Cap 24 - Israel Mata Soto

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Capítulo 24. Anticonvulsivos
Introducción: La epilepsia ocurre en 1% de la población mundial; es la tercera enfermedad neurológica más frecuente después de la demencia y la apoplejía. Es un complejo sintomático caracterizado por crisis convulsivas.
Sus causas incluyen enfermedades neurológicas, desde infecciones hasta neoplasias y lesiones cefálicas. La herencia es un factor predominante, en una familia se observan múltiples síndromes epilépticos incluyendo, convulsiones febriles, crisis de ausencia y epilepsia mioclónica juvenil.
Desarrollo de fármacos para la epilepsia: Los AED que actúan de manera selectiva sobre las crisis de ausencia se pueden identificar utilizando un umbral para inducción de convulsiones clónicas con pentilentetrazol.
La prueba de crisis inducida con electrochoque máximo (MES), identifica fármacos como la fenitoína, carbamazepina y lamotrigina, que tienen actividad contra las convulsiones tónico clónica generalizadas y crisis parciales complejas
Los AED pueden tratar a 2/3 de los pacientes, sin embargo existe una “Resistencia farmacológica” por ejemplo: en niños algunos síndromes convulsivos vinculados con daño cerebral son difíciles de tratar, en adultos ciertas crisis focales son resistentes a medicamentos. Algunos pueden responder a la estimulación del nervio vago (VNS), un tratamiento no farmacológico para pacientes con epilepsia. Otro es el sistema neuroestimulador sensible (RNS), se diseñó para detectar actividad eléctrica en el cerebro y suministrar estimulación cerebral eléctrica para normalizar la actividad convulsiva
Se busca que compuestos que actúen en 3 mecanismos:
1- Reforzamiento de la actividad GABAérgica (inhibidora), 2- Disminución de la actividad excitadora (glutamatérgica) 3- Modificación de las conductas iónicas
Farmacología básica de los anticonvulsivos: 
Aspectos químicos: Se pueden clasificar en 5 grupos; barbitúricos, hidantoínas, oxazolidinedionas, succinimidas, acetilureas. Tienen en común una estructura similar a un anillo heterocíclico, dicha estructura determinan la clase farmacológica, ya sea anti-MES o antipentilentetrazol. 
Farmacocinética: La mayor parte se administra vía oral y todos deben ingresar al SNC. Son pocos solubles con absorción de 80 - 100 %. La mayoría no se une a proteínas plasmáticas excepto la fenitoína y ácido valproico
Se eliminan por mecanismos hepáticos. Varios AC antiguos son potentes inductores de actividad enzimática hepática
Fármacos utilizados en las crisis focales (crisis parcial): 
Carbamazepina: Relacionada con la imipramina y otros antidepresivos, es muy eficaz en la depresión bipolar. Al inicio se utilizaba para el tratamiento de la neuralgia del trigémino y también es eficaz en el manejo de la epilepsia
Aspectos químicos: Tiene similitud con la fenitoína 
Mecanismo de acción: Muestra actividad contra las crisis convulsivas inducidas con electrochoque máximo, antagoniza los conductos del Na a concentraciones terapéuticas e inhibe las descargas repetitivas de alta frecuencia.
También actúa en el ámbito presináptico para disminuir la transmisión en la sinapsis. 
Usos clínicos: Es el fármaco ideal para las crisis parciales y las convulsiones tónico clónico generalizadas, no es sedante dentro de su límites terapéuticos. Es eficaz en la neuralgia del trigémino, aunque en edad avanzada no se toleran dosis mayores, presentando ataxia e inestabilidad. Útil para controlar la manía en pacientes con trastorno bipolar
Farmacocinética: La velocidad de absorción varía entre pacientes. Tiene semivida de 36 hrs 
Concentraciones terapéuticas y dosis: Solo está disponible en forma oral. Es eficaz en niños con dosis de 15-25 mg/kg/día. En adultos se toleran dosis hasta de 1 o 2 diarios
Interacciones farmacológicas: El ácido valproico, pueden inhibir la eliminación de la carbamazepina y aumentar su concentración sanguínea en estado de equilibrio. Otros AC como la fenitoína y el fenobarbital, pueden reducir la concentración de carbamazepina por inducción enzimática
Toxicidad: Los más frecuentes son ataxia y diplopía, que suele presentarse primero y puede durar menos de una hora.
El reacomodo de las dosis puede mejorar la alteración. Otras manifestaciones incluyen malestares gastrointestinales leves, inestabilidad, y dosis altas somnolencia. En ocasiones ocurren hiponatremia e intoxicación por agua.
Puede aparecer anemia aplásica y agranulocitosis sobre todo en ancianos en los primeros 4 meses de tratamiento
Pacientes con leucopenia no es necesario interrumpir el tratamiento, solo se debe darle vigilancia. 
Oxcarbazepina: Tienen relación con la anterior y es útil para los mismos tipos de crisis, pero puede tener un mejor perfil de toxicidad. Tiene semivida de 1-2 hrs. Su actividad, reside en el metabolito 10-hidroxido
*Es menos potente que la carbamazepina, tienen reacciones de hipersensibilidad menores y no siempre ocurre reactividad cruzada, pero puede ocurrir hiponatremia más seguido
Eslicarbazina: El ESL es un profármaco para la terapia adjunta en adultos con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. El acetato de eslicarbazepina se convierte eslicarbazina, junto con la oxcarbazepina tienen el mismo mecanismo de acción bloquear los conductos de Na controlados por voltaje
+La probable ventaja del ESL es su régimen de administración una vez al día
Lacosamida: Se ha estudiado en síndromes de dolor y crisis parciales
Mecanismo de acción: No actúa directamente en receptores de GABA o glutamato. Incrementa la desactivación lenta de los conductos de Na controlados por voltaje (no los bloquea). No obstante los efectos anticonvulsivos son aditivos con aquellos de los AC establecidos, al actuar mediante la prolongación de la desactivación de los conductos de Na 
Usos clínicos: En el tratamiento adyuvante de las crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en pacientes con epilepsia de 16 a 17 años de edad o mayores. El fármaco suele administrarse 2 veces al día iniciando con dosis de 50 mg y aumentando 100 mg por semana. Una formula IV puede sustituir la forma de vía oral a corto plazo
-Los efectos adversos fueron mareo, cefalea, nausea y diplopía
Farmacocinética: La vía oral se absorbe por completo con rapidez, en adultos sin el efecto de los alimentos. La biodisponibilidad es de casi el 100%. Los niveles de máximos se observan a 4 hrs. No hay metabolitos activos y la unión a proteínas plasmáticas es mínima
Difenilhidantoína (Fenitoína):
Aspectos químicos: Es una hidantoína, tiene propiedades sedantes. Un profármaco más soluble de la fenitoína, la fosfenitoína, disponible vía parenteral, se convierte con rapidez en fenitoína en el plasma
Mecanismo de acción: Altera la conductancia de Na, K y Ca, los potenciales de membrana y la concentración de NTs como NA, ach y GABA. Bloquea la repetida activación de alta frecuencia de potenciales de acción, se trata de un efecto sobre la conductancia del Na, que surge de la unión preferencial al conducto de Na en estado inactivo, que se puede observar también con carbamazepina, lamotrigina y valproato.
Además también puede bloquear la corriente continua de Na al igual que con valproato, topiramato y etosuximida
Disminuye la permeabilidad del Ca e inhibe los procesos inducidos por el Ca (liberación de hormonas y NTs). Además disminuye la secreción de glutamato y favorece la de GABA
Usos clínicos: +En el tratamiento de convulsiones parciales y tónico clónicas generalizadas. También en ataques primarios o secundarios a otra tipo de crisis
Farmacocinética: El tamaño de las partículas y de los aditivos afecta a la velocidad y grado de absorción en el tubo digestivo. La absorción después de la inyección intramuscular es impredecible y ocurre precipitación del fármaco en el musculo; no se recomienda con fenitoína, pero al contrario la fosfenitoína se absorbe bien intramuscular
Se acumula en el cerebro, hígado, músculos y grasa. La concentración el LCR es proporcional a la del plasma
Tiene semivida de 12-36 hrs. Ante concentraciones sanguíneas bajas se requierende 5-7 días para alcanzar niveles estables en sangre
Concentraciones y dosis terapéuticas: Se puede administrar una solo dosis de carga por vía oral o IV (fosfenitoína), el método terapéutico ideal para el estado convulsivo epiléptico. La dosis oral en adultos es de 300 mg/día sin importar el peso, pero si las convulsiones continúan se aumentan pequeñas dosis de 25 mg y no hacerlo de golpe hasta 400 mg
Se dispone de 2 tipos de fenitoína oral sódica que difieren; una se disuelve con rapidez y el otro lento
Interacciones farmacológicas e interferencia con pruebas de laboratorio: Se une al 90% de las proteínas plasmáticas, la fenilbutazona y sulfonamidas, pueden desalojarla del sitio de unión, causando su aumento en forma libre. Una disminución de proteínas plasmáticas como una hipoalbuminemia, causa descenso del fármaco
Toxicidad: Nistagmo en forma temprana, perdida de movimientos extraoculares suaves voluntarios de búsqueda.
Diplopía y ataxia dependiendo de la dosis y en concentraciones mayores sedación. Hiperplasia gingival e hirsutismo.
El uso a largo plazo, se vincula con modificación burda de rasgos faciales y neuropatía periférica leve, se manifiesta con disminución de reflejos tendinosos profundos en extremidades pélvicas. Puede causar anomalías del metabolismo de la vitamina D que lleva a la osteomalacia. A veces causa deficiencia de folato y anemia megaloblástica
En raros casos hay fiebre, lesiones cutáneas intensas y exfoliativas. La linfadenopatía es difícil de distinguir de un linfoma maligno. Complicaciones hematológicas son raras como agranulocitosis con fiebre y exantema
Mefenitoína, Etotoína y Fenacemida: Son congéneres de la fenitoína. La mefenitoína y etotoína son de eficacia máxima para las crisis tónico clónicas generalizadas y parciales
-Incidencia de reacciones como dermatitis, agranulocitosis, es mayor para la mefenitoína que para la fenitoína.
*La etotoína se recomienda en pacientes hipersensibles a la fenitoína. Sus efectos adversos son menos intensos 
Es importante la vigilancia cuidadosa del paciente. La mefenitoína se degrada a su metabolito llamado nirvanol, contribuye con la mayor parte de la actividad anticonvulsiva
Gabapentina y Pregabalina: Gabapentina, análogo del GABA, eficaz contra las crisis parciales. Es un espasmolítico, pero es más eficaz como anticonvulsivo. La pregabalina es otro análogo del GABA AC
Mecanismo de acción: No actúan en forma directa sobre los receptores de GABA. Pueden modificar la emisión sináptica del GABA, se observa su aumenta en el cerebro, que es acarreada a través del transportador de L-aminoácidos. Estos fármacos se unen a los conductos de Ca de tipo N controlados por voltaje, que disminuye su entrada con efecto predominante presináptico. Un decremento en la emisión del glutamato provee efecto antiepiléptico
Usos clínicos: Gabapentina, es adyuvante contra las crisis parciales y las tónico-clónico generalizadas. También se utiliza en el tratamiento del dolor neuropático y ahora se indica en la neuralgia posherpética en adultos.
Pregabalina, se utiliza en el tratamiento adyuvante de las convulsiones parciales con o sin generalización secundaria. También está indicada en el dolor neuropático, incluido el de la neuropatía periférica con diabetes y la neuralgia posherpética. Es el 1er medicamento aprobado en el tratamiento de fibromialgia y Europa para la ansiedad generalizada
-Los efectos adversos son somnolencia, mareo, ataxia, cefalea y temblor
*Se encuentra disponible en forma oral en dosis de 150-600 mg/día
Farmacocinética: No se metabolizan, ni inducen enzimas hepáticas. No se unen a proteínas plasmáticas.
Tiagabina: Derivado del ácido nipecótico y se “diseño de manera racional” como inhibidor de la captación de GABA
Mecanismo de acción: Es inhibidor de la captación del GABA en neuronas de la glía. Inhibe la isoforma 1 del transportador (GAT-1), e incrementa los niveles de GABA en el cerebro anterior y el hipocampo. Por lo que prolonga la acción inhibidora del GABA emitido en las sinapsis, 
Usos clínicos: Para el tratamiento adyuvante de las crisis parciales y es eficaz en cantidades de 16-56 mg/día.
-Los efectos adversos menores incluyen nerviosismo, mareo, temblor, dificultad de concentración y depresión. En casos de confusión excesiva, somnolencia o ataxia se puede requerir la interrupción del fármaco. Raras veces ocurre psicosis.
Puede causar convulsiones en algunos pacientes. El exantema es raro
Farmacocinética: Biodisponibilidad de 90 -100%. Semivida es de 5-8 hrs. El daño hepático causa decremento leve de la eliminación y puede requerirse una dosis menor
Retigabina (Ezogabina): Para el tratamiento auxiliar de las convulsiones de inicio parcial en adultos. Facilita el transporte a través de los conductos de K y tiene un mecanismo de acción único.
-Presenta efectos adversos como mareo, somnolencia, visión borrosa, confusión y diarrea. Disfunción de la vejiga, que en general leve, pigmentación violácea, principalmente en la piel y los labios. Se ha reportado perdida de la agudeza visual, riesgos de anomalías de la retina, síntomas que podrían ser permanentes y debido a todos sus efectos adversos, se ha recomendado su uso solo cuando los otros anticonvulsivos son poco tolerados
Fármacos efectivos para las crisis focales y determinados tipos de crisis generalizadas
Lamotrigina: 
Mecanismo de acción: Suprime la descarga rápida y sostenida de las neuronas e inactiva los conductos del Na dependientes del uso y voltaje. Tiene eficacia en la epilepsia focal. También puede inhibir los conductos del Ca en particular los conductos de tipo P/Q y N, lo que contribuirá con su eficacia en las crisis generalizadas durante la niñez, incluidas los ataques de ausencia. También disminuye la secreción de glutamato de las sinapsis
Usos clínicos: Es eficaz como monoterapia para las crisis parciales, indicación para la cual se prescribe ampliamente en la actualidad. El medicamento es efectivo contra las crisis de ausencia y convulsiones mioclónicas en niños y para el control de convulsiones en el Síndrome de Lennox-Gastaut. También es eficaz en casos de trastorno bipolar.
-Sus efectos adversos incluyen mareo, cefalea, diplopía, nausea y somnolencia y exantema. Hay probabilidad de presentar erupciones cutáneas mediante la administración lenta y posiblemente dermatitis en pacientes pediátricos
Farmacocinética: Se absorbe casi por completo, con semivida de 24 hrs. Es eficaz contra las crisis parciales en adultos, con dosis que por lo general oscilan entre 100-300 mg/día. El valproato, duplica la semivida del fármaco
Levetiracetam: Análogo piracetámico, ineficaz contra las crisis inducidas con electrochoque máximo o pentilentetrazol, tiene actividad notable en modelos de estimulación eléctrica repetida. Se trata del primero con este inusual perfil preclínico eficaz contra las crisis parciales. El brivaracetam, análogo en experimentación
Mecanismo de acción: Se une selectivamente a proteínas vesiculares sinápticas SV2A, es probable que modifique la liberación sináptica de glutamato y de GABA a través de una acción sobre la función vesicular. Además inhibe los conductos de Ca tipo N e inhibe la liberación de Ca de las reservas intracelulares 
Usos clínicos: En el tratamiento adyuvante de crisis parciales en adultos y niños, para las convulsiones tónico-clónico generalizadas primarias y para las convulsiones mioclónicas de la epilepsia mioclónica juvenil. La dosis puede iniciarse con 500-1000 mg/día e incrementarse a 1000 mg cada 2 o 4 semanas hasta alcanzar los 3000 mg/día 
-Los efectos adversos incluyen somnolencia, astenia, ataxia y mareo. Cambios en el estado de comportamiento y ánimo son poco comunes pero más graves; reacciones psicóticas. Existe en forma oral e IV
Farmacocinética: La absorción oral es casi completa, rápida y no se ve alterada. La unión a proteínas plasmáticas es menor de 10% y semivida de 6-8 hrs y puede ser mayor en ancianos
Brivaracetam:
Perampanel: Es una antagonista de AMPA activo por vial oral que ha sido aprobado para el tratamientode las convulsiones parciales.
Mecanismo de acción: Actúa selectivamente en los receptores de AMPA postsinápticos. Se une a un sitio alostéricos en los conductos de AMPA de Na/K controlados por glutamato. Mientras que el antagonismo de NMDA acorta la duración de las descargas repetitivas, el antagonismo de AMPA parece prevenir tal descarga
Usos clínicos: Para el tratamiento auxiliar de las convulsiones parciales con o sin generalización secundaria en pacientes de 12 años de edad y mayores
-Puede ocasionar reacciones conductuales que ponen en riesgo la vida, incluyendo agresión, hostilidad, irritabilidad e ira, pero los más comunes incluyen mareo, somnolencia y cefalea. Exantemas en 1 o 2% de las personas
Farmacocinética: Semivida media larga de 70-110 hrs, con dosificación una vez al día.
Interacciones farmacológicas: Los inductores potentes de CYP3A4 como los anticonvulsivos, carbamazepina, oxcarbazepina y difenilhidantoína
Fenobarbital: El más antiguo de los AC. Son ideales para las crisis solo en lactantes
Aspectos químicos: Hay 4 derivados del ácido barbitúricos útiles como AC que son el fenobarbital, mefobarbital, metarbital y primidona. El metarbital es el barbital metilado y mefobarbital es el fenobarbital metilado
Mecanismo de acción: Se desconoce el mecanismo exacto, pero tal vez contribuyan de manera significativa en el reforzamiento de procesos inhibidores y disminución de la transmisión excitadora. Antagoniza los conductos del Na e inhibe las descargas repetitivas de alta frecuencia en concentraciones elevadas. Si mismo bloquean canales de Ca
También se une a GABAa e impulsa la corriente de Cl. Igualmente disminuye las respuestas excitadoras
Usos clínicos: En el tratamiento de las crisis parciales y las convulsiones tónico-clónico generalizadas, en especial cuando los ataques son difíciles de controlar. Hay pocas pruebas en la eficacia de las crisis generalizadas, como las de la ausencia , los ataques atónicos y los espasmos infantiles; puede empeorar el estado
Primidona: (2-desoxifenobarbital). Se metaboliza generando fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA). Las 3 moléculas tienen actividad anticonvulsiva
Mecanismo de acción: Similar al de la fenitoína
Usos clínicos: Es eficaz junto con sus metabolitos para las convulsiones tónico clónico generalizadas y las parciales, y pudiese ser más efectiva que el fenobarbital. Antes se consideraba ideal para las crisis parciales complejas, la carbamazepina y fenitoína se han demostrado superiores. Es eficaz para controlar las crisis en recién nacidos y pacientes de mayor edad
Farmacocinética: Se absorbe por completo, su administración es oral. Se metaboliza por oxidación hasta generar fenobarbital, el cual se acumula con gran lentitud, y por escisión del anillo heterocíclico para formas PEMA. La eliminación es mayor que la de casi todos AC, tiene 6-8 hrs
Concentraciones terapéuticas y dosis: Es importante iniciar a dosis bajas y aumentarlas en forma gradual durante días hasta unas cuantas semanas, para evitar la sedación intensa y las manifestaciones gastrointestinales
Toxicidad: Los efectos adversos son similares a los de su metabolito, fenobarbital, excepto que la somnolencia se presenta en etapas tempranas del tratamiento y puede ser notoria si la dosis inicial es muy alta
Felbamato: Eficaz en pacientes con crisis parciales, produce anemia aplásica y hepatitis. Es de 3ra línea en casos resis.
*Tiene múltiples mecanismos de acción. Produce antagonismo del receptor NMDA, con selectividad para el subtipo NR1-2B. También potencia las respuestas del receptor GABAa. Tiene semivida de 20 hrs
*Al combinarse con fármacos anticonvulsivos, aumenta la concentración plasmática de la fenitoína y ácido valproico pero disminuye los niveles de carbamazepina
+Muestra eficacia contra las convulsiones que se presentan en el Síndrome de Lennox-Gastaut
Fármacos efectivos para las crisis generalizadas 
Ácido Valproico y Valproato Sódico: Con propiedades anticonvulsivas, está completamente ionizado al pH corporal y se puede asumir que forma activa del fármaco es el valproato
Aspectos químicos: Forma parte de una serie de ácidos grasos carboxílicos
Mecanismo de acción: El valproato es activo contras las crisis inducidas con electrochoque máximo y pentilentetrazol
A semejanza de la fenitoína bloquea la descarga repetitiva de alta frecuencia de neuronas de cultivo a concentraciones terapéuticas. Su actividad contra las crisis parciales es consecuencia del efecto sobre los conductos de Na. También bloquea la excitación mediada por NMDA. Aumenta a GABA, ya que facilita la acción de la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), enzima encargada de la síntesis de GABA. Pose un efecto inhibidor sobre el trasportador GAT-1
Usos clínicos: Eficaz contras las crisis de ausencia y suele preferirse en pacientes con ataques tónico clónico generalizados (En especial en ataques primarios), además puede controlar convulsiones mioclónicas
Los pacientes ataques atónicos también pueden responder y puede que también en crisis parciales
Las formas oral e IV se emplean para tratar el estado epiléptico. Otros usos son en el tratamiento del trastorno bipolar y la profilaxia de la migraña
Farmacocinética: Se absorbe bien oral, con biodisponibilidad de 80%. La presencia de alimentos puede retrasar su absorción, pero también evita los efectos adversos cuando se administra entre comidas 
*La sal sódica, se encuentra como tableta, en forma muy higroscópica. Para uso pediátrico
*La sal magnésica, es mucho menos higroscópica
*El ácido libre del valproato, se comercializo en una capsula que contenía aceite de maíz
Concentraciones terapéuticas y dosis: Dosis de 25-30 mg/kg/día pueden ser adecuadas, otros requieren hasta 
60 mg/kg/día o incluso mas
Interacciones farmacológicas Desplaza a la fenitoína de la proteínas plasmáticas. El valproato inhibe el metabolismo de varios fármacos, incluidos el fenobarbital, fenitoína y la carbamazepina, lo que provoca un incremento de las concentraciones de dichos fármacos en estado de equilibrio. La inhibición del metabolismo del fenobarbital, puede causar que las concentraciones aumenten de manera aguda, con producción coma o estupor
Toxicidad: Nauseas, emesis y manifestaciones gastrointestinales como dolor abdominal y pirosis
La sedación es rara, pero se ve aumenta cuando se administra con el fenobarbital. Se observa temblor fino con concentraciones altas. Existen otros efectos como aumento de peso, mayor apetito y pérdida de cabello
-Lo toxicidad idiosincrática puede causar hepatotoxicidad, con mayor riesgo en pacientes con 2 años de edad y aquellos que toman múltiples medicamentos, se recomienda administración con L-carnitina tan pronto se sospeche de hepatotoxicidad y se recomienda vigilancia.
-Otra respuesta idiosincrática es la trombocitopenia, sin hemorragia anormal
-Existente incidencia de bebes con espina bífida, en madres que tomaban este fármaco en el embarazo, además de anomalías cardiovasculares, bucofaciales y digitales
Topiramato: Monosacárido sustituido
Mecanismo de acción: Antagoniza las descargas repetitivas de neuronas de la medula espinal, al igual que la fenitoína. Es probable que involucre el bloqueo de los conductos del Na. También actúa sobre conductos del Ca controlados por voltaje tipo L. Parece potenciar el efecto inhibidor del GABA al actuar en un lugar diferente a los sitios de las benzodiazepinas o los barbitúricos. También reprime la excitación del glutamato
Usos clínicos: Como fármaco monoterapéutico muestra eficacia contra las crisis parciales y las tónico-clónicas generalizadas. También está aprobado el Síndrome de Lennox-Gastaut y es efectivo en espasmos infantiles e incluso en crisis de ausencia. Además del tratamiento de la migraña.
-Los efectos adversos van desde somnolencia, fatiga, mareo, lentitud cognitiva, parestesias, nerviosismo y confusión. La miopía aguda y el glaucoma pueden requerir el retiro rápido del fármaco. Se ha comunicado urolitiasis
Farmacocinética: Se absorbe con rapidez, los alimentos no afectan suabsorción. Tiene semivida de 20-30 hrs, está disponible en formulación de liberación extendida una vez al día. No hay efectos por la edad o el género, no hay autoinducción o inhibición del metabolismo 
Zonisamida: Derivado sulfonamídico. Su principal sitio de acción es en el conducto de Na: también puede actuar sobre los de Ca tipo T.
+Es eficaz en las crisis parciales y las tónico-clónico generalizadas, además de espasmos infantiles y ciertas mioclonías
-Efectos adversos incluyen, somnolencia, alteración cognitiva y exantemas cutáneos en potencia graves.
Fármacos efectivos para las crisis de ausencia generalizadas
Etosuximida: Tiene poca actividad contra el electrochoque máximo, pero considerable eficacia contra las crisis inducidas por pentilentetrazol. Fármaco para el “Pequeño mal puro”
Aspectos químicos: Existen 3 suximidas; etosuximida, fensuximida y metosuximida.
Mecanismo de acción: Efecto sobre los conductos de Ca con disminución de la corriente de umbral bajo (de tipo T). Se cree que la corrientes de Ca de tipo T actúan como marcapasos en las neuronas del talamos encargadas de generar la descarga rítmica cortical de un ataque de ausencia, su inhibición contribuye al efecto terapéutico
Usos clínicos: Eficaz contra las convulsiones de ausencia, comprobado por técnicas de registro electroencefalográfico
Farmacocinética: Absorción completa después de su administración oral. No se une a proteínas
Concentraciones y dosis terapéuticas: Se podría administrar en una sola dosis diaria si no fuese por los efectos secundarios gastrointestinales; es frecuente su dosificación cada 12 hrs
Interacciones farmacológicas e intoxicación: Administración de etosuximida con ácido valproico causa un decremento de la depuración de la primera, debido a la inhibición de su metabolismo
-Los efectos adversos más frecuentes relacionados con la dosis son molestias gástricas, dolor nausea y emesis. También puede haber letargo, fatiga y menos a menudo cefalea, mareo, singultos y euforia. Los cambios conductuales mejoran
Trimetadiona:
Fármacos efectivos para las crisis mioclónicas, como en el síndrome de la epilepsia mioclónica juvenil:
Fármacos efectivos para las crisis atónicas como en el síndrome de Lennox-Gastaut:
Clobazam:
Rufinamida: Derivado de triazol
Mecanismo de acción: Tiene acción protectora en pruebas de crisis inducidas con electrochoque máximo y pentilentetrazol. Prolonga el estado inactivo de los conductos de Na
Usos clínicos: En el tratamiento adjunto de convulsiones relacionadas con el Síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años edad o mayores. Aunque es eficaz en todos los tipos de crisis y en especial contra convulsiones tónico-atónicas
El tratamiento con niños inicia con 10 mg/día. El medicamento debe ingerirse con alimentos
-Los efectos adversos son somnolencia, emesis, pirexia y diarrea
Farmacocinética: Se absorbe de forma adecuada, la semivida es de casi 6-10 horas
Fármacos efectivos para el síndrome de Dravet:
Estiripentol: Sirve para tratar un tipo de epilepsia muy específico. Se utiliza con clobazam y valproato en la terapia adjunta contra las crisis convulsivas tónico-clónica generalizadas en pacientes con epilepsia mioclónica graves de la infancia (SMEI, síndrome de Dravet)
*El mecanismo de acción mejora la transmisión GABAérgica en el cerebro, a través de un efecto similar al de los barbitúricos por la prolongación de los canales de Cl en receptores GABAa
*Ya que es un inhibidor de la CYP3A4 y CYP1A2, aumenta los niveles de clobazam y valproato.
Fármacos efectivos para los espasmos infantiles (Síndrome de West):
Vigabatrina: 
Mecanismo de acción: Inhibidor irreversible de la aminotransferasa del GABA-T, enzima encargada de la degradación de dicho NTs. También puede inhibir el transportador vesicular de GABA. Produce un incremento de su concentración extracelular, lleva a una desensibilización de los receptores GABAa no sináptico, que inducen inhibición tónica.
U descenso de la sintetasa de glutamina cerebral es secundario al aumento de GABA
Usos clínicos: En el tratamiento de las convulsiones parciales y el Síndrome de West. Tiene semivida de 6-8 hrs. Puede requerirse un total de a 3 gramos al día para lograr su eficacia completa
+Se reserva para pacientes con espasmos infantiles o crisis parciales complejas refractarias a otros tratamientos
-Efectos tóxicos incluyen, somnolencia, mareo y aumento de peso. Puede presentarse agitación, confusión y psicosis.
-Está contraindicado en enfermedades mentales previas. Puede aparecer edema intramielínico reversible en lactantes
*El uso a largo plazo se relaciona defectos periféricos de los campos visuales en la retina y son irreversibles
Otros medicamentos utilizados en el tratamiento de las convulsiones y la epilepsia
Benzodiazepinas: Existen 6 que muestran 2 mecanismos de acción anticonvulsiva. 
Diazepam: Es el más potente contras crisis inducidas con electrochoque máximo. Por vía IV o rectal, es eficaz para detener la actividad convulsiva continua, en especial en las crisis epilépticas tónico clónico generalizadas
+La forma oral no es muy eficaz, se dispone de un gel rectal para pacientes resistentes en quienes se necesita un control agudo de crisis convulsiva
Lorazepam, es más eficaz y tiene acción más prolongada en el tratamiento antiepiléptico 
Clonazepam, Es de acción más prolongada, con eficacia contras las crisis de ausencia; es uno de los anticonvulsivos más potentes. Es efectico en casos de convulsiones mioclónicas y espasmos infantiles. La sedación que causa es notoria
Nitrazepam, para espasmos infantiles y convulsiones mioclónicas: es menos potente que el clonazepam
Cloracepato dipotásico, adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales complejas e adultos. Somnolencia y el letargo son efectos adversos frecuentes
Clobazam, se usa en una variedad de tipos de crisis. Tiene un potencial sedantes meno. Semivida de 18 hrs. Causa efectos comunes como tolerancia. En el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut
Acetazolamida: Diurético cuya acción principal es la inhibición de la anhidrasa carbónica, ejerce su acción anticonvulsiva por la inducción de acidosis cerebral leve: de manera alternativa, la acción despolarizante del bicarbonato que abandonan las neuronas a través de los conductos iónicos del receptor GABA puede disminuir por inhibición de la anhidrasa carbónica
+Utilizada en todo tipo de crisis y en mujeres epilépticas que experimentan convulsiones durante la menstruación
-Puede aparecer tolerancia en dosis usuales de 10 mg/kg/día
Sultiame, otro inhibidor de la anhidrasa carbónica, no muestra eficacia anticonvulsiva
Monitorización terapéutica de los fármacos:
Estado epiléptico:
Convulsiones agudas repetitivas (Convulsiones de racimo):
Teratogenicidad:
Lactancia materna:
Tendencias suicidas:
Retirada
Farmacología clínica de los anticonvulsivos:
Clasificación de las convulsiones: Se dividen en 2 grupos
Crisis parciales (focales): Inicia en un sitio especifico del cerebro
-Crisis parcial simple -Convulsión parcial compleja -Crisis con generalización secundaria
Convulsiones generalizadas:
-Crisis tónico-clónicas generalizadas -Convulsión de ausencia -Sacudidas mioclónicas
-Convulsiones atónicas -Espasmos infantiles 
Estrategia terapéutica: Se prefiere el uso de un solo fármaco, ya que presenta menos efectos adversos. Crisis difíciles de controlar, se utilizan múltiples fármacos de manera simultánea.
Tratamiento de la epilepsia:
Convulsiones parciales y las tónico-clónicas generalizadas: Por muchos años el tratamiento se limitaba a la fenitoína, carbamazepina y barbitúricos. La mayoría de los medicamentos nuevos tiene un espectro de acción más amplio y muchos se toleran bien
Convulsiones generalizadas: Los fármacos son los mismos que en la anterior, además el valproato puede ser útil
Hay 3 fármacos utilices en las crisis de ausencia etosuximida y valproato. El clonazepam, puede ser útil perotienen mayores efectos adversos y tolerancia. Lamotrigina y topiramato, pueden ser útiles
La epilepsia mioclónica juvenil, se puede agraviar con el uso de fenitoína o carbamazepina; por ello el valproato es el fármaco ideal seguido de la lamotrigina y topiramato
Las crisis atónicas, son resistentes a los fármacos, por lo que se remienda valproato y lamotrigina
El felbamato, puede ser eficaz en individuos, aunque la toxicidad idiosincrásica del fármaco limita su uso.
Fármacos usados en los espasmos infantiles: Se limita a mejorar el control de las convulsiones en vez de otras manifestaciones del trastorno, como el retraso mental
Corticotropina: se administra un ciclo por vía IM
Prednisona: Puede tener la misma eficacia pero por vía oral
Si las convulsiones recurren , se puede administrar ciclos repetidos de corticotropina o corticoesteroides
La corticotropina inyectable de liberación prolongada se utiliza en el tratamiento de espasmos infantiles de etiología criptogénica o sintomática, también el clonazepam y nitrazepam, tienen eficacia en este síndrome
La vigabatrina, es considerada como el fármaco ideal 
Estado epiléptico: El diazepam, es el fármaco más eficaz para en la mayoría de los pacientes para detener los ataques y se administra vía IV en dosis máxima de 20-30 mg. Puede deprimir la respiración, pero su efecto no es duradero pero el intervalo de 30 a 40 min permite le tratamiento definitivo. Muchos prefieren el lorazepam debido a su acción más prolongada.
La fenitoína IV es eficaz y no sedante. Se puede administrar con dosis de carga de 13-18 mg/kg. El error usual es inyectar muy poco, se debe administrar a velocidad de 50 mg/min. Se ha sustituido uso por la fosfenitoína.
En pacientes que no responden a la fenitoína, se puede administrar fenobarbital a dosis fuertes de 100-200 mg o hasta 400-800 mg por vía IV.
Aspectos especiales de toxicología de los fármacos anticonvulsivos:
Teratogénesis: Es el resultado del tratamiento farmacológico a largo plazo. Niños nacidos de madres que toman anticonvulsivos tienen mayores riesgos, de presentar malformaciones congénitas. La fenitoína, se ha vinculado con un síndrome específico llamado síndrome hidantoínico fetal, se ha atribuido un síndrome parecido para el fenobarbital y carbamazepina. El valproato, se asocia con espina bífida
Abstinencia: Puede causar mayor frecuencia y gravedad de las crisis. Algunos fármacos son más fáciles de retirar que otros. Por ejemplo las benzodiazepinas y los barbitúricos, pueden tardar meses 
Sobredosis: Anticonvulsivos son depresores del SNC, pero rara vez causan muerte. El efecto más peligroso es la depresión respiratoria, que puede ser potenciada por otros agentes, como el alcohol. 
Fármacos anticonvulsivos en desarrollo: *brivaracitam *YKP3089 *ganaxolona
Fármacos
Fensuximida y Metosuximida: Las 2 son fenilsuxinimidas. Se usan en primera instancia como fármacos contras las crisis de ausencia. La Metosuximida, se considera más toxica y la fensuximida menos eficaz, que la etosuximida.
Oxazolidinedionas: La primera oxazolidinediona, se introdujo como fármaco anticonvulsivo ideal para las crisis de ausencia, pueden ser trimetadiona, parametadiona y dimetadiona. 
Son compuestos activos contra las crisis inducidas por pentilentetrazol, tiene el mismo mecanismo que la etosuximida, al disminuir la corriente de Ca de los conductos de tipo T. Así la supresión de las crisis de ausencia dependa de inhibir los marcapasos de las neuronas talámicas
*Se absorbe con rapidez, se metaboliza en el hígado hasta formar dimetadiona, la cual ejercer la actividad anticonvulsi.
-Su efecto adverso más frecuente es la sedación y NO debe administrarse durante el embarazo
NOTA: Los principales fármacos para tratar las crisis tanto parciales como las tónico-clónica generalizadas son la fenitoína, carbamazepina, valproato y barbitúricos.