patogenia I y 2

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10/11/2020
PATOGENIA
en principio, la primer clasificacion
es de acuerdo as i la cl muere y es
destruida como consecuencia a la
infeccion o si sobrevive, lasa
clasificamos en las liticas (las cel
mueren) las no liticas, la célula
sobrevive a la infeccionn.
En algunas de las infecciones no
liticas se termina estableciendo
alguna relacion continua entre el
virus o una subpoblacion viral y la
célula infectada o una parte de la
población de células de un
hospedero infectado o un cultivo
infectado de cel infectadas.
En principio las infecciones no
liticass de acuerdo al tiempo de
relacion que es e establece entre
las cel y el virus, las clasificamos en
persistentes, latentes o
transfpormantes.
Hay dos grandes mecanismos de
daño cel asuciado a las infecciones
virales, el primero y mas general es la
inhibicion de macromoleculas
celulares, que lo vamos a encontrar
descrito en la biblio ingles como shutt
og. Y el segundo, mas especifico es el
de toxixididad de algunos
componentes del virion o de
productos que se generan durante la
repli viral. De manera secundaria a
estos dos mecanismos primarios de
daño celular asociado a las
infecciones virales liticas, pueden
aparecer otros como las alteraciones
de las membranas celulares, del
citoesqueleto y la liberacio intracel de
enzimas liticas que terminanan
contribuyendo a la muerte y
destrucciion de la cel infectada.
Est mecanismo de inhibicion de
la sintesis de macromoleculas
ceelulares es un mec
generalizado desde dos punto de
vista, primero xxq todas las
infecciones virales de una u otra
manera interfieren con la ssis de
macromoleculas celulares, en
algunos casos , esta inhibicion es
mucho mas evidenes, en otros
casos es mas sutil. Pero es un mecanismo bastante generalizado de interaccion eentre virus y células, pero ademas es
generalizado porque afecta a la sissis de todas las macromoleculas celularees, es decir, prot ac nucleicos y esto
sucede porque hay una interferencia entre los procesos y productos de la repli viral y los procesos celulares, ya sea
repli de DNA celular, transcripcion, procesamiento, transporte de rNA m y traduccion .
Son diversos los
blancos celulares
que pueden
verse afectados
durante una
infeccion viral y
hay una cantidad
de efecto que
pueden verse
como
consecuencia d
eesta
interferencia
viral sobre los
dttos procesos
celulares-
En relacion, a las proteínas virales
toxicas, hay ejempplos, tanto de
prot estructurales, (que forman
parte de la estructura de los
viriones, por ej las glicoprot de
superficie del hiv) y también hay
ejemplo de prot virales no
estructurales, ose producto de la
expresionn del genoma viral que
se sintetiza durante la replicacion
ppero que no termina formando
parte de la estructura de los
viriones. .
en el caso de las infecciones liticas, como
mueren las células infectadas por el virus,
hay dos grandes mecanismos de muerte
celular asociado a infecciones virales, la
necrosis y la apoptosis. La necrosisi es un
mecanismo que se desencadena en la
célula como consecuencia de la
exposicion a agtes fcos o toxicos que
roducen daño cellular. La necrosis tipica se
puede apreciar por una serie de
caracteristicas morfologicas como la
inchacion celular, desorganizacion de las
estructuras internas por desorganizacion
del citoesqueleto, destruccion de
mitocondrias. Y todo esto termina
conduciendo a la destrruccion celular y a
la liberacion del contenido celular, muchas
veces toxico al medio ambiente externo..
por otro lado, existen una serie de mecanismos de muerte celular programada que se llaman de esta manera porque
son la consecuencia de la activacion de cadenas de señalizacion que estan codificadas en el propio back groung
genomico celular y que se activan en respuesta a estimulos especificos, como por ejemplo los asociados a la infeccion
viral. La presentacion morfologica de una célula apoptitica tipica es totalmente diferente al de una célula que muere
por necrosis, una célula appoptotica, lo que se observa es condensacion y fragmentacion del DNA acompañado por
una reduccion del vol celular. Una cel apoptotica es una célula que se ve contraida, a diferencia de una cel necrotica
que se va a ver inchada. Y un fenomeno que acompaña a la reduccion del vol celular es finalmente la fragmentacion
del contenido celular en fragmentos rodeados de membrana que evitan que ese contenido celular sea expulsado
directamente al eexpacio extracelular y ejersa un efecto toxico a otras células que puedan verse expuestas productos
de esa destrucccion celular. La muerte como consecuencia de una infeccion viral se puede desencadenar por algunas
de estas vias o combinacion de ambas. Cuando uno observa un cultivo de cel infectadas, a veces no se puede
distinguir si el mecanismo involucrado en la muerte es la necrosis oo apoptosisi u oltro mecanismo celular de muerte
programada, porque en la presentacion morfologicamuchas veces es mixta.
En relacion a las inf virales no liticas,
habiamos dicho que podemos distinguir
tres formas en que en una inf viral no litica
se pueede mantener una relacion de largo
aliento entre el virus y la cel infectada que
era la persistencia, latencia y inf
transformante. Las infecciones persistente
se caracterrizan por un limitado efecto
citolitico del virus, es decir, el virus que se
asocia a una inf persistente tiene que se
run virus de bajo efecto litico. Ese virus
tiene que ser capaz de mantener su
genoma dentro de la cel infectada durante
un periodo de tiempo prolongado, ademas
ese genoma se tiene que expresar y esa
expresion tienen que conducir a una
replicacion mas o menos permanent ocn una produccion de progenie viral mas o menos permanente y esa infeccion
persistente tiene que ser capas de evadir las respuestas que el hospedero es capaz de generar para neutralizar esa inf
viral. Desde el punto de vista de la interaccion entre virus y poblaciones celulares, nosotros nos podemos plantear
dos modelos de persistencia dif uno que podemos claificar como de persistencia cel verdadera, donde todas las
celuals de una población celular infectada es tan efectivamente infectadas de manera persistente, y todas son
capaces de sobrevivir a la infeccion viral en las condiciones que comentamos recien. Pero se puede establecer otro
tipo de persistencia que podemos calificar como persistencia poblacional, dond la inf viral se asocia solo a una sub
población ceular. En esta población, en su conjunto uno puede distinguir dos subpoblaciones, una constituida por cel
infectadas y otras por cel no infectadas. En este tipo de persistencia, algunas de las células son resistente a la
infeccion, y otras son suceptibles, algunas pueden infectarse y otras no pueden de tal manera que siempre va a haber
una sub población de cel infecctadas en las cuales el virus se esta replicando y una sub población de cel no
infectadas. De esta manera esa infeccion persistente se puede mantener a los largo del tiempo. Este tipo de modelo
de infeccion persistente de tipo poblacional es el que permitiria explicar la persistencia de muchos virus in vivo como
por ejemplo la hepatitis B persistentes, las infecciones humanas con HIV y muchas infecciones murinas (ratones,
ratas) como por ejemplo los modelos de infeccion con arena virus o hantavirus.
Otro modelo de infeccion viral no litica es
el de latencia. Las infecciones latente
también se caracterizan por un limitado o
nulo efecto citolitico del virus en
condiciones de infeccion latente, este
virus también es capas de mantener su
genoma dentro de las cel infectadas a lo
largo del tiempo, pero en este caso sin
expresarse o con un nivel de expresion
minimo, con un patron de expresion que
es diferente al que se puede apreciar en
una célula en la cual ese virus seesta
replicando de manera litica. En una célula
latentemente infectada por un virus, o no
hay expresion del genoma viral o hay una
expresion diferencial minima de este
genoma; pero la consecuencia es que no
hay repli viral. Sin embargo en una cel
latentemente infectada, el genoma viral
mantiene su potencial de expresarse, lo
cual puede ocurrir cuando se produce una reactivacion de ese genoma que conduce a una reactivacion de la
replicacion viral y como consecuencia de esta replicacion a la muerte celular.
Uno de los fenomenos de latencia viral mejor conocido es el de la infeccion por virus herpes simple y por otros virus
de la misma familia que son capaces de establecer latencia en células nerviosas. En el caso de la infeccion por herpes
simple tipo 1, casi todos los sres humanos se infectan con este virus durante los primeros 3 a 5 años de vida. Esa
infccion primaria gralmente transcurre de manera inaparente; pero como consecuencia de esa infeccion inaparente,
en la cual suele haber una repli viral en elulas perifericas, luego de esa infeccion primaria, los viriones que son
productos de esa replicacion primaria pueden ingresar en los terminales nerviosos, en los terminales de los axines de
las neuronas sensoriales que inerban las region orofasal, por ejemplo las neuronas localizadas en el ganglio
trigemino, y el virus que ingresa a esas neuronas viaja por tpte axonal revrso al soma neuronal donde ese genoma va
a establecer latencia, ese genoma adopta la forma episomal y queda en ese stado de latencia no replicativa donde se
eexpresan solo un par de genes que se llaman genes asociados a latencia que son los encargados de mantener al
genoma en este estado de no expresion, que es el que mantiene al virus en un estado no replicativo. Este genoma e
herpes simple que se mantiene como episoma no se integra al genoma celular, pero en otros casos como en la
latencia del HIV, el genoma viral previamente transcripto a DNA y transf en provirus se integra al genoma celular y
queda alli integrado.
La tercer forma en la cual se puede
establecer una inf viral no litica es la de
transformacion. La transformacion puede
considerarse como un tipo especial de
infeccion persistente en las cuales las cel
infectadaas pasan a mostrar, a exibir un
genotipo diferente, y como consecuencia
de ese estado de infeccion empiezan a
proliferar mas rapidamente, las
infecciones transformante se pueden
caracterizar como una serie de prop
comunes que pasamos a enumerar.
Una infeccion transformante se puede
desencadenar por la infeccion de una cel
por una particula viral. Es de cir la
infeccion por una unica particula viral, es
capas de condiucir a la célula a la
transformacion. En esa cel transformada,
el genoma viral persiste, no necesaria
mente el genoma viral integro, a veces es
suficiente con que solo una fraccion del genoma viral persista en esa cel transformada. Ese genoma viral tiene que
epxresarse, pero esa expresion es caracteristica de la transformacion. No necesariamente tiene que eexpresarse la
info contenida en el genoma viral de la misma manera que lo haria en una infeccion litica. Que es lo que le ocurre a
una célula transformada para que exiba ese fenotipo transformado. La transformacion termina siendo el resultado de
la corrupcion del ciclo celular, es decir, lo que se altera es el sistema de señalizacion qu regula el ciclo celular, que
regula la proliferacion de una célula. Y por lo tanto esta célula que antes de la infeccion se comportaba y proliferaba
como una cel normal deja de hacerlo y pasa a comportarce y multiplicarse como una cel transformada.
Obviamente la transformacion celular no es un fenomeno asociado unicamente a las infecciones virales, una célula
puede transformarse en respuesta a otro tipo de estimulos externos o cambios en la expresion de su prpio genoma
por cuestiones asarosas como puede seer la emergenia de una mutacion. Pero las transformaciones asociadas a las
infe virales, se caracterizan porque pueden seer revertidas por la interferencia con la funcion de ciertos oncogenes
virales que son los asociados especificamente con la transfo celular asociada a las infecciones virales.
30:35
Como es una cel
transformada, como el
fenotipo celular que
caracteriza a una cel
transformada.
La caracteristca mas conocida
de una cel transformada es
que su patro de proliferacion
se altera. Prolifera mas rapido
poruqe pierde la regulacion
del ciclo celular y adoptan en
su proliferacion ciertas
caracteristicas que no se
advierten en cel normales.
Por ej cuando crecen,
proliferan en cultivos lo
pueden hacer en multiples
capas, recordar que cuando
hablamos de cultivos cel
tienende a formarce una monocapa y que la proliferacion de esa cel normales se inhiben cuando entran en contacto
entre si por un fenomeno que se llama inhibicion por contacto y que en las cel transformadas no existe, se pierde. Por
otro lado, las cel trassnformadas dependen menos de la estimulación para la proliferacion de factores de crecimiento
exogeno. Tienenden a estimular ssu propio crecimiento, su propia proliferacion por factores autogenos, es decir se
estimulan su propia proliferacion. Por otro lado tienen mayor facilidad para proliferar en suspencion, son menos
exigentes respecto a la necesitdad de estar adheridas a una superficie. Y por ultimo, adquieren la caracteristica de
inmortalidad, uno puede mantener estas cel trasnformadas en cultivos invitro, en principio de manera indefinida.
Otra caracteristica propias de las cel transformada es que como consecuencia de que se altera si citoesqueleto
porque hay un reodenamiento y redistribucion de los microfilamentos, se prod una modificacion de la morfologia,
tienen a perder su forma normal epitelial o fibroblasticas, tienden a ser mas esfericas. Ademasmodifican sus
propiedades de superficie, see aglutinan por lectina, y eso es porque empiezan a expresar sobre la sup de su
membrana nuevos antígenos , neoantigenos, que son glicosilados y reconocidos por lectinas. Las membranas suelen
ser menos rigidas, mas flexibles y eso permite que aumento la movilidad lateral de las prot transmenbrana, hay un
aumento de la prod de proteasas de sup y hay una disminución de la adherencia a sustratos. Y por ultimo, cambia la
composicion de la matriz extracelular, esta tiende a adelgasarce y cambiar su composicion por la disminución de los
niveles de secrecion de fibronectina.
Hay virus oncogenicos tanto en los dna virus
como en los dna virus. Entre los virus dna se
ecnuentran propiedades transformantes, en
una serie bastante amplia de flias virales,
como los adenovirus, el de la hepatitis B, los
herpes viridae, algunos virus como el herpes 6
que son francamente tumorales, los papioma
virus (responsables de las berrugas que son
tumores benignos), pero también algunos
papiloma virus son responsable del cancer de
cuello uterino, del cancer de pene; en la flia
polioma viridaes y entre los polios virus, hay
tamibne virus con cap oncogenica. Las flias de
virus RNA que tienen prop oncogenicas, son
mas restringidas, pero una de ellas, la flia
retroviridae, tienen una gran cantidad de
distintos virus que mediante distintos
mecanismos pueden inducir la formación de
tumores, y como una raresa, hay un flavi virus,
la mayoría de estoos tienen lascaracteristicas de infectar dif hospederos, son flavivirus, por ejemplo el dengue, el de
la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis de san luis, son todos virus que infectan mosquitos, primates, y en gral no
tienen capacidad oncogenica, pero hay un flavivirus, el de la hepatitis C que ess francamente oncogenico, produce
una hepatitis cronica en humanos que en muchos casos si se la deja evolucionar sin tto, conduce al carcinoma
hepatocelular. 
Los virus DNA y RNA, tienen
actividad oncogenica mediante
mecanismos diferenciales,
mientras quelos virus DNA con
actividad oncogenica lo hacen a
través de la inactivacion de
antioncogenes celulares, es decir,
no tienen una actividad
oncogenica directa, sino que
expresan su cap oncogenicas a
través de la inactivacion de prod
celulares que tienen act
antioncogenica. Mientras que los
virus RNA, espeificamente los
retrovirus con cap oncogenica,
ejercen esa actividad
transformante a traves de la
expresion de oncogenes virales,
osea oncogenes que estan
contenidos en el genoma viral o a
través de la activacion de proto
oncogenes celualres que a través
de la activacion por retrovirus, se transforman en oncogenes. Entonces, tanto virus RNA como DNA pueden tener act
transformantes y ser oncogenicos, peros los DNA lo hacen a través de la activacion de antioncogenes celulares,
mientras que los virus RNA, los retorvirus, lo hacen a través de oncogenes virales propios, o a través de la act de
protooncogenes celulares.
En este esquema, vamos
a ver como ejerce su
actividad, como se
desarrolla la oncogenesis
asociada a la infeccion
por un virus DNA
oncogenico.
En este caso lo que se va
a ver afectado es la
actividad producto de
expresion del gen del
retinoblastoma, es decir,
lo que se va a fectar es la
proteina conocida con el
nombre de
retinoblastoma, que es
una prot con actividad
antioncogenica. Por un
lado tenemos el gen del
retinoblastoma que esta
codificado en el genoma
celular que se muestra a
la izq de la diapo. A la
dcha esta representado un frangmento del genoma de un adenovirus oncogenico. El fragmento representado a la
derecha de la diapo es el que conteine el gen E1A del genoma del adenovirus. El prod de la exprecion del gen E1A es
la proteina E1A de adenovirus. La exprecion del gen de retinoblastoma contenido en el genoma celular a la izquierda
de la diapo codifica para la prot del retinoblastoma, esta prot interacciona con el propio genoma cel y actua
inhibiendo el ciclo celular, es decir, detiene la reproduccion celular, ahora cuando una cel se inffecta con un
adenovirus oncogenico, y se expresa la pro e1a, lo que ocurre es que esa prot e1a interacciona con la prot del
retinoblastoma, e impide que esta prot interaccione con el genoma celular, y entonces esa señal, interrupcion de la
proliferacionn celular ya no esta disponible y el ciclo cel continua desarrollandoce y lla proliferacion celular se
desrregula y la célula continua multiplicandoce.
Otra forma que ha sido,
descripta en la
oncogenesis por virus
DNA o por el virus de la
heppatitis C que es Rna,
pero que exhuibe un mec
a de oncogenesis
parecido a los virus DNA
oncogenico es el que se
demuestra en esta diapo.
En este caso el mec de
oncogenesis por
interferencia con un
antioncogen celular, no es
por afinidad, sino por
proteolisis. 
Teenmos en el genoma
celular a la izq el gen P53,
que como saemos el gen
que codifica para la prot
P53 es un factor de regulacion muy importante a multiples niveles, pero especialmente como regulador de la
proliferacion. P53 entonces, inhibe la proliferacion celularr. 
Ahora en el caso del virus de la hepatitis C, comentamos que ejerce un mecanismo de oncogenesis identico o
parecido al de los virus DNA, durante la replicacion de este virus, se genera un prod que tienen afinidad por p53 y
impide que p53 ejersa su actividad antiproliferativa. Pero los virus papiloma con actividad oncogenica, en lugar de
inhibir a p53 por afinidad, expresan un prod de su replicacion que tienen actividad proteolitica y que reconoce
secuencias de aa sobre p53 que conducen a la proteolisis de este factor de regulacion y de esa manera inhiben la
inhibicion de la proliferacion celular asociada a p53.
Por otro lado, digimos que los virus RNA
pertenecieente a la flia retroviridae, son
oncogenicos por mecanismos diferentes al que
describimos recien para los virus DNA, digimos
que los retrovirus, ejercen esa act oncogenica a
través de oncogenes propios contenidos y
expresado a partir del genoma viral o a través
de la activacion de protogenes celulares.
Dentro de este conjunto de mecanismos
podemos distinguir tres grades grupos de
mecanismos.
En primer lugar, vamos a decir que la
células, todas las células contienen gens
homologos a los oncogenes virales. A
los oncogenes virales en gral los
llamamos V-onc. A los homologos de
oncogenes virales que encontramos en
todas las células los llamamos
protooncogenes celulares o C-onc.
Un proto- oncogen,
es un gen celular
homologo a un gen
viral que se
encuentra en un
retrovirus
transformante. 
Un proto-oncogen,
solo puede inducir
transformacion
luego de sufrir una
mutacion o de estar
asociado a algún
otro cambion en el
genoma celular, por
ejemplo ese cambio puede ocurrir a partir de la integracion del genoma de un provirus retro viral. Entonces, un
proto-oncogen esos que encontramos siempre en nuestro genoma celulares, no va a ejercer una actividad
transformante si no hay primero una mutacion o alguna alteracion del genoma celular que condusca a un cambio en
el patro de expresion de ese proto oncogen celualr. 
Porque todas nuestra
cel contienen proto
oncogenes. Nuestros
protooncogenes
codifican para
proteínas encargadas
del control de la
proliferacion y
diferenciaicon. Son
factores de
crecimiento,
receptores de
factores de
crecimiento, son prot
de transduccion de
señales o son factores
de transcripcion. Es
decir son prod que
estan involucrados
directamente en la regulacion de multiples prosesos celulares, y especialmente involucrados en la proliferacion
celular. Ahora podemos entender porque cuando estos protooncogen sufre una mutacion o ven alterado su patro de
expression como consecuencia de la integracion de un retrovirus viral, porque la modificacion en el patro de
expresion de estos protooncogenes conduce en definitiva a la transformacion celular, pporuqe esa expresion alterada
de ese protooncogen esta conduciendo a un cambio en la regulacion de procesos celulares, pero fundamentalmente
a cambios en la regulacion de la proliferacion celular.
Digimos que hay tres formas de
transformacion por retorvirus.
La por transduccion, por
activacion en sis y la
oncogenesis por activacion een
trans.
En la oncogenesis por
transduccion, esta oncogenesis
se desencadena a partir de la act
de un oncogen contenido en el
propio genoma viral. En la parte
superior de la diapo se ve la
estructura genomica del RNA de
un retrovirus tipico, donde se
pueden ver en los extremos, las
secuencias repititivas
regulatorias, a continucacion
hacia el interior secuencias
unicas también regulatorias que
no tienen capacidad codificante
y mejor dicho, no dan origen a prouctos estructurales y los tres genes carateristicos de un retro virus tipico; gac en
donde estan contenidos los genes que coddifican para las prot de la capside, pol donde se encuentran los genes que
expresan la info para la sintesis de las enzimas involucradas de la replicacion e intergracion del genoma retroviral y el
que codifica para las glicoproteinas de la envoltura, en la parte inferior estan representadas laestructura genomica
del DNA virus de la mieloblastosis aviar que es un retrovirus oncogenico tipico y como podemos ver, el genoma del
virus de la ieloblastosis aviar carece eeen el gen ENV que a sido reemplazado por el gen Myb que es el oncogenico, le
confiere al virus de la mieloblastosis aviar su caracteristicas oncogenica, este virus es un virus defectivo en el gen ENV
y por lo tanto, no tiene replicacion autonoma. Para poder replicarse va a requerir de la complementacion, un
mecanismo que vimos en la case de genetica viral, esa complementacion la va a sumistrar el gen ENV de otro
retrovirus integrado al genoma celular o que coinfecte l hospederodonde se encuentra infectando este virus
defetivo. Entonces, la expresion de este oncogen es lo que le va a imprimir a la célula infectada esa caracteristica de
cel transformada. 
En el medio de la diapo mostramos otro ejemplo de virus oncogenico, el virus del sarcoma de Rous que fue el primer
virus oncogenico descripto y caracterizado hace mas de 80 años, por Rous y la diferencia entre este virus y el de la
mieloblastosis aviar, es que el del sarcoma de rous no es defectivo, osea tienen el complemento genomico completo
de un retrovirus tipico pero ha adquirido un oncogen adicional que es el gen SRC, que le confiere su caracteristica
oncogenica. Entonces cuando el virus del dsarcoma de Rous infecta un hospedero se va a expresar el gen SRC y se va
a producir la transformaciion; pero la replicacion de este virus no es defectiva, no requeire de la coinfeccion o
coexpresion del gn de otro retrovirus.
En la oncogenesis por activacion
en sis o en trans, digimos que lo
que se ativan son protoncogenes
celulares y en ambos casos, la
oncogenesis es la consecuencia
de la integracion de un provirus
retroviral en el genoma cleular, la
dif entre la activacion es cis y en
trans es fundamentalmente
topologica, osea donde se va a
producir la integracion del
genoma proviral. Is la integracion
se produce en las inmediaciones
del sitio de localizacion del locus
de localizacion de un
protooncogen celular de tal
manera que la regulacion de ese protooncogen celular, ya no quede a cargo de sus propios elementos regulatorios,
sino que pase a estar regulados por secuencias regulatorias del genoma proviral, entonces, decimos que se ha
producido una activacion oncogenica en cis, es decir en la activacion en cis, la regulacion del protoncogen celular
pasa a quedar a cargo de una secuencia regulatoria en forma directa de una secuencia regulatoria del genoma
proviral.
En la activacion en trans, la activacion del protooncogen celular, se produce a partirr de la interaccion entre una prot
retroviral, producto de la xpresion del genoma proviral integrado con la secuencia regulatoria propia del pro virus del
protooncogen celualr. Es decir, en la activacion en trans, el factor oncogenico directo es una prot retroviral que
interactia con los factores regulatorios propios propios del protooncogen celular.
La activacion en cis se produce con mayor frecuencia que la activacion en trans, y a su vez estas dos formas de
acitvacion a través de la modificacion de la regulacion de protoncogenes celulares, son menos frecuentes que la
oncogenesis por transduccion.
En esa imagen,
se resumen
cuales son las
caracteristicas
de cada
mecanismo de
transformacion
por
transduccion,
activacion en cis
y en trans.
Difieren en si en
el periodo de
latencia que es
corto para la
oncogensis por
transduccion. De
semanas a
meses para laa
ctivacion en cis y
puede durar
hasta años para
la activacion en
trnas.
La eficiencia para la formación de tumores es
muuy alta para la oncogenesis por
transduccion y deciende para la
transformacion por activacion de proto.-
oncogenes celulares por cis o trans.
Los efectores oncogenicos en la oncogenesis
por trnasduccion, directamente un oncogen
viral. En la activacion en cis es un protoncogen
celular que s eactivo insitu por la insercion del
provirus, en este caso la regulacion de la
expresion del protoncoge- celular pasa a estar
a cargo de una secuencia proviral integrada al
genoma celular. Mientras que en la activacion
en trans, el efector oncogenico directo es una
prot reguladora de la transcripcion retoviral,
esta codificada enel genoma viral y que pasa a
interactuar con la secuencia regulatoria del
protoncogen celular.
El estado del genoma viral en la oncogenesis
por transduccion es integrado, la replicacion
es en gral defectiva, pero como en el caso del
virus del sarcoma de Rous, donde el genoma viral no es defectivo, puede ser competente, en los otros dos casos, el
genoma viral integrado es competente, osea que se puede expresar. 
En relcacion a la capacidad detransformar celular en cultivo, solo en la oncogenesis por transduccion, con virus que
contienen oncogenes, se pueden transformar cel en cultivos, para la oncogenesis por activacion en cis o por
activaciones en trans, no pueden ser inducidas en cultivo.
Bueno, vimos hasta aca que es lo que le pasa a una célula cuando es infectada por un virus, se puede morir como
consecuencia d euna infeccion litica o sobrevivir y establecer una relacion de largo curso con la celulainfectada dando
origen o a una onf persistente, una latente o a una infeccion transformada, esto es lo que sucede en la interaccion
virus-celula. https://www.youtube.com/watch?v=UFIyx1BSDf8&feature=youtu.be 
Que es lo que sucede cuando no
se infecta un hospedero, cuando
se infecta una persona. Lo que
puede ocurrir y ocurre conmmuy
baja frecuencia es que como
consecuencia de esa infeccion
nos enfermemos, es decir que se
desencadene una enfeermedad
de etiologia viral. El proceso por
el cual una infeccion viral
conduce a una enfermedad de
origen viral se llama patogenesis.
Para que esa capacidad se pueda
manifestar, ese virus tiene que
ser virulento, ahora, la virulencia
no depende unicamente de
factores virales, tambein del
hospedero y del ambiente en el
cual se produce esa interaccion
virus hospedero. En realidad, la prod de una enf a partir de una infeccion viral, es un fenomeno infrecuente, ya que
la mayoría de las infecciones virales occurren de manera asintomatica, aun para aquellos virus realmente virulentos,
muchas de las infecciones que provocan en los hospederos infectados ocurren de manera asintomatica.
https://www.youtube.com/watch?v=UFIyx1BSDf8&feature=youtu.be
Este esquema representa el fenomeno, de como es la
relacion entre contactos, virus-hospederos,
infecciones asintomaticas, es decir eventos en los
cuales el vvirus efectivamente se ingresa al hospedero
y se replica, pero este no manifiesta sintomatologia.
Enfemedades leves, en donde el hospedero
manifiesta cierta sintomatologia, enfermedades
severa y mortales que son una muy escasas
proporcion de todas las exposiciones uqe tenemos a
virus, y tambine una proporcion escasa de todas las
infecciones en las cuales efectivamente el virus
penetra al organismo hospedador.
La linea gruesa que divide al triangulo por la mitad, es
una linea que tiene una composiccion subjetiva,
porque la condicion de enfermedad es una condicion
subjetiva, hay un rango de sintomas que algunos
individuos lo persiben como un estado de
enfermedad, que para otras personas que sufren la
misma infeccion y el mismo tipo de daño organico no
lo persiben como enfermedad.
Digimos que la virulencia no
solo depende de los factores
virales, sino que también del
hospedero, de los cuales los
principales son el backgrown
genetico del mismo, la edad, el
sexo, el compremento
hormonal juega un rol
relevante en la reespuesta del
hospedero ante una infeccion
viral y también su estado
nutricional. Algo
comentabamos del backgrown
genetico que se puede estudiar
utilizando poblaciones de
ratones homogeneas desde el
punto genetico. Y se ve que ante una infeccion con un virus, hay cepas de ratones uqe son resistente y otras que son
sensible. En cuanto a la edad ya contamos que es una experiencia vital que todos la hemos pasado, hay infeccione s
que nos afectan mas cuando somos infantes, otras cuando somo adultos. En relacion a la influencia del sexo, los sist
inmunes de machos y hembras funcionana de manera diferente, y dependiendo de la inf viral, se ve que en algunos
casos, las hembras o los machos suelen ser mas resistentes. Y respecto al estaado nutricional es claro que la
desnutricion o mal nutricion promueve un estado de mayor suceptibilidad. 
Uno puede imaginarse el proceso
patogenico como una sucesion de
etapas,o uno puede dividir el
proceso patogenicco en una serie
de etapas arbitrarias. Este tipo de
discriminacion por etapas frente a
un fenomeno biologico son
siempre arbitrarias,y uno la
plantea para hacer una
descripcion pedagogicamente
mas accesibles, pero estas etapas
que uno define estan
interrelacionadass una con la otra
y a veces ocurre quee frente a det
infeccion, hay etapas que no
necesariamente se tienene que
producir. 
En primer lugar tiene que haber una exposicion del hospedero al virus, la magnitud del inoculo viral al cual tiene
acceso el hospedero es un factor relevante, asi como la via de exposicion. Hoy esta claro también que la via
respiratoria es la via dee ingreso del virus sarss cov 2 al organismo humano, si uno toma contacto con el mismo
inoculo a través de otra via que no sea la erespiratoria, las consecuencias va a ser diferente. La probabilidad de que
un ingreso se exitosos, va a depender de la via del ingreso y de la magnitud del inoculo. Luego generalmente en las
cercanias del itio de ingreso al organismo hay células suceptibles, estas son células capaces de infectarse con el virus,
y que ademas son permisivas, es decir que tienen el potencial de replicar al virus, no es que esas células existen ahi
para ser infectadas y replicar el virus, sino que el virus a seleccionados esas células que estan cerca del ingreso para
replicarse. Entonces, los virus repsitatorio gralmente van a replicarse inicialmente en la region nasofaringea, en
células del epitelio nasal y faringeas, y despues se van a diseminar. Los virus digestivos, aquellos que producen
infecciones GI, también suelen replicarse inicialmente en la region oral. Luego de esa replicacion primaria que para el
virus tiene como objeto magnificar el inoculo, esd ecir, uun inoculo escaso pero que exitosamente puede acceder a
las cel donde se produce la repli primaria, se multiplica y asi aumentar la probabilidad de diseminarse en el
organismo hospedero para alcanzar el que va a resultar su sitio de repli definitva en ese org. Lugo de la repli primaria,
vienen una etapa de diseminacion. A partir de aca podemos distinguir dos tipos de infecciones. Aquellas en las cuales
la diseminacion es local, es decir se diseminan unicamente en el epitelio en el cual se a localizado la repli primaria,
esto sucede con muhcas inf respiratorias y GI. Y por otro lado tenemos infecciones que se van a disemianr ene l
medio interno, van a acceder a otros organos y tejidos a través de la invacion al medio interno.
Una vez producida la diseminacion, el virus que ese esta diseminando por alguna de las vias que luego veremos,
tieenen que identificar aquellos organos ot ejidos donde se va a producir su repli definitiva, esa propiedad de
encontrar seleccionar organos y tejidos especificos para infectar y replicarse se denomina tropismo, este esta
determinado por la existencia de receptores especificos en la sup de esa célula de esos organos o tejidos que el virus
va a infectar, que van a serr capaces de ser reconocidos por antireceptores de la sup viral para luego penentrar en esa
célula. Los receptores, son una condicion necesaria, pero no son suficientes, hay otros factores que también son
determinantes del tropismo. Una vez que el virus se ha diseminado encuentra aquellos organos o tejidos hacia los
cuales tienen tropismo, los infecta y ahi se va a repli de manera secundaria o definitiva, es ahi donde se va a producir
una repli de tal magnitud que permita generar una progenie que alcance tal magnitud que permita ser escreetada de
ese organismo para poder luego infectar a otro org hospedador y continuar su ciclo en la naturaleza.
El virus en las celuals que infectan los organos y tejido produce daños por alguno de los mecanismos que describimos
anteriormente. Y ese daño celular y tiisular va a estar vinculado de alguna panera con la manifestacion de
enfermedades que padece el hospedero infectado.
La respuesta del huesped no se desencadena en ese momento una vez que se ha producido daño en los organos o
tejidos, sino que la respuesta se viene desencadenando desde el mismo momento que se produce el ingeso del virus
al organismo, poniendo en juego diferentes componentes interrelacionados entre si y que vana ir actuando de
manera interactiva con todo este proceso descripto y que forma parte de la patogenia de la infeccion. Esa respuesta
del hospedero va a tener como objetivo principal controlar la multiplicacion viral y eventualmente eliminar al virus
del organismo, esto puede o no tener éxito desde el punto de vista del horganismo- hospedero, esto va a depender
de factores del hospedero, y de los factores de virulencia propios del virus, es decir, es esta interaccion entre el virus,
y la respuesta del hospedero yde las condiciones del ambiente en donde esta relacion se desembuenvenvan a
determinar la situacion final. Si el hospedero va a resolver la infeccion, va a sucumbir ante la infeccion, o si se
establece una relacion de empate entre el virus y el hospedero, ni el hospedero puede eliminar al virus del org ni el
virus puede matar al hospedero. 
La etapa final del proceso patogenico es la excrecion del virus desde el organismo a través de dttas viasque luego
vamos a ver al final de la clase.
Principales vias de ingreso viral al organismo:
• Respiratoria.
• Digestiva
• Genital
• Piel
el virus ingresa a través de vias naturales que nos reaciona con el ambiente, la principal es la respiratoria. La segunda
inportante es la via digestiva, luego la genital y finalmente la piel. Cada unas de estas vias presentan barreras al
ingreso viral,por ej en el epitelio respiratorio tenemos las caracteristicas ciliadas de las cel del epitelio que estan
barriendo las superficies del epitelio, en este barrido se eliminan mo entre ellos virus, también la prod de moco es
una fuerte barrera, este atrapa las partículas virales y las elimina, ademas que el propio moco tiene enzimas con
actividad inactivante sobre los virus. Las vias digestivas tamien tienen una gran cantidad de barreras, la actividad
proteolitica de la saliva, el ph acido deel estoma, el ph alcalino del intestino, las acciones detergente de las sales
biliares. Hay una gran cantidad de factores de resistencia uq ehacen que los virus que ingresan al org via digestivas,
tienen una cualidad de resistencia frente a la activacion por agentes ambientales qu es muy relevante.
Luego de que los virus ingresen al
organismo, se va a producir la repli
primaria en cel que se localizan cerca de
ese sitio de ingreso, luego de esa repli
primaria, en el caso de aquellas inf que
van a quedar limitadas al sitio de ingreso,
esa repli primaria que se prioduce en ese
lugar en la propia via de ingreso va a dar
origen a una progenie incapaz de
atravesar el limite del epitelio, es decir,
una vez que esos viriones ingresan a las
cel epiteliales y se replican en esas células
se van a ir diseminanado sobre la sup del
epitelio, estos virus que hacen infecciones
localizadas tienen a brotar por la sup
apical (aquella qu da a la sup interna del
epitelio), las celuals de estos epitelios
estan polarizadas, es decir, su extremo
apical es diferente al basal, el basal es el
que se sustenta sobre la memb basal, los virus que provocan estas infecciones localizadas solo brotan sobre la sup
apical, no sobre la basal; entonces estos virusse va a diseminar de cel en cel en ese epitelio, y esa infeccion va a
quedar localizada en ese sitio, esto es tipico en las inf respiratorias y GI, y también de algunas inf genitales. 
Tenemos que diferenciar estas infecciones localizadas de las que se diseminana en el medio interno. Para qu un virus
se pueda diseminar en el medio interno tiene que ser capaz de atravesar el epitlio y la memb basarl, hay una serie de
mecanismos que favorecen este ingreso. Entre estos mecanismos uno puede citar los daños mecanicos, por ejun
corte en la piel, una lesion en la mucosa. La existencia de cel que cumplen funciones transportadoras como las cel M
del epitelio del intestino delgado que se encargan de transportar sustancias particuladas al medio interno. 
La brotacion basal a travezde las células polarizadas de los epitelios, osea asi como hay virus que solo brotan
apicalmente y por lo tanto su diseminacion es localizada, hay virus que tienen la ap de rotar hacia el extremo basal
del las cel epiteliales. La inflamacion tamiben puede promover la diseminacion de un virus en el medio interno,
porque los mec inflamatorios pueden daar la memb basal, la pueden injuriar y asi favorecer la penetracion de los
virus a través de la memb basal favoreciendo su acceso al medio interno. Entonces cuando un virus es capas de
atravesar el epitelio, la memb basal y diseminarse por el medio interno y alcanzar organos y tejidos, se dice que ese
virus produce una infeccion sistemica.
Para qu un virus pueda producir una infeccion diseminada por el medio interno luego de atravesar el epitelio y la
memb basal va atener que utilizar una via para diseminarse y producir infecciones sistemicas en el medio interno, las
vias de diseminacion que utilizan los virus qu producen infecciones diseminadas en el medio interno e infecciones
sistemicas son las vias sanguineas, la linfáticos-sanguinea y la neuronal.
La via de diseminacion
sanguinea o linfatio-
sanguinea, porque a veces es
solo sanguinea como ocurre
cuando un virus es inoculado
directamente al torrente
sanguineo, como ocurre con
aquellos que se transmite
con el uso de jeringas
contaminadas. Pero sino, par
alos virus que acceden al org
a través de las vias de
ingreso naturales como la
respiratoria o GI, esta via de
diseminacion es linfatico-
sanguinea, porque luego de
atravesar el epitelio a través
de algunos de ls mecanismos
que describimos, los virus
acceden primero a ganglios
linfáticos. 
Por ejemplo, con el virus de la polio que es un RNA un cornavirus, que la via de transmision del virus polio es la
fecaloral, ingresa por via oral, llega al intestino delgado, y alli es capturado por las cel M y transportado hacia los
ganglios linfatios subyacentes al epitelio intestinal, llega al ganglio por el vasio linfatico aferente,, invade el ganglio
regional y sale por el vaso eferente y a través del conducto toraxico llega a la circulacion sanguinea. Esta e suna via
muyy utilizada por los virus. En la sangre los virus pueden circular libres en el plasma o asociados infectando a alguna
célula sanguinea, en la imagen se ven ejempls de virus que son transportados por hematies, linfocitos, monocitos y
macrofagos, por neutrofilos, o también se transportan libres en el plasma. El uso de células por los virus para su tpte
durante la diseminacion prsenta una serie de ventajas, una de ellas es que pueden utilisar a esa célula ademas de
medio de tpte, la utilizan como sustrato replicativos, es decir, las infectan y se replican. Por otro lado, estas células le
permiten acceder a otros tejidos con facilidad y protegen a los virus de los factores humorales de la respuesta inmune
uq epodrian contribuir a neutralizar esa iinfeccion. Es decir, mientras los virus permanescan confinados dentro de la
cel en la circulacion, no vvan a ser accesibles a los Ac ni a la inactivacion por el complemento por ejemplo.
Es una via restringida a unos pocos virus
que es caractristica del herpes simple 1 que
produce una infeccion primaria en la zona
orofacial, luego de la repli primaria en esta
zona, va a ser transportado por via axonal
reversa al ganglio trigemo en donde se va a
establecer en un estado de latencia
permaneciendo un tiempo determinado qu
puede durar toda la vida o de vez en
cuando se va a reactivar, y esa reactivacion
en el ganglio trigemino, va a dar origen aun
ciclo de repli viral, se va a producir una
progenie, esa progenie se va a transportar
por tpte axonal directo a la periferia y
eventualmente, esos virus que son
trannsportados desde adentro hacia afuera
vana producir una infeccion en las células
perifericas que es una infeccion secundaria
que es sintomatica. Eso les pasa a aquellas
personas que sufren infecciones repetidas.
Este tipo de vias es utilizada por pocos virus, el hepes simple tipo 1 y 2 la dos también produce infecciones genitales,
tanto uno como el otro también pueden producoir infecciones en ambaslocalizaciones. El virus de la ravia también se
disemina por via neuronal, en este caso, les una de las pocas vacunas que se sunministra no en forma prevntiva sino
como un tto post exposicion. Los sres humanos no son vacunados en forma preventiva, sino frente a una exposicion
del virus porque el virus de la rabi ase disemina muy lentamente, es decir, la infeccion primaria se suele producir en la
periferia en un musculo x ej ante una mordedura, el virus reconoce loos receptores de acetilcolina de los terminales
de las neuronas motoras que inerban el musculo en donde se produjo la lesion, y penetran a través de los receptores
en los terminales axonicos y las partículas virales soon transportadas por flujo axonal reversos hacia el soma de la
neurona en la zona cerebelar. Pero el tpte s tan lento que da tiempo av acunar y generar una respuesta inmune
protectora antesde que el virus alcance eel sitio donde va a producir las lesiones cerebelosas que son caracteristicas
de la rabia y que la hacen mortal. Pero en si son muy pocos los virus que utilizan esta via nerviosa.
Una vez que se ha producido esta
diseminacion, aquellos que se diseminan
por el medio interno por ejemplo a través
de las vias linfatico-sanguinea van a tener
acceso a todos los tejidos del organismos
ecxcepto aquellos organos que se
encuentran en zonas preservadas como por
ejemplo la camara anterior del ojo, aquellas
zonas del SNC que se encuentren al otro
lado de la barrerahematoencefalica.
Ahora, cuando un virus tiene acceso
practicamente a todos los organos o
tejidos, como es que s eidentifica donde
tienen que invadir, infertar y donde se va a
replicar, lo hace porque infecta aquellos org
o tejidos que tienen receptores, ose que el
factor determinante, la condicion necesaria
para que un virus pueda invadir un
determinado organo o un tejido es la existencia de receptores y eventualmente coreceptores. Ahora como les dije
esta es una condicion necesaria pero no suficientes, las células ademas de tener los receptores debe ser capas de
replicar el virus, es decir, tienene que darse condicionesinternas que hagan posible la replicacion, por ejemplo tienen
que contar con estos de regulacion transcripcional especificos que hagan posible esa replicacion, por ejemplo el virus
de la hepatitis B solo se replica en hepatocitos, porque solo los hepatocitos son capaces de ofreces las condiciones
apropiadas para que las funciones del genoma viral que se tienen que expresar para conducir auna replicacion viral
que termine en una progenie, solo se dan en esas células. 
Otro factor muy importante de tropismo es la existencia de enzimas tisulares que muchas veces estan involucradas
en la maduracion de los viriones, es decir, en algunas infecciones virales, por ejemlo en la replicacion de la influencia,
o en el sarcov 2, las partículas virales que egresan de las células donde se lleva a cabo u replicacion son completas
pero no maduras, no presentan las condiciones suficientes como para poder infectar una nueva célula y solo lo van a
a poder hacer cuando se sufra o termine de madurar. La maduracion en estos casos se da gralmente a través de la
actividad de proteasas tisulares que producen cortes especificos en aqueellas moleculas de la sup viral que juegan
como antireceptores, por ejemplo la hemoaglutinina de la influenza, para poder exponer el sitio de la hemoaglutinina
capaz de interactuar con su receptor celular tienen que ser cortada por una proteasa celular y lo mismo sucede con la
glicoproteina spike del sarscov-2. Otrofactor determinante del tropismo, pero esta limitado a unos pocos ejemplos,
es por donde ingresa el virus al organismo y cual es la via de diseminacion, osea dependiendo de que un virus
determinado ingrese por una u otra via, puede atravez de la via de diseminacion accesible que tenga despues a
parter de esa via de ingreso va a poder alcanzar otros organos y tejidos, de esta manera, esa via de ingreso termina
determinando cual es el tropismo de ese virus.
El tropismo, entoces permite que un virus
alcance las células del organo o tejido
donde se va a producir su repli secundaria,
su repli definitiva, es ahi donde se va a
producir la gran amplificacion viral que va a
producir una masa de virus que este en
condiciones de superar la propia respuesta
de ese org infectado y alcance las vias de
excrecion y llegue la medio externo en una
cantidad suficiente como para aumentar la
probabilidad de infectar un nuevo
hospedero. Ahora en ese sitio de repli
definitivva en donde el virus se va a
replicar, va a producir daños por alguno de
los mecanismos que describimos en el
primer video que se sintetizan en la
inhibicion de la ssis de macromoleculas
celulares y toxicidad, ademas de las
alteraciones en las membranas celulares,
las alteraciones en el citoesqueleto y la
liberacion de enzimas liticas en el interior de las células. Pero esos factores de daño viral, no explican por si solo el
total del daño celular y tisular que padece un individuo infectado por un virus. La propia respuesta del hospedero es
un factor releevante en el daño asociado a toda infeccion viral. Hay algunos ejemplo extremo de esto como lo
descubrimos ene ste tiempo, que sucede en las infecciones humanas por sars-cov2 , pero que ya conociamos de otras
infecciones por ejemplo las del virus por influenza, infecciones en las cuales la propias respuesta del hospedero juega
un rol importanticimo como factor de desencadenamientos de patologias severas incluso mortales. Adicionalmente
las infecciones virales pueden desencadenar fenomenos inmunopatologicos, digamos pueden gatillar fenomenos
inmunopatologicos que terminana generando efecto a emdiano o largo plazo en forma secundaria a la infeccion, pero
no relacionado de manera infectadacon esa infeccion.
RESPUESTA DEL HOSPEDERO A LAS INFECCIONES VIRALES
Digimoos que desde el momento que un hospedero toma contacto con un virus y este ingresa a ese org hospedero,
se empieza a desembolver de manera paralela al proceso patogenico que estuvimos describiendo, se empieza a
desembolver una respuesta que montamos frente a todas las infecciones virales. Nosotros nos podemos imaginar esa
respuesta como una sucecion de barreras que va oponiendo nuestro og frente al avance de una infeccion viral. Y
podemos imaginar esa sucesion de barreras como una especie dee escalera, donde el primer peldaño de la escalera
lo establece la respuesta mecanica a nivel de
barreras epiteliales a nivel de mucosas,, piel,
donde se presentan una serie de mecanismos que
limitan el acceso del virus al organismo. La
integridad de la piel, de las mucosas, la existencia
de enzimas inactivantes del virion a ese nivel, la
existencia de por ejemplo de ácidos grasos que se
secretan a nivel de la piel son factores que
constituyen una barrera al ingreso del virus al org y
que cuando esas barreras no existen o son
dañadas por ejemplo cuando nos inyectamos con
una aguja contaminada sufrimos una lesion, la
inexistencia de esas barreras facilita el ingreso de
ese virus al organismo.
El segundo peldaño de esta escalera de respuestas
maginaria es el de la respuesta intrinceca, esta
esta constituida por una serie de emcanismos
inespesificos que se desencadenana a nivel celular y que entran a jugar de manera practicamente inmediata cuando
una cel reconoce unas caracteristicas que a lo largo de millones de años de evolucion, los org han aprendido a
reconocer como caracteristicas tipicas de patogenos. O sea mecanismo de reconocimienntos de patogenos frente a la
aactivacion inespesificas de estos caracteres distintivos de patogenos y cuando digo inespecificos me refiero a que
son caracteres que son compartidos por una gran cantidad de patogenos microbianos diferentes, se van a
desencadenar cascadas de señalizacion que van a llevar a la activacion de los mecanismos de rta intrinseca que van a
involucrar a la produccion de citoquinas y a la activacion de mecanismos, también mediante la produccion de
citoquinas, pero mas especificamente relacionados con la interfeencia de la repli viral.
El tercer peldaño de esta escalera conceptual de respues de un org infectado frente a la infeccion viral es el de la
respuesta inata, que tambin esta constituida por una serie de mecanismos inespesificos prreexistentes a la infeccion y
que se ponen en juego de manera mas o menos rapida frente al ingreso, a la invasion de un virus ene l organismo.
Entre estos mecanismos de la respuesta innata también esta presente la produccion d e citoquinas. Hay que decir
que la prod de citoquinas a partir de la respuesta intrinseca de las primeras cel infectadas luego del ingreso del virus
en el organismo, lleva a la activacion de los mecanismos de la respuesta innata. Osea que estas citoquinas activan a la
respuesta innata y al mismo tiempo so un producto de esta respuesta, haciendo un rulo de retroactivacion positiva,
que en algunos casos juega a favor del hospedero acelerando esta respuesta innata que es muy importante para
contenesr inicialmente la diseminacion viral, pero si ese rulo de feedback positivo se prolonga demaciado o es muy
activo, esta respuesta inflamatoria caracteristica de este tercer nivel de rta innata, si esta rta inflamatoria es exesiva
puede transformarse en un factor patogenico relevante como sucede hoy en el covid 19 severo.
La activacion de esta rta innata que es relevante para contener la diseminacion viral y la inactivacion, inhibicion de
esta respuesta innata también puede ser un factor patogenico relevante, por ejemplo la inactivacion de cel NK, puede
transformar una infeccion banal en una mortal. Entoces, este tercer nivel de rta que es relevante en cuanto a su
integridad va a jugar también un rol relevante en la activacion del cuarto nivel de rta que es la adaptativa.
La rta adaptativa en principio no preexiste a la infeccion primaria con un agte viral y se activa lentamente luego de
esta infeccion, pero una vz que se activa tiende a permanecer activa o en condiciones de reactivarse rapidaente
durante mucho tiempo y a veces de por vida. Esta rta adaptativa tienen como funcion principal eliminar al virus
invasor, y para eso va a poner en juego dos tipos de mecanismos efectores o vias efectoras diferentes epro
complementaria y estrechamente interrelacionadas una con la otra. La via humoral a través de la prod de anticuerpos
u la via celular mediada fundamentalmente por linfo T.
es importante que sepamos qu estos dos mec efectores de la respuesta adaptativa estan estrechamente
interrelacionados entre si y para que iuna resp adaptativa pueda cumplir eficientemente con esa funcion de limpiar al
organismo y de controlar la expancion viral y finalmente eliminar el virus del orgnismo es relevante que estos mec
efectores juegen ese partido de manera asociada y con un balance entre los dttos componentes de esas dos vias
efectoras que juege a favor del beneficio del hospedero, si el balance de eesa rta adaptativa no es un balance
adecuado, esa rta adaptativa se puede transformar de beneficiosa a perjudicial para el org infectado. Esta es una
cuestion a tener muy en cuenta por ejemplo en el desarrollo de vacunas, no basta con que una vacuna produzca
anticuerpos para que sea eficiente, ni siquiera para que sea segura, porque muchas veces la prod de determinados
tipos de Ac en el contexto de una determinada arquitectura global de la rta inmune con un determinadobalance
puede dar lugar a un estado de patologia incrementado.
Digimos que luego de superar las barreras mecanicas que oponen los epitelios y la piel, los virus se van a aencontrar
con los mec de rta intrinceca, donde podemos distinguir tres fases en esta rta. Que es un tipo de rta que se da a nivel
celular, si bien como colorario de esta rta intrinseca hay consecuencias de interaccion inter celular, la primera de las
etapas que podemos describir en esta rta intrinseca es la de reconocimiento de patogeno. Existen una serie de
mecanismos celulares que estan presentes en todas las células, aunq hay algunas que peden estar enriquesidas en
este tipo de mecanismos que reconocen algunas caracteristicas comunes a muchos patogenos. Por ejemplo la
presencia de RNA doble cadena, la produccion de aunq sea fugaz de moleculas de RNA de ddoble cadena es
caracteristico de infecciones virales, ya sea poruq esos RNA de doble cadenas forman parte del genoma parental, ya
sea porque se producen intermediarios de doble cadena durante la repli de genoma virales y aun en el caso de los
virus DNA, a partir de los RNAm se pueden formar intermediarios fugass de RNA doble cadena, la formación de estos
intermediarios de RNA dc son reconocidos por mecanismos como rick 1 y los distintos TLR, que van a activar una
serie de cascadas de señalizacion fundamentalmente la mediada por Nfcappa betta y Irf 3 que van a terminar en la
activacion de la xpression a nivel del genoma celular de la siguiente etapa de esta rta intrinseca que es la produccion
de citoquinas. Citoquinas inflamatorias como tnfalfa, IL6, IL12 y un grupo particulr de citoquinas que son los
interferones. Estas citoquinas inflamatorias son las que vana a sr secretadas y se van a encargar del reclutamiento de
las células que van a participar en la tercer etapa de la rta; van a reclutar macrofagos, monocitos APC, que vana
empezar a montar la ecena para la rta inflamatoria. El otro tipo de citoquinas que se expresan como rta a la
activacion de las cascadas de señalisacion mediante los mecanismos de reconocimiento de patogenos son los
interferones. 
.......…
Los interferones se encargan de establecer en las células infectadas y en otran
células en las cuales estos interferones tengan accesos a través de sus secrecion
al medio extracelular, se van a encargar de establecer en esa células un estado de
inteferencia a la replicacion celular mediante la interaccion con receptores para
interferon presentes en las sup de todas las cel del organismo. Cuando los
interferones que se produgeron como parte de la rta intrinseca interacciona con
los receptores presentes en la sup de todas las células, lo que va a ocurrir es que
se va a descargar una cadena de señalizacion a través de la via jak stat que va a
activar la expresion de una serie de genes que se denominan genes regulados
por interferon, la activacion de la expresion de estos genes regulados por
interferon permiten establecer en las células con las cuales interactuaron las mlas
de interferon, permite establecer un estado refractario de la replicacion celular.
Lo interfesones son una flia de citoquinas indusibles que tienen actividades, antivirale, antiproliferativas e
inmunomodulatorias. Los interferones son una adquisicion reciente en la evolucion de la vida en la tierra,
encontramos IFN en mamiferos, aves reptiles y peces. Los IFN tienene la particularidad de ser especificos de especies,
esto significa que los IFN humanos osn activos en humanos y no lo van a ser en peces por ejemplo. Eventualmente
algunos pueden ser activos en otros mamiferos, per en gral son especificos de la especie. No tienen especificidad
viral. Si inducimos la prod de IFN con un virus A, este va a ser capaz de inhibir la replicacion del virus A pero también
del virus B, C y D, osea pueden inhibir la replicacion de cualquier virus.
En sres humanos distinguimos 3 flias de interferones tipo 1 2 y 3. 
Entre los tipos I encontramos
dos grupos, los alfa y los betta,
en los interferones tipo 2
encontramos al gamma
principalmente y entre los
interferones tipo tres al lambda.
De cada uno de ellos existen
varios tipos diferentes. 
Los interferones alfa, beta y
lambda son producidos por
todas las cel del organismo, eso
indica la importancia de la
adquisicion de este mecanismo
de interaccion con los virus que
todas las celuals de los
organismos capaces de producir interferon, son capaces de producir estos tres. Estos los alfa, beta y landa tienen
capacidad antiviral. 
La induccion de la sintesis y secrecion de IFN alfa, beta y lambda se da fundamentalemtne por las infecciones virales a
través de la utilizacion de RNA dc. 
Los interferones tipo dos el gamma tienen un rol diferente a los demás, actua como regulador inmune, este también
tiene act viral, pero es de menor magnitud que la del alfa. Su actividad fundamentale s la de actuar como un
regulador de la rta inmune, es producidos por células T y NK, y su produccion es inducida por citoquinas, antígenos y
mitogenos. Y la acftibidad de estos inductores estan relacionas deo con el rol del IFN gamma como un regulador de la
rta inmune.
 
Como es el modelo de actividad antiviral de los
interferones. Supongamos que hay una célula
que es la pprimera de la izquierda de la diapo,
esta célula es infectada por un virus, este virus
por la razon que sea es reconocido por
mecanismo de reconocimientos de patogenos,
la activacion de las vias de señalizacion a trravez
de estas señales de reconocimiento de
patogenos conduce a la ssis y secrecion de IFN
tipo alfa y beta, estos interferones, también se
secreta el IFN gamma y lambda; pero los que
tienen actividad antiviral principalmente son los
alfa y betta, estos son reconocidos por la mllas
receptoras de interferon en las propias cel
productoras y también en otras celuals que se
encuentran localizadas en la vecindad o a
distancia. Que es lo que pasa cuando los
receptores de IFN reconocen e interaccionan
con las moleculas de IFN afa y beta, se van a desencadenar las cascadas de señalizacion jal stat y conducir a la
activacion de los genes regulados por interferon, estos van a conducir a la produccion de prot reguladas por IFN que
son las que se van a encargar de inhibir la replicacion viral en esta cleulla antes de que el virus infecte esta célula, de
tal manera que la cel infectada originalmene que eventualmente puede reaccionar a través de la prod de interferon,
pero en la cual va a haber repli viral de todos modos, pueden ser lisadas, las células que reciben el estimulo de IFN
antes de ser infectadas van a poder establecer ese estado antiviral antes de la infeccion y van a bloquear
tempranamente la replicacion, que va a quedar detenida a este nivel, y esta célula eventualmente va a sobrevivir a la
infeccion.
Las actividades de las prot reguladas por interferon:
hay una protein quinasa PKR, hay una
oligoadenilato sintetasa, una
adenosidaminasa, como principales
proteínas reguladas por IFN. La actividad de
todas ellas tiene como objetivo final inhibir la
ssis de proteínas virales a través de la
inhibicion de los RNAm, ya sea de la
inhibicion d ella traduccioon de los RNAm, ya
sea a través de la degradacion de los
transcriptos de RNA o de los RNAm o a través
de la edicion de los transcriptos de RNA. 
Secundariamente puede haber otros blancos
de la activacion a través de IFN, pero los tres
mecanismos principales de actividad de IFN
como mecanismo de inhibicion de la replpi
viral es a través de la activacion de estas tres
encimas, la protein quinasa PKR, la
oligoadenilato sintetasa y la adenosis d anilasa.
Nos enfocamos principalmente en este mecanismo
especifico de la rta intrinseca porque es el que
mayor importancia especifica presenta en las
infecciones virales, pero los IFNno constituyen el
unico mecanismo efector de la rta intrinseca, hay
otros como los que dicen en la diapo.
Los RNA interferentes han sido vinculados mas
recientemente a este rol antiviral en la rta
intrinseca, han sido enos estudiados que los IFN,
pero en algunos casos pueden ser mecanissmos de
rtas relevantes, y sobre los cuales todavia se debe
avanzar mucho en cuanto a su influencia en la rta
intrinseca a nivel global en cuanto a las infecciones
virales.
Llos mecanismso de las rta innata que se ponen
en juego se activan por la citoquinas que se
producen en la rta intrinseca incluyen a las
propias citoquinas, a las CPA, a las cel NK y al
complemento entre los mecanismos principales.
La rta innata no requiere una activacion previa,
es decir, estan activos continuamente y que se
soreactivan, pero que no tienene una fase
latente para entrar a jugar su rol antiviral. Por lo
tanto son mecanismos rapidos, especificos y
transitorios, la transitoriedad es importante
porque si una rta inflamatoria que puede ser
beneficiosa durante un lapso reducido de tiempo
para controlar la diseminacion viral inicial, se
pueden transformar en un mecanismo
autopatogenico muy importante en caso de
prolongarse. Como sucede por ejemplo en lo
que se denomina tormenta de citoquinas que es
uno de los mecanismo responsables de la
presentacion severa de covid 19.
Luego de esa rta rapida
inespecifica, se vana inducir los
mecanismos de la respuesta
adaptativa. La rta adaptativa es
lenta, especifica, requiere de
activacion, pero es de largo
aliento, puede ser permanente
porque establece una memoria,
esta compuesta por por la rta
humoral a través de anticuerpos
y la rta celular vehiculizada a
través de las cel T auxiliadora sy
efectoras.
Este esquema reproduce de manera
sintetica como responde un mamifero
frente a la presencia de un antigeno,
que en este caso es un virus. Hay una
rta humoral y otra mediada por células;
la humoral se vehiculiza primero a
través de cel plasmaticas que conducen
a linfo B, esta rta humoral es auxiliada
e interactua con la rta celular a traves
de linfo T helper y como rta de
memoria van a quedar células
plasmaticas que frente a la
presentacion de del mismo Ag que
indujo la produccion de estas cel
plasmaticas, van a conducir a los linfo B
a la produccion de Ac que van a a
reconocer este Ag y eventualmente lo
van a inactivar si se trata de un virus.
En el caso de la via celular, la activacion
de células T a través de dos vias
diferentes va a llevar a la produccion
de dos tipos de celuals T, las Thelper
que son las que vana interaccionar con
la via humoral y van a auxiliar a la prod
de Ac, y la activacion de Lt citotoxicos
qu van a producir células citotoxicas que se van a encargar de matar directamente a aquellas cel que exiban epitopes
propios de los Ag que indujeron inicialmente la rta.
Los Lt T helper actuan como agtes de mediacion, como puentes entre ambas rtas global, que para que esta rta sea
efectiva en el control de las infecciones virales tienen que poner en juego a todos los componenetes de la rta de una
manera que esa rta se de con un balance de ess dttos componentes que sea un balance benefico desde el punto de
vista del control y eliminacion de las infecciones virales.
En esta diapo se ve de forma mas
detalladas cuales son las tres cel que
juegan un rol directo como un ecanismo
efector de la rta adaptativa. El LB productos
de Ac, el LTh que es el puente y el
Ltcitotoxico que se va a encargar de la rta
citotoxica. 
Estas celuals reconocen los Ag, a través de
receptores en la membrana. Ene el LB el
receptor es un Ac anclado en la superficie
de la célula. En los LT el receptor es un
receptor T que puede estar vinculado al
marcador CD 4 en el caso de los LTh o al
marcador CD8 en el casod e los LTc, y en cada uno de estos dos tipos de LT, van a estar asociados a un tipo en
particular de moleculas del complejo mayor de hitocompatibilidad.
Las celuals T reconocen a los Ag a través de
los receptores de célula T, no reconocen a los
Ag ocmo tales, sino como peptidos cortos que
contienen a los epitopes que estimularon a la
diferenciaciokn de esas células T. Estas cel T
reconocen a esos peptidos en el marco que le
dan las moleculas del CMH, asi como los LT h
se caracterizan porque los receptores T estan
asociados al marcador CD4 y los LT c se
caracterizan porque su receptor T esta
asociado a su receptor CD8; también existen
distintas moleculas del CMH que se asocian a
cada uno de los lLT, las del CMH I interactuan
conCD8 y en los LTh son las moleculas del
CMHtipo II las que interacciona con el recepto
T y el CD4.
Pero digamos, estas células no solo se
caracterizan por los instrucmentos de
reconocimiento, sino que también se
aractrizan por lo q reconocen, los LT c que
contienen como marcador a cd8 y que se
asocian a molecuals del CMH I, usualmente
reconocen epitopes localizados en peptidos
de proteínas que fueron sintetizados en la
propia célula, como sucede con los peptidos
que se derivan de proteínas que se sintetizan
durante las repli viral o el casod e aquellas
células que son invadidas y reproducen
paracitos intracelulares. Mientras que lo
receptores T de los LTh que se asocian al marcador cd4 y moleculas tipo 2 del CMH usualmente reconocen peptidos
derivados de proteínas exogenas que provienen del ambiente externo, ya sean prot excretadas por bacteris o de virus
que provienen del tto litico de células o virus que se diseminan libre en la circulacion.
Veamos como es el
mecanismo por el
cual un LTc es
capaz de reconocer
una célula en la
cual se esta
replicando un
virus. La célula que
se encuentra en la
parte superior de
la figura pintada de
colo violeta, es una
cel infectada por
virus, eta proteina
(tirabuzon) es una
prot viral que
puede ser
estructural o una
proteina funcional,
esta prot va a
presentar una
señal que es
reconocida en un
organela que se
llama proteasoma,
donde va a ser procesada por un mecanismo de proteolisisi dependiente de ubiquitina, que va a generar un conjunto
de peptidos que van a ser capturados en el reticulo endoplasmatico por el complejo formado por el receptor T en el
marco de moleculas del CMH tipo I y el receptor cd8, cuando este peptido presentado por esta célula sea exibido en
su superficie. Entonces, este peptido producido ene sta célula va a ser reconocido por el complej formado por el
receptor T y el marcador cd8 cuando este peptido es presentado en el marco de la molécula de tipo I del CMH,
entonces, la célula Tcitotoxica solo va a reconocer este peptido si esta representado en este marco. Cuando se
produce este reconocimiento se van a activar los mecanismo s citoliticos disponibles en la cel Tcitotoxicas, por
ejemplos perforinas que van a actuar sobre esta célula y la van a lisar, el efecto es que mediante este emcanismo,
esta via de rta lo que esta destruyendo es la fabrica de produccion de virus, porque esta es una célula donde el virus
se esta replicando, produce esta proteina que es lisada, se generan peptidos que se asocian con las molécula de clase
i que esta preparada para interaccionnar con el complejo de receptor t y cd8, va a ser el complejo del peptido y la mla
de clase i se vana transportar y ser exhibida en la superficie para interactuar y desencadenar la rta citotoxica.
Ahora como se procesan y presentan los
Ag que no han sido producidos en las
celuals que presenta este Ag, que es lo
que sucede con las células
presentadoras de Ag. Supongamos que
un virus infecta una célula, qu penetra
por endocitosis, el endosoma se
acidifica, la acidificacion conduce a la
liberacion del genoma viral por un lado,
pero por otro lado, activa proteasas
lisosomales, pq el recorrido de este
endosoma es finalmenteel lisosoma,
entonces se activan proteasas
lisosomales que van a procesar las prot
virales generando peptidos cortos
conteniendo Ag, es decir epitopes, estos
peptidos se vana ligar a moleculas tipo
2 del CMH en vesiculas de fusion entre
los lisosomas y vesiculas que
provienene del sist de membrana
celular, de tal manera que se producen vesiculas que van a tener en su interior complejos entre mlas del CMH del
tipo 2 y peptidos de origen viral. Estos complejos vana aser reconocidos por LTh en el contexto del receptor T
asociado al receptor cd4. Entonces cuando se produce este reconocimiento, la cel T se v a activar, y la activacion de
esta célula T va a conducir a la cooperacion con las células plasmaticas y con los LB y a la induccion de la producccion
de Ac que van a esta dirigidos contra el epitope que esta contenido en este peptido corto que desencadeno la
activacion de esta célula T helper. La importancia de esto, es que mediante este mecanismo se activa la prod de Ac
que van a reconocer a los virus que se encuentran circulando, y estos van a neutralizar a los virsu circulantes, y de
esta manera, nuestro organismo a través de la evolucion han generado mecanismos capaces de eliuminar la fabrica
de virus a través de los mecanismos de rtas, a través de LTc se elimina a lasa celulasinfectadas y por otro lado
eliminan a los virus que ya se han producidos y mediante estos dos mecanismos se elimina la infeccion viral. Esta es la
importancia de que a través de la evolucion se hayan adquiridos estos dos mec de rta complementaria que ademas
interactuan de manera balanceada a través de los LT helper de manera permanente.
El beneficio dee esto es que todas las
cel con ecepcion de la neuronas
pueden expresar moleculas del CMH
y pueden activar LTc con lo cual los
LTc pueden eliminar maquinas de
producir virus en todas las células del
organismo. Y por lo tanto, esta via de
precentacion de Ag
endogenospermite el
reconocimiento y eleiminacion
prematuras de células infectadas,
pero ademas por otro lado, las CPA
presentan las mlas del tipo 2 del
CMH y pueden activar LTh qu van a
estimular la diferenciacion de LB a
cel plasmaticas, y estas van a
producir Ac que van a ser capaces de
eutralizar a los viriones libres que por
lo tanto ya no van a poder infectar
nueevas células, y de esa manera por una y mas la otra via se va a terminar neutralizando y eliminar la infeccion viral
de ese organismo.
Los Acs reconocen epitopes en
proteínas intactas, pero ademas
pueden reconocer a los virus como
Ag, cuando estos estan circulando
libres en la circulacion, pero ademas
pueden reconocer Ag virales cuando
estos se expresan sobre la supeerficie
de células infectadas y pueden de esa
manera también desenadenar
mecanismos adicionales de lisis de
cel infectadas a través de
citotoxicidad mediada por Ac.
Como en clases anteriores
hablamos de la reaccion de
neutralizacion como una
reaccion que podiamos
implementa in vitro como
tecnica de cuantificacion viral
o de cuantificacion de ac
antivirales. Pero la
neutralizacion e sun
fenomeno que también se da
in vivo y es un mecanismo
muy importante de la rta
antiviral. Como neutralizan a
los virus los Ac, primero los
pueden neutralizar a través
del bloqueeo de la absorcion
viral sobre los receptores
especificos, ya sea
bloqueando a los sitios
antireceptores o de manera
indirecta por una reaccion
esterica simplemente.
Adicionalmente, los Ac, aunq no bloqueen directamente el sitio antireceptor o tampoco de manera directa, pueden
neutralizar el virion estabilizando la capside. La capside es una estructura metaestable muy resistente invitro, pero
tiene que tener la cualidad de desarmarse muy rapido invivo, cuando interacciona con una cel a través de
reconocimiento receptor-antireceptor, ttiene que desarmar su estructura rapidamente para liberar su genoma, y si
esa estructura se consolida, se estabiliza y se bloquea la liberacion del genoma viral, y entonces la invasion se
neutraliza. Otro mecansimo de neutralizacion viral por Ac es la agregacion a través de Ac bivalentes. Hay otras formas
de neutralizacion que han sido propuestas pero todavia no han sidocomprobadas totalmetne, la hiptesis que
proponen es que puede haber neutralizacion incluso luego de que comienaza la repli a través de la interaccion con
prot no estructurales pero que son prot funcionales uqe intervienen durante la repli viral.
Esta es una curva de una cinetica de
rta humoral en una infeccion viral
que se verifica en la mayoría de las
infecciones virales. Luego de la
exposicion al virus marcada con la
flecha vertical inicial, tanscurre un
tiempo en el cual no detectamos Ac
circulantes; generalmente los
primeros Ac que se detectan son
IgM, estos aumentan rapidamente,
llegan a un pico y comienzan a
dececer (en u tiempo variable que
puede ir de semanas a meses),
terminan desapareciendo,
conjuntamente con la desaparicion
de las IgM comienzan a aparecer las
IgG que primero suben lentamente
y luego ams rapidamente, alcanzando titulos mayores a las IgM, alcanzan un pico y luego descienden pero mas
lentamente y en ocaciones pueden descender hasta ser indetectables, pero en la mayoría de las veces descienden y
antienen un nivel basal detectable sy permanecer asi durate toda la via. Pudiendo ser considerados como marcadores
dela exposicion previa con un virus, y como marcadores de proteccion, es decir, una persona que presenta una rta
detectable de IgG frente a un determinado virus, se supone que esta protegida frente a una infeccion secundaria.
Que sucede cuando hay una segunda exposicion al mismo virus o aun virus relacionado con el primero. Lo que
sucede es que rapidamente hay sin mediar una fase lac como la que ocurria luego de la infeccion primaria,
rapidamente las IgG suben alcanzando un valor superior al alcanzado en la infeccion primaria y mas rapido, y luego
de alcanzado un pico, descienden hasta un nivel basal nuevamente. Los Ac IgM ocasionalmente, es decir, a veces
pueden hacerse detectables luego de una infeccion secundaria, en la mayoría de las veces no aparecen en las
infecciones secundarias. Por eso es que podemos considerar como criterio general que la deteccion de Ac IgM puede
ser considerada como marcador de infeccion aguda primaria con un determiando virus.
En la interaccion entre virus y
organosm a lo largo de la evolucion,
los virus también han ido
evolucionando y seleccionando
mecanismos de evasion a la rta
inmune.
Estos mecanismos evaden a la rta
inmune sin tinterferir, es decir
escapando de ella; o activamente
inhibiendo algu mecanismo de la rta.
Algunos mecanismos de evasion son la infeccion
de sitios a los cuales no llega la rta inmune,
como la infeccion de sitios inmunoprivilegiados
como aquellos sitiios que estan mas alla de la
barrera hemato encefalicas, como las neuronas,
la camara anterior de la pupila del ojo, la sub-
regulacion de la expresion de pro virales se
acuerdan que cuando yo dije que cuando el
herpes entra en latencia cambia su patron
expresion y no expresan mas todas las prot
virales tipicas de un ciclo de replicacion
productivo, sino que solo expresan dos
transcriptos cuya expresion va a ser la
responsale de mantener el estado de latencia-
esta sub regulacion y post regulacion de la expresion del genoma viral le permite a través del establecimiento del
estado de latencia escapar de la rta inmune. 
Dos mecanismos muy importantes en la evasion con significativa implicancias epidemiologicas, son la mutacion de
secuencias de genes que codifican para prot virales como ocurre coon la mutacion de las secuencias codificantes dee
los genes de hemoaglutinina y neuroaminidasas de la influenza, o directamiente los cambios de proteínas por
procesos de reasociacion que vimos en la