Farmacologia clase 05 - victor ricardo rojo camayo (1)

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Dr. Mirko Hipolito Romero
Oncólogo Clínico
Huancayo - 2017
FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Analgésico narcóticos (opiáceos) Antiepilépticos
OBJETIVO
Reconoce los mecanismos de Acción y usos terapéuticos
OPIOIDES
Un opioide es cualquier agente que se une a receptores opioides situados principalmente en el sistema nervioso central y en el tracto gastrointestinal.
Hay cuatro grandes clases 
Péptidos opioides endógenos, producidos en el cuerpo
Endorfinas
Encefalinas
Dinorfinas
Alcaloides del opio
Morfina
Codeína
Opiáceos semi-sintéticos
Heroína
Oxicodona
Opioides completamente sintéticos
Petidina 
Metadona
Precursores péptidos
POMC, proopiomelanocortina; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; b-LPH, lipotropina b; MSH,
hormona estimulante de los melanocitos. (Tomado de Akil et al., 1998.)
RECEPTORES DE OPIOIDES
Los cuatro receptores de opioides pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G
Acciones y selectividades de algunos opioides
en las diversas clases de receptores de opioides
Activación de receptores y consecuencias moleculares
Las acciones mejor conocidas son las siguientes: 
Inhibición de la adenilil ciclasa por activación de la Gαi/Gαo sensible a la toxina pertussis, que originará, entre otros efectos, la reducción de la amplitud de una corriente de entrada (Ih) que es capaz de provocar actividad eléctrica espontánea, y la reducción de la liberación de neurotransmisores;
Activación de la conductancia de K+, en especial la mediada por el canal GIRK, probablemente por la activación de las subunidades β/γ;
Inhibición de la conductancia del Ca2+ tras activación de las subunidades β/γ, debido al cierre de canales en parte tipo N; 
Inhibición de la liberación del neurotransmisor debida en proporción diversa, según la neurona implicada, a las tres acciones anteriores; 
Activación de receptores y consecuencias moleculares
Activación de la fosfolipasa A2/C y, consiguientemente, de la proteína cinasa (PKC), acción en la que intervienen tanto las subunidades β/γ como la Gαq;
Movilización intracelular del Ca2+ a partir de los depósitos del retículo endoplásmico, acción que puede estar relacionada con la formación de IP3 por la activación de la fosfolipasa C, y 
Los opioides pueden originar también activación de la proteína Gs y favorecer la activación de la adenilil ciclasa y de la proteína cinasa A (PKA), dando origen a acciones de carácter estimulador; en general, ésta se verá enmascarada por la acción inhibidora, pero en situaciones de tolerancia a la acción inhibidora puede prevalecer la acción estimuladora.
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
Los agonistas de opioides producen analgesia por unión a receptores
acoplados a la proteína G específicos, que se localizan en el cerebro y la médula espinal, regiones involucradas en la transmisión y regulación de los estímulos dolorosos.
Algunos efectos pueden
ser mediados por receptores de opioides sobre las terminaciones
nerviosas sensoriales periféricas.
Sistema de opioides endógenos
Participación sensitiva
Participación reguladora de las funciones gastrointestinal
Endocrina
Sistema nervioso autónomo
Participación emocional
Función cognitiva en la regulación del aprendizaje y la memoria
Participación emocional, evidente en las potentes capacidades de recompensa y adictivas de los opioides
Emisión de señales de receptores de opioides y 
Fenómenos intracelulares consecuentes
Acoplamiento de receptores de opioides a segundos mensajeros
Los receptores μ, d y k en situaciones neuronales endógenas están acoplados, por medio de proteínas de unión a proteínas G
La hiperpolarización del potencial de membrana por medio de activación por corriente de K
Limitación de la entrada de Ca2 mediante supresión de corrientes de Ca2
EFECTOS DE LOS OPIOIDES UTILIZADOS EN CLÍNICA
La morfina y casi todos los otros agonistas opioides que se utilizan en clínica ejercen sus efectos por medio de receptores de opioides μ.
Estos medicamentos afectan una amplia gama de sistemas fisiológicos:
Producen analgesia; 
Influyen sobre el estado de ánimo y el comportamiento de recompensa, y 
Alteran las funciones respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal y neuroendocrina.
ANALGESIA
Un aspecto importante de la analgesia
consiste en que ocurre sin que se pierda el conocimiento
Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a los pacientes que experimentan dolor, éstos manifiestan que el dolor es de menor intensidad, les molesta menos o ha desaparecido
por completo; sobreviene a menudo somnolencia
La náusea es frecuente y tal vez ocurra también vómito.
Importa también distinguir entre el dolor causado por la estimulación de receptores nociceptivos y transmitido por vías neurales intactas (dolor nociceptivo), y el que es originado por lesión de estructuras neurales, y que en general se caracteriza por su hipersensibilidad neural (dolor neuropático)
Aunque el dolor nociceptivo suele reaccionar
a los analgésicos opioides, es característico que el neuropático reaccione mal a estos agentes y requiera dosis más altas
Propiedades de alteraciones del estado de ánimo y 
gratificantes
No están por completo claros los mecanismos por los cuales
los opioides producen
Euforia, 
Tranquilidad y 
otras alteraciones del estado de ánimo (aun propiedades gratificantes o de recompensa)
Otros efectos en el sistema nervioso central
Efectos en el hipotálamo
Altera el punto de equilibrio de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor.
Efectos neuroendocrinos
Inhibe la liberacion de:
Hormona liberadora de gonadotropina
Hormona liberadora de corticotropina
Miosis
La morfi na y la mayor parte de los agonistas μ y k generan constricción de la pupila por acción excitadora en el nervio parasimpático que inerva la pupila
Convulsiones
Los fármacos del tipo de la morfina excitan ciertos grupos de neuronas, en especial las células piramidales del hipocampo (inhibición de la liberación de GABA por las inter neuronas)
Respiración
Los opioides del tipo de la morfi na deprimen
la respiración, en parte por un efecto directo en los centros respiratorios del tallo encefálico.
Efectos nauseantes y eméticos
estimulación directa de la zona de estimulación de quimiorreceptores en el área postrema del bulbo
Todos los agonistas μ de utilidad clínica dan lugar a cierto grado de náusea y vómito
Tubo digestivo
Estómago : La morfina y otros agonistas μ
Reducir la secreción de ácido clorhídrico
Disminuyen la motilidad gástrica
Prolongan el tiempo de vaciamiento del estómago
Retrasar el paso del contenido gástrico a través del duodeno hasta 12 h
Retrasa la absorción de los fármacos administrados por vía oral.
Intestino delgado. : La morfina
Disminuye las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales
Retrasa la digestión de alimentos
Se incrementa el tono en reposo y se observan espasmos periódicos.
Disminuyen en grado notable las contracciones propulsoras
Intestino grueso :
Disminuyen u abolición de las ondas peristálticas propulsoras en el colon
El tono del esfínter anal aumenta en grado notable
Estreñimiento inducido por morfina
Absorción, distribución, biotransformación y excreción
Absorción
Se absorben con facilidad por el tubo digestivo
Es suficiente la absorción por la mucosa rectal
Lipófilos también se absorben con facilidad a través de las mucosas nasal y bucal, transdermica.
Se absorben con facilidad después de la inyección subcutánea o intramuscular
Penetran lo suficiente en la médula espinal después de la administración epidural o intratecal
Absorción, distribución, biotransformación y excreción
Distribución y biotransformación
33% de la morfina en el plasma está ligada a proteínas 
La propia morfina no persiste en los tejidos y 24 h después de administrar la última dosis, su concentración en ellos es pequeña.
La vía principal del metabolismo de la morfi na consiste en conjugación con ácido glucurónico.
Los dos metabolitos principales formados son morfi na-6-glucurónido y morfina- 3 -glucurónido. 
La morfi na-6-glucurónidose excreta por el riñón.
Absorción, distribución, biotransformación y excreción
Excreción.
Se elimina por filtración glomerular, de modo primordial como morfina-3-glucurónido
Ocurre 90% de la excreción total durante el primer día
Se produce circulación enterohepática de la morfina y de sus glucurónidos,
Opioides por vía intrarraquídea para el tratamiento de dolor agudo
Codeína
A diferencia de la morfina, la codeína tiene una eficacia aproximada de 60% por vías oral y parenteral, como analgésico y como depresor respiratorio.
Los análogos de codeína como levorfanol, oxicodona y metadona tienen una elevada razón de potencia oral/parenteral.
Una vez absorbida, la codeína se metaboliza en el higado y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina, en su mayor parte en formas inactivas.
Una fracción pequeña (cerca de 10%) de la codeína administrada se O-desmetila para formar morfina
 Tiene una afinidad excepcionalmente baja por los receptores de opioides, y su efecto analgésico se debe a su conversión en morfina.
Tramadol
Es un análogo de la codeína sintético, agonista débil de los receptores de opioides μ.
Parte de sus efectos analgésicos se producen por inhibición
de la captación de noradrenalina y serotonina.
El tramadol parece ser tan eficaz como otros opioides débiles; es tan útil como la morfina o la meperidina en el tratamiento de dolor leve a moderado, pero es menos eficaz en la terapéutica de dolor intenso o crónico.
68% del tramadol se encuentra biodisponible después de una dosis única por vía oral y queda disponible 100% cuando se administra por vía intramuscular.
Su afinidad por el receptor de opioides μ sólo es de 1/6 000 la de la morfina.
Empero, el metabolito O-desmetilado primario del tramadol es dos a cuatro veces más potente que el fármaco original, y puede explicar parte del efecto analgésico.
El compuesto sufre metabolismo hepático y excreción renal, con una semivida de eliminación de 6 h para el tramadol, y de 7.5 h para su metabolito activo.
La analgesia empieza en el transcurso de 1 h luego de la dosifi cación por vía oral, y el efecto alcanza un máximo en el transcurso de 2 a 3 h.
La analgesia dura aproximadamente 6 h.
La dosis diaria máxima recomendada es de 400 miligramos.
INTOXICACIÓN AGUDA POR OPIOIDES
Síntomas
Estuporoso o coma profundo
Bradipnea o apnea, cianosis
Hipotension
Miosis isocorica
Disminuye la orina
Hipotermia
Flacidez muscular
TRATAMIENTO
La primera etapa consiste en establecer la
permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente.
Antagonistas de los opioides NALOXONA
o.4 mg administrar lentamente
Datos de la dosifi cación para analgésicos opioides