Hormonas e Endocrinologia

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HORMONAS Y ACCIÓN HORMONAL
ENDOCRINOLOGÍA
El término fue introducido por Starling para diferenciar las acciones de las hormonas secretadas internamente de aquellas secretadas externamente (exocrinas) o dentro de un lumen, como el tracto gastrointestinal. Ej: Pancreatitis aguda (si pero no)
3er ley de movimiento de newton: a toda acción corresponde una reacción de igual magnitud en sentido opuesto. → Acción hormonal “respuesta de retroalimentación” dando un equilibrio.
Movimiento:
Señales externas → Sistema nervioso (difusión) → Señales internas → SNC
Receptores celulares → Sistema endocrino (autocrina, intacrina, paracrina) → Señales internas → SNC
El proceso endocrino: se encuentra delineada por las glándulas principales:
· Hipotálamo
· Hipófisis
· Tiroides
· Paratiroides
· Islotes pancreáticos
· Suprarrenales
· Gónadas
Órganos endocrinos no tradicionales:
· Corazón (péptidos natriuréticos)
· Riñones (eritropoyetina y renina)
· Tejido adiposo (leptina y adiponectina) 
· Intestino (colecistocinina e incretinas)
HISTORIA
Ernest Starling en 1901 descubrió la secretina, hormona intestinal involucrada en la secreción exocrina del páncreas dando el "concepto hormonal". Para la primera década del siglo XX los fisiólogos conocían al menos dos secreciones internas y la palabra "Endocrinología" apareció en este momento.
Rosalyn Sussman Yalow (1921-2011): Desarrollo de radioinmunoensayo (eran para ver moléculas y no hormonas como tal)
 
Tratamientos de DM1 con insulina. 
Teddy Ryder fue el primero en ser tratado por insulina.
Antes manejaba con la “starvation treatment” → reducción de glucosa a niveles muy bajos.
 
CARACTERÍSTICA DE LA ENDOCRINOLOGÍA: INESPECIFICIDAD
La endocrinología se entiende desde millones de años en los que las moléculas se empezaban a comunicar para subsistir, estos organismos unicelulares ya tenían mecanismo de comunicación primitivos
· Comunicación (intercelular)--> antes llamado ejes
· Regulación (funciones orgánicas)
· Crecimiento reproducción
· Procesamiento de energía (metabolismo)
· Van de la mano de reproducción, aprovechamiento de energía, gasto de energía. 
COMUNICACIÓN:
· Lo más viejo: SEndocrino “primitivo” (1 emisor / 1 mensajero / 2do mensajero / 1 receptor)
· En evolución humana, lo más nuevo es → el SNervioso Completo. (Neurotransmisores // estimulación à reacción)
El componente más importante es el RECEPTOR (nos sirve como interacción y regulación de sustancias externas) Existen todo tipo de sustancias que pueden afectar, pero este sistema por su receptor actúa como reacciona el cuerpo ante estas.
¿QUÉ ES UNA HORMONA?
Sustancia química que va a producir una función (es el mensajero) que llega al órgano blanco “EFECTOR”
Naturaleza química de las hormonas
· Proteínas (p. ej., adrenocorticotropina) → Glucosiladas (HET) o Dimerizadas (HEF)
· Derivado de aminoácidos: Ej. h. tiroideas, catecolaminas, neurotransmisores
· Péptidos (p. ej., vasopresina, insulina, LH, TSH, GH, PRL, PTH)
· Monoaminas (p. ej., noradrenalina)
· Derivados de aminoácidos (p. ej., triyodotironina)
· Esteroides (p. ej., cortisol, aldosterona, hormonas sexuales, vit D) 
· Lípidos (p. ej., prostaglandinas).
· Derivado de vitaminas: retinoides
· Otros: del ácido araquidónico (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos), calcio, etc
REGULACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES DE HORMONA EN EL PLASMA
1.- Biosíntesis de hormona: Principal mecanismo para aumentar la cantidad de hormona en plasma
	Proteinicas (+ producción de mRNA (Del CITOSOL) → hormona)
*ARN->ARN”transcripción”-> mRNA-> RER->Ap de Golgi-> Cadena peptídica-> receptor
	Esteroideas (+ de precursores / colesterol → esteroideas / Yodo → tiroideas)
No son tipo proteico (no derivan de gen) pero son regulados genéticamente
2.-Procesamiento de precursor: Para el control circulante (proinsulina → Insulina), su deterioro puede alterar la proporción precursor-producto maduro. 
3.- Liberación de hormona: Almacenan en gránulos, se liberan por los secretagogos. → Dando activación de 2do mensajero “receptor”.
4.- Unión de hormona en el plasma: (Transporte) La hormona puede viajar de forma “libre” (sin unión a proteínas), esta es la forma activa. Cuando se une a proteínas da un reservorio de hormona que se intercambia con la fracción de hormona libre “ley de acción de masas”. También sirve para asegurar una distribución en los lechos de cada órgano blanco y por último lentifica el metabolismo al protegerlas de su degradación. 
Ejemplo de transporte secundario: albúmina, AUMENTAN LA VIDA MEDIA DE LAS HORMONAS 
Metabolismo de hormona:
· Pasar de precursores con menos actividad → más actividad (25-hidroxivitamina D → 1,25 hidroxivitamina D)
· Degradación y desactivación de la hormona (esteroides, desyodación de h. tiroideas, lisosomas)
Regulación de las concentraciones de hormonas: Están controladas por su actividad biológica porque su proceso de afinación se da desde su secreción y síntesis.
· Regulación negativa (PTH→ bajo calcio→ Hueso→ G. paratiroides para desactivar la PTH)
· Regulación positiva (H. luteinizante→ estradiol)
Ej. Sistema hipotálamo-hipófisis
Cada secreción de hormona es diferente y es de forma pulsátil
Ejemplos dados por el Doctor: 
TIROSINA-> DOPA-> dopamina-> adrenalina-> noradrenalina-> neurotransmisor
Vit D: es una hormona, se sigue llamando así porque se sigue obteniendo de la dieta (calciferol). 
Degradación de la luz ultravioleta del colesterol.
Comunicación:
· Endocrino: Si la glándula utiliza la sangre como medio de enviar la señal
· Neurocrino: Si estimula una estructura sináptica 
· Paracrina: Entre células que se encuentran relativamente cercanas (vecinas) sin la necesidad de una sinapsis 
· Autocrino: Se envía la hormona al medio externo pero estimula a la misma célula (sobre receptor)
· Intracrino: Producen hormonas que actúan dentro de la misma célula
· Yuxtacrino: Por unión de células fijas “sist inmunológico” → yuxtacrino
GLÁNDULAS
· Exocrinas: La producción de estas células secretan su producto por un conducto al exterior
· Endocrinas: Producen sustancia que pasa a la circulación sanguínea (producen hormonas)
· Autocrina: Y actúa en la misma célula “se autorregula
· Paracrina: En algunos epitelios, la sustancia secretada no llega al torrente sanguíneo, afecta a otras células dentro del mismo epitelio.
RECEPTOR	
· El receptor hace a un elemento convertirse en hormona
· Este da una respuesta con diferentes acciones 
· Va de la mano con el 2do mensajero
· Dan especificidad de la respuesta y el medio para activar el mecanismo efector
· Peptídicas y neurotransmisores → Superficie celular
· Hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D → En compartimiento citoplasmático o nuclear
EXCEPCIONES:
· Receptor de amina traza [TAR1] en la superficie celular
· Estradiol: tanto de membrana como nuclear
TIPOS DE RECEPTORES DE MEMBRANA
· De 7 dominios transmembrana o asociados a proteína G (metabolotropico)
· Receptores asociados a tirosinkinasas
· Receptores de citoquinas
· Receptores asociados a serinkinasas
Comentarios de clase
· La familia G (heterodiméricas), efectúan enzimas, canales de iones → respuestas biológicas
· *Relación de 1:2 con hormona, si no se dimeriza, no se activa la acción
· *La hormona llega al receptor y da un grupo de segundos mensajeros que llevaran la acción en el núcleo.
· Ejemplo de proceso: El GTP, Hace que se active el alfa y de ahí a la ADENILCICLASA--- ATP para a AMPCiclico (Secreta PKA”protein kinasa A”)---Estim la MARK kinasa---llega al ADN, dando la info para metabolización de las primeras hormonas. Este MARK libera calcio, así las células se pueden desgranular.
· Ese segmento Alfa puede estimular a la Fosfolipasa C (2 vias) DAC y IP3 ----- Ca (+) contracción muscular…
· En resumidas cuentas: El DAC→ PKC→ MARK→ ADN. 
TIPOS DE RECEPTORES NUCLEARES:
· Tipo I (receptores de h esteroideas → unión al DNA como homodímeros)
· Tipo II (receptores de h tiroideas, vitamina D, ácidos biliares, ácido retinoico → Se unen a DNA como heterodímeros “generalmente se dimerizancon el receptor retinoide X”)
· Huérfanos: estos se unen al DNA como monómeros.
LA UNIÓN HORMONA-RECEPTOR DEPENDE DE FACTORES COMO:
· Concentración hormonal
· Afinidad por el receptor
· Cantidad de receptores
· Relación hormona receptor
Ej: Receptor de insulina, que tiene más afinidad con la hormona de crecimiento
FACTORES QUE REGULAN ESTÁN UNIÓN:
· Agonismo-antagonismo
· Downregulation:Activa mecanismos en núcleo para la disminución de expresión de receptor
· Acción de masas
RECEPTORES → AMP Cíclico (de los primeros que se encontraron)
· TIROSIN KINASA (se estudiarán en forma más extensa) Son el 2do mensajero de los factores de crecimiento (TUMOROGENESIS) “Relación con Oncología”
· MENSAJEROS INFLAMATORIOS (tocilizumab)--- para tratamiento en COVID 
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UNIÓN LIGANDO-RECEPTOR: 
¿A que se va a unir más el ligando, al receptor o proteína?
Si hay más receptores es más probable que haya más ligandos unidos al receptor que a proteínas… → A que haya más.
Esto es una competencia por afinidad y cantidad, también está en relación con la cantidad de hormona, donde puede haber un exceso.
Esta relación la grafico la “CURVA DE SCARTCHARD”
Gráfica el comportamiento del ligando → Define la constante de disociación” y describe gráfica y matemáticamente cómo se comporta la afinidad de una molécula por un ligando.
Ligando-receptor con proporción que existe con ese conjunto y hormona libre, graficado con la unión hormona-receptor → C. scartchard
Ley de acción de masas define: Si yo tengo una molécula que es más afín que a otra molécula, pero me interesa que haya más acción sobre la segunda que es menos afín, lo que hace es aumentar la cantidad de esa molécula baja, para que sea más probable la unión con el ligando que interesa. (cantidades-afinidades)
Estequiometría: Es el cálculo de las relaciones cuantitativas entre los reactivos y productos en el transcurso de una reacción (ósea la reacción entre el ligando + receptor)
Valores de normalidad: Rango estándar → Distribución de población (CURVA DE GAUSS)--> Normal por percentiles (3-97 / 2.5-5) 
Esta se divide en 50/50 con margen de 0.05% dejando fuera 2.5/2.5 → Esta normalidad en la curva significa una PROBABILIDAD por mayoría de población.
_____________________________________________________________________________¿Cómo mido una hormona que acabo de descubrir? 
1. Ver relación con enfermedad
2. Relación con sanos y enfermos
3. Definir rangos de normalidad y clínicos
¿CÓMO SE MIDE UNA HORMONA? → Por radioinmunoanálisis (se usan anticuerpos para su medición)
Unidad de reporte:
· mg/dl → glucosa
· Mcg/dl=0.001mg/dl
· Ng/dl=0.000001mg/dl
· Pg/dl=0.000000000mg/dl
· Ftg/dl=0.00000000000mg/dl
Las unidades más comunes para hormona es ng/ml = 0.0001 ml/dl
MÉTODOS:
PROCEDIMIENTO DE RADIOINMUNOANÁLISIS: Placa con un número “x” de anticuerpos + suero con “insulina”, esta se une a los sitios de unión + suero con insulina marcada (estas daban un grado de radiación) 
“A MENOR RADIOACTIVIDAD, MAYOR HORMONA, A MAYOR RADIOACTIVIDAD, MENOR HORMONA”
Lo malo es que es una medición “INDIRECTA” (sólo se sabe CUÁNTOS, pero no CUALES)
Más específico… ENSAYO DE RADIOINMUNOMETRIA: Se usan 2 anticuerpos específicos (MEDICIÓN DIRECTO) → método tipo sandwich “péptidos, proteínas y proteínas no peptídicas”
“A MENOR RADIACTIVIDAD, MENOR HORMONA, MÁS RADIOACTIVIDAD, MAYOR HORMONA”
¿Cómo saber si hay mucha hormona?
Se supone que cuando hay mucha concentración de hormona, empieza a bajar, por los anticuerpos utilizados, esto se corrige con diluciones. 
Si tengo 1ng/ml de hormona, y agregación solución para dilución y sigue igual, significa que hay mucha concentración de hormona,
Más reciente el → INMUNOENSAYO INMUNOQUÍMICA LUMINISCENTE: Con luz, se miden formas más pequeñas de la hormona
TOMA DE LA MUESTRA:
Tomas dinámicas:
Cuando hay exceso → SUPRIMIR (Autonomía, hiperplasia, tumores, autoinmune)
Cuando hay falla → ESTIMULAR (por lo general por destrucción glandular o autoinmunitaria)
SÍNTESIS PROTEICA:
GEN: BASE NITROGENADA
DNA → CROMATINA (DNA, PROTEÍNA, HISTONAS) → CROMOSOMAS
Los elementos elementos de respuesta hormona que son:
· Receptores
· Coactivadores
· Corepresores
Son los que van a potenciar la transcripción genética
La región promotora y la Caja TATA → Se encargan de la transcripción basal. (La expresión común del gen)
Hormona → Receptor (membrana/nuclear) → 2dos mensajeros → Unión a elementos de respuesta → Incremento de transcripción.
PORCIÓN ESTRUCTURAL
Hay genes sencillos que transcriben como tal, pero hay unos donde unas partes no lo hacen, a esto se le llama “exones e intrones”
Exon → Transcribe (RNA polimerasa → RNAhenterologo nuclear → RNAm)
Intron → Se eliminan
El RNA que se produce (es la primera molecula postTranscripcional) “RNAhn” (tienen intrones) → Procesamiento proteico → Se empalpan y se eliminan intrones → Se conjuntan los exones (Esto es importante para no dejar molecular con una unión con falta de exones) → RNA mensajero maduro.
Ej: Receptor de hormona de crecimiento: (Cuando hay mucha expresión de receptor de hormona de crecimiento “inducido por la GH”), empieza un empalme alternativo de exones, donde se corta y se elimina la secuencia de membrana→ solo queda la porción extra membrana, esto no se puede pegar a la membrana y queda como proteína libre y queda como “proteína transportadora de hormona de crecimiento” (CAMBIÓ LA ESTRUCTURA Y A SU VEZ LA FUNCIÓN)
RNA mensajero → sale del núcleo y pasa dónde está la maquinaria de producción de proteínas (RER) “ribosomas”, lo toma y lo une con el RNA de transferencia y empieza a formar el péptido (pre-propéptido) cuando sale del RER, se elimina el pre y llega como “propéptido”→ Pasa al APARATO DE GOLGI (pierde el péptido señal y solo se encarga de producir la proteína) → MADURACIÓN.
EXISTEN HORMONAS QUE TIENEN UN PROCESAMIENTO POR GENES DISTINTOS COMO:
· Gonadotropinas (tienen sup alfa y beta), tiene subunidades B diferentes “heterodinemo”
· TSH
PROCESAMIENTO POSTRANSCRIPCIONALES (Aparato de Golgi y vesículas de secreción)
· Glucosilación
· Fosforilación
· Glucosilación
· Sulfonación
· Acetilación
Son para la maduración, estabilización o inactivación de la proteína.