FÁRMACOS SEDANTES-HIPNÓTICOS - Israel Mata Soto

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FÁRMACOS SEDANTES-HIPNÓTICOS
FÁRMACOS QUE DEPRIMEN EL SNC.
Su absorción depende de su característica lipofílica la cual determina la velocidad para ejercer sus efectos depresores en SNC.
Todos cruzan la barrera placentaria en el embarazo lo que provoca depresión de las funciones vitales del feto. También se detecta en la leche materna.
BENZODIAZEPINAS
	Fármaco/Química
	Farmacocinética
	Farmacodinamia
	Indicaciones
	Efectos adversos
	Dosis
	Diazepam
Clorodiazepoxido
Flurazepam 
Desmetildiazepam
Oxazepam 
Lorazepam
Nitrazepam
1,4-benzodeacepinas con un grupo carboxiamida en la posición 7 (halógeno o nitro) otorga la actividad sedante.
Triazolam
Alprazolam 
Adición de un anillo triazólico. P 1,2
Cloracepato 
Clonacepam 
	Metabolismo hepático 
Fase I: oxidación microsomica que incluye N-desalquilación e hidroxilación alifática por CYP3A4. 
Fase II: se conjugan y forman glucurónidos que se excretan por orina
Desmetildiazepam Sv 40hrs
Metabolito con actividad farmacológica de: Diazepam, prazepam cloracepato. por hidrolisis HCl
Alprazolam y triazolam presentan hidroxilación α, después se conjuga rápido a glucuronidos inactivos
Somnolencia excesiva por semividas largas “efecto acumulativo” menor incidencia en estazolam, axazepam y lorazepam.
· Excreción renal
	Se unen a componentes moleculares del receptor GABAA en las membranas neuronales del SNC.
La Isoforma consta de dos subunidades α1, dos β2 y una γ2: los dos sitios de unión de GABA están entre la subunidad α1 y β2.
Sitio de unión para benzodiazepinas es el sitio BZ, entre las subunidades α1, (α2, α3, α5) y γ2, con función de agonistas.
Aumentan la inhibición sináptica GABAérgica en todos los niveles del neuroeje (médula espinal, hipocampo, hipotálamo, sustancia negra, y cortezas). Por aumento en la frecuencia de eventos de la abertura del conducto Cl-.
	Ansiedad aguda, generalizada, crisis de angustia, agorafobia.
 *más efectivo Alprazolam. Por su semivida corta.*
Clorodiazepoxido y diazepam para tx de dependencia al etanol.
Lorazepam para delirum tremens.
TODOSSS
1. Sedación, efecto calmante con disminución de ansiedad. Depresión de funciones psicomotoras y cognitivas. “desinhibición de conductas”
2. Hipnosis (sueño): Disminuyen latencia de inicio de sueño, aumenta 2NREM, disminuye REM y disminuyen 4NREM.
“Rebote del sueño REM” por cese abrupto del fármaco o uso de fármacos de duración breve.
3. Anestesia hasta fase III, por depresión de SNC. Debe ser: rápido inicio y corta duración. Tiopental y metohexital.
4. Anticonvulsivos. Clona, nitra, lora y diazepam.
5. Relajación muscular, deprimen transmisión neuromuscular. Carbamatos y benzodiacepinas.
	Efectos amnésicos anterógrados.
Depresión aditiva en combinación con otros fármacos como el etanol.”
TODOSSSS
Uso por más de una o dos semanas: TOLERANCIA.
Dependencia psicológica: conducta neurótica.
Dependencia física: Ansiedad, insomnio, excitabilidad del SNC y convulsiones.
*importante la semivida*
Fármacos con semividas breves, producen incluso abstinencia entre dosis.
	
FÁRMACOS QUE DEPRIMEN EL SNC.
BARBITÚRICOS
	Fármaco/Química
	Farmacocinética
	Farmacodinamia
	Indicaciones
	Efectos adversos
	Dosis
	Pentobarbital
Secobarbital
Fenobarbital*
Glutetimida 
Meprobamato*
Hidrato de cloral
	Metabolismo hepático; oxidación enzimática para formar alcoholes, ácidos y cetonas, estos aparecen en la orina como glucuronidos conjugados.
*Suelen tener metabolismo lento*
Semivida de eliminación secobarbital y pentobarbital es de 18-48 hrs
Fenobarbital 4-5 días
*Dosis múltiples conllevan a efectos acumulativos*
· Excreción renal
Fenobarbital se excreta sin cambios. Es un ácido débil, puede eliminarse por alcalinización de la orina.
	Se unen a componentes moleculares del receptor GABAA en las membranas neuronales del SNC.
Isoformas diferentes a benzodiazepinas.
Los barbitúricos son menos selectivos con acciones GABA en múltiples sitios del SNC, este aumenta la duración de abertura de los conductos del cloro.
*Altas concentraciones pueden tener acción de fármacos GABAmiméticos con activación directa de los conductos de cloro.
Deprimen las acciones de: ácido glutámico en el receptor AMPA.
Efectos de membrana no sinápticos aquellos sobre la transmisión GABA y glutamato.
	Inducción anestésica qx completa.
Anticonvulsivos: fenobarbital y metarbirtal.
	Aumentan la actividad de enzimas hepáticas* por exposición a largo plazo.
	
FÁRMACOS QUE DEPRIMEN EL SNC.
HIPNÓTICOS NUEVOS
	Fármaco/Química
	Farmacocinética
	Farmacodinamia
	Indicaciones
	Efectos Adversos
	Dosis
	Zolpidem
(imidazolpiridina)
Zaleplon
(pirazolonpirimidina)
Eszopiclona
(ciclopirrolona)
(S) enantiomero de la Zopiclona
	V. Administración Oral (atomizaciones y sublingual Zoldepidem).
Metabolismo hepático por medio de oxidación e hidroxilación efectuado por CYP3A4.
*Semivida de eliminación mayor en mujeres.
Zaleplon por medio del aldehído oxidasa hepática y parte por CYP3A4 es degradado a sus metabolitos activos
Cimetidina inhibe la enzima aldehído deshidrogenasa y CYP3A4 aumentando concentraciones del Zaleplon
Esozopiclona es degradada por enzimas hepáticas para formar el derivado N-óxido inactivo y la desmetileszopiclona 
· Excreción renal
	Se unen a componentes moleculares del receptor GABAA en las membranas neuronales del SNC.
*más selectivos* solo interactúan con isoformas que contienen subunidad α1 
Fármacos no benzodiacepínicos que tienen acción de agonistas selectivos en los sitios de unión BZ
Zolpidem disminuye el sueño REM con efecto mínimo sobre el sueño de ondas lentas. 
Zaleplon aminora la latencia de inicio de sueño con poco efecto sobre el tiempo total de este, el tipo NREM o REM
Ezopiclona aumenta el tiempo total de sueño, sobre todo a través de aumentos en la etapa 2 del sueño NREM.
	Tratamiento de problemas de sueño.
*Fracaso después de 10 días indica trastorno psiquiátrico primario o valorarse otra medida*
	*Sin efecto anticonvulsivo, dada su selectividad de receptores* 
*sin efecto relajante muscular*
Tolerancia mínima con zaleplon y eszopiclona.
	
BUSPIRONA (Ansiolítico)
	Fármaco/Química
	Farmacocinética
	Farmacodinamia
	Indicaciones
	Efectos Adversos
	Dosis
	Ansiolítico 
Sin propiedades sedantes hipnóticas, eufóricas, anticonvulsivas o relajantes musculares.
	V. Administración Oral con absorción rápida.
Metabolismo de primer paso hidroxilacion y desalquilación.
Metabolito principal es el 1-(2-pirimidil)-piperacina (1-PP). Bloquea receptores adrenérgicos α2 y penetra SNC.
Semivida de 1-PP 2 a 4 horas.
*Rifampicina es un inductor CYP que reduce notablemente las concentraciones plasmáticas del buspirona.
*inhibidores CYP3A4 disminuyen la semivida de la buspirona
¡Precaución en pacientes con disfunción hepática!
	Agonista parcial de los receptores cerebrales de 5HT-1A
Receptores D2 en el cerebro.
	Estados de ansiedad generalizada.
Menos eficaz en el trastorno de pánico
 
Ineficaz en ansiedad aguda.
	· Dolor torácico inespecífico
· Taquicardia
· Palpitaciones
· Mareo
· Nerviosismo
· Tinitus
· Parestesia
· Constricción pupilar dependiente de la dosis
· HTA elevada
· Síntomas gastrointestinales
*sin rebote, ni abstinencia*
*mínima tendencia de abuso*
	
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE MELATONINA MT1 MT2.
	Fármaco/Química
	Farmacocinética
	Farmacodinamia
	Indicaciones
	Efectos Adversos
	Dosis
	Ramelteon 
Hipnótico
Tasimelteon Hipnótico 
	Vía oral.
Metabolismo del primer paso CYP1A2 e isoforma CYP2C9 con formación de metabolito con semivida más prolongada (4-5 hrs).
*No utilizarlo con inhibidores de CYP1A2 & CYP2C9.
*Rifampicina es un inductor CYP que reduce notablemente las concentraciones plasmáticas del Ramelteon.
*Fluvoxamina incrementa sus conc.
¡Precaución en pacientes con falla hepática!
	Antagonistas de los receptores de melatonina MT1 y MT2 localizados en el núcleo supraquiasmático del cerebro, que están relacionados con el ritmo circadiano subyacentes del ciclo vigilia y sueño.
	Pacientes con dificultad para dormir.
*Insomniocrónico Ramelteon*
*Insomnio que no sea de 24h Tasimelteon*
	· Mareo
· Somnolencia
· Fatiga
· Cambios endocrinos
No produce abstinencia ni efectos sobre la estructura del sueño
	
ANTAGONISTAS DE LAS BENZODEAZEPINAS
	Fármaco/Química
	Farmacocinética
	Farmacodinamia
	Indicaciones
	Efectos Adversos
	Dosis
	Flumazenilo derivado de 1.4 benzodiazepina 
	V. administración; IV 
Semivida breve de 0.7-1.3hrs
· Depuración hepática
*Sedación persistente administración repetida por la semivida breve.
No revierte depresión respiratoria farmacoinducida por benzodiazepinas.
	Antagonista competitivo del receptor GABAA
Bloquea las acciones de benzodiazepinas, Zolpidem, Zaleplon y Ezopiclona.
*No antagoniza efectos de otros sedantes hipnóticos como; Opioides, etanol, y anestésicos generales en el SNC
	· Revertir los efectos depresores del SNC producidos por sobredosis de benzodiacepinas 
· Acelerar la recuperación después del uso de esos fármacos en procedimientos anestésicos y diagnósticos. 
	· Agitación
· Confusión 
· Mareo
· Nausea
*Sx de abstinencia en pacientes con dependencia fisiológica a las benzodiacepinas
*Convulsiones y arritmias cardiacas en pacientes que han ingerido benzodiacepinas y antidepresivos tricíclicos
	
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE OREXINA
	Fármaco/Química
	
	Farmacodinamia
	Indicaciones
	Efectos Adversos
	Dosis
	Almorexant
Suvorexant
	Orexinas, controlan el estado de alerta en el día.
	Antagonizan los receptores de orexinas evitando la unión de orexinas A y B obteniendo efectos inductores del sueño
	Inductores del sueño
	
	
· La pérdida de neuronas orexina se asocia con narcolepsia, trastornos de somnolencia diurna y cataplejía. 
· Barbitúricos impulsan la síntesis de porfirinas. CONTRAINDICADOS en antecedentes de porfiria.