dispone de factores obtenidos in Vitro a partir de la clonación del gen de cada uno de ellos. 
 
Hacia la terapia génica 
Este nuevo aporte de la ingeniería genética ofrecería una posibilidad de tratamiento para la 
hemofilia que, potencialmente, podría liberar a los pacientes de los actuales regímenes de inyecciónintravenosa regular de proteínas y del riesgo de infección por virus. Sin embargo, a pesar de que la 
terapia génica resulta muy atractiva para médicos y pacientes, en la práctica los experimentos de 
nivel pre-clínico en modelos animales sugieren que es difícil obtener niveles terapéuticos adecuados 
del FVIII o FIX por largos períodos de tiempo. Los progresos que se han hecho en estos estudios 
pre-clínicos resultan más alentadores para HemB que para HemA, quizás reflejando el mayor 
tamaño y complejidad funcional y estructural del FVIII sobre el FIX. 
 
Reseña Histórica 
La Reina Victoria I de Inglaterra (1819-1901) debe su apodo "la abuela de Europa" gracias a los vínculos 
generados con las familias reales de Europa. También es conocida por ser portadora del gen de Hemofilia. Se 
casó con su primo el príncipe Albert, y juntos tuvieron 9 hijos y 42 nietos. Victoria y Albert no presentaban 
problemas de salud, pero muchos de sus nietos y bisnietos varones fallecían a edades muy tempranas por 
hemorragias de diferentes causas (cerebral, abdominal, etc). Una de las hijas de la reina Victoria I fue la 
princesa Alicia, portadora del mismo gen. Esta última tuvo una hija llamada Alejandra, quien se casó con el 
último Zar de Rusia, Nicolas II. Los monarcas rusos tuvieron hijas mujeres sanas y un hijo varón, Alexei, 
único heredero al trono, con hemofilia. El pequeño príncipe presentaba en su historia clínica hemartrosis 
(hemorragias en articulaciones - codos rodillas), artralgias, y sangrados espontáneos en piel. En forma 
preventiva le indicaban AAS (ácido acetilsalicílico) para las artralgias, le prohibían juegos brutos con otros 
niños, cabalgatas y paseos en bicicleta. 
 
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DALTONISMO 
 
Definición 
Es un defecto genético que ocasiona dificultad para distinguir uno o varios colores o en ocasiones 
ceguera a los mismos. Se observa en un 2 % de varones y un 0,5 % de mujeres. La gran mayoría de 
estos pacientes son dicrómatas, lo que significa que poseen dificultad para distinguir uno de los 
colores primarios. El daltonismo monocromático (visión de un solo color) o acromático (visión en 
blanco y negro) se observa en 1 cada 100.000 personas. 
Nuestro sistema de visión de colores es tricromático, simplificándose en un sistema con tres 
variables cromáticas: azul, verde, y rojo, 
La visión humana depende de un sistema de células fotorreceptoras retinianas: conos y bastones. 
Hay tres clases de conos. Cada una de ellos contiene un pigmento fotosensible distinto. Los tres 
pigmentos tienen su capacidad máxima de absorción hacia los 430, 530 y 560 nanómetros de 
longitud de onda, respectivamente. Por eso se los suele llamar "azules", "verdes" y "rojos. 
Los pigmentos de color rojo y verde están codificados por el cromosoma X 
el pigmento azul por el cromosoma 7 
 
Etiología 
Es un trastorno genético de herencia recesiva, ligada al cromosoma X, por lo que se aplican los 
mismos conceptos que para la hemofilia, esto es: en general los varones padecen la enfermedad que 
heredan de sus madres que son portadoras sanas; la incidencia en mujeres es muy baja. 
 
 
Fisiopatología 
La forma más frecuente es la visión dicromática, o sea la incapacidad para distinguir uno de los tres 
colores primarios de la óptica. 
Se denomina protanomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir el color rojo 
y protanopía, cuando se es ciego al rojo; estas dos son las formas más frecuentes de daltonismo. 
Se denomina deuteranomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir el color 
verde y deuteranopía, cuando se es ciego al verde; estas dos formas son menos frecuentes que la 
anterior. 
Se denomina tritanomalía cuando el paciente presenta una dificultad para distinguir el color azul y 
tritanopía, cuando se es ciego al azul; siendo estas dos formas muy infrecuentes. 
 
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Diagnóstico 
El procedimiento más empleado para el diagnóstico, aunque no el único, son las cartas de Ishihara. 
Consiste en una serie de 38 láminas en las que es preciso identificar un número que se encuentra 
insertado en la misma. 
 
Otro método es el Test de Farnsworth que está constituido por un conjunto de fichas coloreadas que 
se diferencian por su tonalidad y están numeradas en el reverso. El paciente debe ordenarlas según 
la graduación del color. 
El anomaloscopio es un aparato que utiliza colores espectrales obtenidos mediante prismas que 
descomponen la luz blanca. El paciente debe comparar diversos tonos. Se trata de un dispositivo 
muy preciso que permite apreciar si existe déficit en la visión del color y su gravedad, es el único 
método que hace posible distinguir a un dicrómata de un tricrómata anómalo. Sin embargo su 
empleo está limitado por su coste y no está disponible en muchos gabinetes de exploración. 
 
 
Tratamiento 
Esta enfermedad no tiene tratamiento alguno.