CASO CLÍNICO PREECLAMPSIA SEVERA FARMACOLOGÍA CLÍNICA

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FARMACOLOGÍA CLÍNICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE MEDICINA
PREECLAMPSIA SEVERA: CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
Paciente gestante de 36 años con historia gineco-obstétrica G3, P2, A0, actualmente con embarazo de 36 semanas de edad gestacional por amenorrea y por ecografía del primer trimestre, presenta cefalea frontal, punzante, de intensidad 10/10, que no calma con analgésicos, asociada a fotopsia, visión borrosa, dolor epigástrico de moderada intensidad y nauseas.
Tiempo de enfermedad: 4 horas
Forma de inicio y curso de la enfermedad: inicio brusco y curso progresivo
Motivo de consulta: cefalea intenta con fotopsia
	Antecedentes gineco-obstétricos
	Menarquia a los 12 años
Régimen catamenial: 6-8/28-31, ciclos menstruales irregulares
	Funciones biológicas
	Apetito y sueño disminuido 
Sed aumentada
	Signos vitales: 
	PA 180/ 110 mm Hg, 
FC 101 lat/min.
FR: 18 rsp/min
T: 37 °C
	Apreciación general
	Paciente somnolienta, orientada en tiempo , espacio y persona; afebril, regular estado general, hidratada y buen estado de nutrición. Presenta buen estado de higiene
	Somatometría
	Peso 97 kg
Talla 1.67
IMC: 34.8 
	Examen por regiones
	Abdomen: Globoso a expensa de útero gestante 
Extremidades inferiores: Simétricas , móviles, pulso periféricos presente, edema 3 cruces. Resto de exámenes normales 
	Examen ginecológico
	Vagina normotérmica 
Cérvix posterior, permeable al dedo en todo su trayecto
Membranas integras, cefálicos
	Examen obstétrico
	Altura uterina: 33 cm.
Dinámica uterina: -/10
Latidos cardiofetales: 145 por minuto, 
Movimientos fetales activos: +
Tono normal
Maniobras de Leopold: feto único, situación longitudinal, dorso derecho, presentación cefálica. 
Tacto vaginal: P2 R2 E2 L2 Dilatación 0 cm. Sin hidrorrea ni ginecorragia. 
	Exámenes auxiliares
	Hb 11.2 gr/dl
Hto 35%, plaquetas 75.000 mm3
Creatinina 1.1 mg/ dl
Proteinuria ++ en tirilla reactiva
TP 14 seg
TPT 34.5 seg
Fibrinógeno 252mg/dl
ALT 950 U/l, AST 1050 U/l
LDH 1050
BT 3.4, BD 1.2
Sodio 142 mEq/l, Potasio 3.5 mEq/l, Magnesio 3.2 mEq/l. 
Ph y gases arteriales: ph 7.32, PCo2 26 mmHg, P02 130 mmHg, HC03- 19, sat 02 97%.
PROBLEMAS DE SALUD E HIPÓTESIS DIAGNÓSTICA
Problemas de salud 
Hipótesis diagnostica 
Cefalea intensa
Fotopsia
Obesidad
Dolor epigástrico de moderada intensidad 
Hipertensión arterial 
Edema en MMII
Acidosis metabólica
Embarazo a término
Preeclampsia Severa
Trastorno progresivo multisistémico
Nueva aparición de hipertensión (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) y proteinuria o 
Nueva aparición de hipertensión y disfunción significativa de órganos diana con o sin proteinuria en la última mitad del embarazo o posparto  en al menos 2 ocasiones con al menos 4 horas de diferencia después de 20 semanas de gestación en una mujer previamente normotensa o 
Presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥110 mmHg confirmado en un intervalo corto (minutos) para facilitar la terapia antihipertensiva oportuna
EPIDEMIOLOGÍA
PERÚ: 
mortalidad perinatal ha ocurrido en 1% y 7% de los recién nacidos de madres con preeclampsia leve y severa. 
Fue la tercera causa de muerte 
responsable del 13% de la los casos de muerte fetal.
PREECLAMPSIA
FATORES DE RIESGO
Antecedente de preeclampsia en gestación anterior 
Hipertensión arterial crónica 
Obesidad 
Hiperlipidemias 
Diabetes Mellitus 
Embarazos Múltiples 
Antecedente de enfermedad renal 
Edad materna en los extremos de la vida reproductiva (menor de 19 años o mayor a los 35 años) 
Nuliparidad 
Gestación en multigestas con una nueva pareja sexual 
Control prenatal inadecuado 
Periodo intergenésico largo 
Antecedente de parto de recién nacido pequeño para la edad gestacional
PREECLAMPSIA SEVERA
	Nueva aparición de presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en al menos 2 ocasiones con al menos 4 horas de diferencia después de 20 semanas de gestación en una mujer previamente normotensa 
Presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg MÁS daño en un órgano diana
Presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥110 mmHg confirmado en un breve intervalo (minutos) para facilitar la terapia antihipertensiva oportuna
	TROMBOCITOPENIA: Recuento de plaquetas <100.000 / microL
	ANORMALIDAD RENAL: Insuficiencia renal (creatinina sérica> 1,1 mg / dL [97,2 micromol / L] o una duplicación de la concentración de creatinina sérica en ausencia de otra enfermedad renal)
	ANORMALIDAD HEPÁTICA: Deterioro de la función hepática que no se explica por otro diagnóstico y se caracteriza por una concentración de transaminasas séricas> 2 veces el límite superior del rango normal o dolor severo persistente en el cuadrante superior derecho o epigástrico que no responde a la medicación y no se explica por un diagnóstico alternativo
	EDEMA PULMONAR
	SÍNTOMAS DE DISFUNCIÓN DEL SNC: Dolor de cabeza severo (incapacitante), persistente y de nueva aparición que no se explica por diagnósticos alternativos y no responde a las dosis habituales de analgésicos.
Síntomas visuales (p. Ej., Visión borrosa, luces intermitentes o chispas, escotomas, vasoespasmo retiniano)
SIGNOS DE GRAVEDAD
FISIOPATOLOGÍA
MALA INVASIÓN/NO INVASIÓN
REMODELACIÓN VASCULAR 
(VEGF)
August P , et al. Preeclampsia: características clínicas y diagnóstico. Uptodate. 2021
PLACENTACIÓN ANORMAL
INSUFICIENCIA UTERO PLACENTARIA>ISQUEMIA
MAYOR PERMEABILIDAD VASCULAR (TRASUDADO DEL PLASMA)
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
CUADRO CLÍNICO
Dolor Epigástrico, abdominal superior, o dolor retrosternal inferior, puede irradiar a HD y espalda (gravedad) 
Cefalea: temporal, frontal, occipital o difusa (punzante)
Vision borrosa, 
Escotomas, fotopsias, diplopia
Oliguria
Edema periférico (cara y manos)
Hiperreflexia
August P , et al. Preeclampsia: características clínicas y diagnóstico. Uptodate. 2021
OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
Finalización del embarazo con el menor daño posible tanto para la madre y el feto.
El nacimiento de un recién nacido sano que con posterioridad prospera. 
Restauración completa de la salud materna.
Controlar HTA
Prevenir recurrencia o repetición de las convulsiones.
Mantener una oxigenación arterial adecuada. 
INDICACIONES NO FARMACOLÓGICAS
FINALIZACIÓN DE LA GESTACIÓN
EG < 34 SEMANAS
intentar un tratamiento conservador siempre que se disponga de los medios adecuados para el control intensivo de estas pacientes.
inmadurez fetal condiciona un elevado riesgo de morbimortalidad perinatal. 
finalización de la gestación a las 34 semanas o antes si se confirma la madurez pulmonar fetal o cuando empeore el estado materno o fetal.
TRATAMIENTO DEFINITIVO
MANEJO
Inicialmente, controlar la TA cada 5 minutos hasta la estabilización del cuadro. Posteriormente se pasará a controlar la TA cada 30 minutos. 
Exploración general 
Exploración obstétrica: tacto vaginal. 
Cardiotocografía: test basal. 
Sonda de Foley permanente para control de la diuresis horaria y balance hídrico. 
ESTUDIO ANALÍTICO
Ecografía (biometría fetal, ILA y doppler umbilical, fetal y uterino). 
CORTICOTERAPIA: entre las 24 – 34 semanas de gestación administrar betametasona 12 mg / 24 horas / 2 días IM 
FLUIDOTERAPIA ANTEPARTO: solución de cristaloides (fisiológico o Ringer lactato) a un ritmo de 100-125 ml/h. El objetivo será el conseguir un flujo urinario ≥30 ml/h. 
INDICACIONES DE LA MONITORIZACIÓN CENTRAL: 
Edema de pulmón, oliguria persistente, Insuficiencia cardiaca, Hipertensión severa refractaria. Idealmente la monitorización central se debería realizar mediante la cateterización de la arteria pulmonar. 
FÁRMACOS DE ELECCIÓN
PREECLAMPSIA SEVERA
DISMINUIR PA
SULFATO DE MAGNESIO 20%
TERMINAR LA GESTACIÓN:
una vez estable la paciente
LABETALOL 
HIDRALAZINA 
METILDOPA
NIFEDIPINO
ANTICONVULSIVANTE
Maduración pulmonar fetal entre las semanas 24 y 34. Primero CORTICOTERAPIA
(maduración) 48 h
Dexametasona
Betametasona
MECANISMO DE ACCION 
VASODILATACION 
Labetalol
Hidralazina
NifedipinoMECANISMO DE ACCION 
METILDOPA
Actúa inhibiendo la descarboxilación de DOPA llevando a una depleción de la NA,
Estimula a los receptores alfa y disminuye el estimulo simpático del SNC
Disminuye la RVP
AUMENTA EL VOLUMEN INTRAVASCULAR
DOSIS
10mg cada 20 minutos hasta una dosis de 50mg y luego 10-20 mg cada 6 h vía oral. Dosis máxima de 120 mg en 24 horas 
ANTIHIPERTENSIVOS 
LABETALOL
20mg IV seguido de 40 a 80mg cada 10 minutos hasta una dosis máxima de 220mg
HIDRALAZINA
Bolo inicial de 5mg IV Si la TA no disminuye se continúan dosis de 5 mg cada 20 minutos con una dosis máxima de 30mg. Si no hay respuesta, debe pasarse a otro antihipertensivo
NIFEDIPINO
SULFATO DE MAGNESIO 
Inicio: 6 gr (4 gr) EV BOLO en 30 minutos (diluir dos ampollas en 250 cm3 de cristaloides )
Mantenimiento: 2 gr (1gr)/hora EV 
Si no hay vía EV: IM 5gr c/nalga, luego 5gr c/4h por 24 h.
Se mantiene las primeras 24-48h post parto
VIGILAR: Diuresis, ROT, Respiración 
METILDOPA
Alfa-metil dopa 250 a 500 mg VO cada 6 horas, SE puede aumentar hasta 3g VO/dia 
DOSIS 
CONVENIENCIA:
LABETALOL
CONTRAINDICACIÓN
INTERACCIÓN
Bloqueo A-V de 2º o 3 er grado
Shock cardiogénico
Hipotensión prolongada y grave
Bradicardia grave
Asma o historia de obstrucción de vías respiratorias
Hipersensibilidad a labetalol
Verapamil y el diltiazem
Pueden ocasionar un bloqueo significativo de la conducción AV
Biodisponibilidad ↑ por
Cimetidina
Potencian el efecto hipotensor causando hipotensión prolongada
Anestésicos generales
Pueden reducir los efectos antihipertensivos
AINEs
CONVENIENCIA:
HIDRALAZINA
CONTRAINDICACIÓN
INTERACCIÓN
Hipersensibilidad a hidralazina
Taquicardia
Enf. reumática de válvula mitral
Enf.arterial coronaria 
Aneurisma aórtico disecante
Insuf. cardíaca con gasto alto
Isuf. cardiaca derecha aislada
Insuf. miocárdica debida a obstrucción mecánica 
Lupus eritomatoso sistémico idiopátic
Primer y segundo trimestre del embarazo.
↑Efecto hipotensivo
Vasodila­tadores antagonistas del calcio, IECA, diuréticos antihipertensores, antidepresivos tricíclicos
Biodisponibilidad ↑ por
Betabloqueadores (metoprolol, oxpenolol, propanolol).
Metilfenidato, AINEs, corticosteroides
↓ Efecto hipotensivo
CONVENIENCIA:
METILDOPA
CONTRAINDICACIÓN
INTERACCIÓN
Hepatitis aguda
Cirrosis activa
Feocromocitoma
Porfiria
Hipersensibilidad a metildopa.
  •Los inhibidores de la de la monoaminooxidasa (IMAO) pueden potenciar los efectos/toxicidad de metildopa. Evitar administración concomitante por riesgo de crisis hipertensiva (cefalea, palpitaciones, rigidez de nuca)
     •Metildopa puede potenciar los efectos/toxicidad del litio. También, l uso concomitante de metildopa y haloperidol puede producir parkinsonismo iatrogénico. Monitorizar signos y síntomas de toxicidad
     •Las sales de hierro (hierro sulfato/hierro gluconato) pueden disminuir los efectos de metidopa por interacción a nivel de absorción. No se recomienda la administración concomitante.
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Otros antihipertensivos
Acción potenciada de metildopa
Se incrementa los efectos/toxicidad del litio 
Litio
Pueden disminuir los efectos de metildopa por interacción a nivel de absorción.
Sales de hierro (hierro sulfato/hierro gluconato) 
Pueden potenciar los efectos/toxicidad de metildopa.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
CONVENIENCIA:
NIFEDIPINO
CONTRAINDICACIÓN
INTERACCIÓN
Bradicardia grave y con insuficiencia cardiaca congestiva
Enfermedad coronaria como el shock cardiogénico o el infarto de miocardio
Interacciones
Nifedipino
Concentración plasmática incrementada por: inhibidores del citocromo P4503A4 (eritromicina, ritonavir, ketoconazol, fluoxetina y nefazodona, quinupristina/dalfopristina, ác. valproico, cimetidina, zumo de pomelo), cisaprida.
Concentración plasmático reducida por: inductores de citocromo P4503A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina).
Aumenta efecto hipotensor de: diuréticos, ß-bloqueantes, IECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, otros antagonistas del calcio, bloqueantes alfa-adrenérgicos, inhibidores del PDE5, alfa-metildopa.
Aumenta toxicidad de: digoxina.
Disminuye niveles plasmáticos de: quinidina.
- No se aconseja la lactancia durante el tratamiento con nifedipina.
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↑[] plasmática por
Eritromicina, ritonavir, ketoconazol, fluoxetina y nefazodona, ác. valproico.
 ↓[] plasmática por
Fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina).
↑ efecto hipotensor de
Diuréticos, ß-bloqueantes, IECA, ARA II, bloqueantes alfa-adrenérgicos, alfa-metildopa
Digoxina
↑ toxicidad de
SEGURIDAD: RAMS
Efectos tóxicos y precauciones. Después de utilizar hidralazina pueden surgir dos tipos de efectos adversos. El primero, que constituye una extensión de los efectos farmacológicos del medicamento comprende cefalea, náuseas, rubor facial, hipotensión, palpitaciones, taquicardia, mareos y angina de pecho. La isquemia del miocardio aparece a expensas de una mayor demanda de oxígeno inducida por la estimulación activada por un reflejo barorreceptor del sistema nervioso simpático. Después de la administración parenteral en personas con arteriopatía coronaria, la isquemia del miocardio puede ser lo suficientemente intensa y de larga duración como para originar un franco IM. Por la razón anterior no es recomendable la administración parenteral de la hidralazina en hipertensos con arteriopatía coronaria, hipertensos con múltiples factores de riesgo cardiovascular o en ancianos. Además, si se utiliza sola puede surgir retención de sodio, con aparición de insuficiencia cardiaca congestiva de gasto alto. La hidralazina se tolera mejor cuando se combina con un bloqueante del receptor adrenérgico β y un diurético, aunque siguen siendo frecuentes efectos adversos como la cefalea, y pueden obligar a interrumpir su empleo. El segundo tipo de efecto adverso es causado por reacciones inmunológicas de las cuales la más común es el síndrome lúpico farmacoinducido. La administración de la hidralazina también puede ocasionar un cuadro anormal que semeja la enfermedad del suero, la anemia hemolítica, la vasculitis y la glomerulonefritis de evolución rápida. Se desconoce el mecanismo de las reacciones autoinmunitarias mencionadas, si bien se ha sugerido que pudiera participar la facultad del fármaco para inducir la desmetilación del DNA (Arce et al., 2006). El síndrome de lupus farmacoinducido suele surgir después de seis meses, cuando menos, de administración continua de hidralazina, y su incidencia guarda relación con las dosis, el género, el fenotipo acetilador y la raza. En un estudio, después de tres años de tratamiento con hidralazina el lupus farmacoinducido surgió en 10% de personas que recibieron 200 mg al día; en 5% de quienes consumieron 100 mg al día y en ninguna persona de las que recibieron 50 mg diarios (Cameron y Ramsay, 1984). La incidencia es cuatro veces mayor en mujeres que en varones y el síndrome aparece con mayor frecuencia en sujetos de raza blanca que en los de raza negra. La conversión a una prueba de anticuerpos antinucleares positiva es más rápida en los acetiladores lentos que en los rápidos y ello sugiere que dicho problema proviene del fármaco original o de un metabolito no acetilado. Sin embargo, ante el hecho de que la mayor parte de sujetos con pruebas positivas de anticuerpos antinucleares no desarrolla el síndrome lúpico farmacoinducido, no es necesario interrumpir el uso de la hidralazina, salvo que aparezcan las manifestaciones clínicas de dicho síndrome; tales manifestaciones son similares a las de otros síndromes lúpicos farmacoinducidos que consisten sobre todo en artralgias, artritis y fiebre. Puede aparecer pleuritis y pericarditis y a veces el derrame pericárdico causa taponamiento cardiaco. Todo lo que se necesita en casi todos los enfermos con el síndrome de lupus inducido por hidralazina es interrumpir el uso del fármaco, pero en unos cuantos enfermos los síntomas pueden persistir y se necesita en ocasiones administrar corticoesteroides. La hidralazinatambién ocasiona una polineuropatía que mejora con piridoxina. Su mecanismo al parecer proviene de la capacidad de la hidralazina para combinarse con la piridoxina y formar una hidrazona; el efecto adverso es muy raro con dosis ≤200 mg/día.
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Labetalol
Hidralazina
Metildopa
Nifedipino
Hipotensión
Bradicardia
Sincope
Cefalea
Fatiga
Depresión
Vómitos
Mareos
Rubor
Taquicardia
Nauseas
Vómitos
Hipotensión Ortostática
Depresión
Sequedad bucal
Reducción de la libido
Hipotensión Ortostática
Cefalea
Hipotensión
Mareos
Sedación
Cefalea
Edema periférico
Estreñimiento
Rubor
EFICACIA COMPARATIVA
	Fármaco	Labetalol	Hidralazina	Metildopa	Nifedipino
	Pico plasmático	1-2h	0.5-2h	3-5h	0.5-2h
	Biodisponibilidad	90-100%	25-50%	20-60%	50-70%
	Unión a proteínas	50%	85-90%	10-12%	92-98%
	Metabolismo	Hepático 	Hepático 	Hepático	Hepático
	Vida media	6-8h	1h	2h	8-10h
	Excreción	Bilis /renal 	Renal (14%)	Renal 	Renal
Goodman L., Bunton L., Hilal-Dandan R., Knollmann B., Gilman A., Gilman A. et al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13th ed. México D.F.: McGraw-Hill. 2019.
Lorenzo P, Moreno A, Leza J, Lizasoain I, Moro M, Portolès A. Velázquez. Farmacología básica y clínica. 19th ed. México: Médica Panamericana; 2018.
EFICACIA COMPARATIVA
Review article: First-line antihypertensive treatment for severe hypertension in pregnancy: A systematic review and network meta-analysis
Se evaluó la seguridad y la eficacia de tres tratamientos antihipertensivos ampliamente utilizados en el contexto de la hipertensión grave durante el embarazo. Mediante el uso de evidencia directa e indirecta, esta revisión sistemática sugiere que la Nifedipino oral mejora el tratamiento exitoso de la hipertensión sin un aumento observado en el riesgo de parto por cesárea o efectos secundarios maternos en relación con la Hidralazina intravenosa y sin diferencias significativas con el Labetalol intravenoso.
Alavifard S, Chased R, Janoudi G, ChaumontA, Lanes A, Walker M, el al. First-line antihypertensive treatment for severe hypertension in pregnancy: A systematic review and network meta-analysis. Pregnancy Hypertension. 2019; 18: 179–187
Uno de los principales efectos adversos de la Hidralazina es la hipotensión, asociada a la hipoperfusión fetoplacentaria. El estudio encontró marcada evidencia de hipotensión de la Hidralazina (7,6%) en comparación con Labetalol (1,7%) y Nifedipino (0,6%) 
EFICACIA COMPARATIVA
No encontró diferencias significativas al comparar Hidralazina y Nifedipino con Labetalol. Sin embargo, sus estudios también encontraron que se requirieron menos dosis de Nifedipino en comparación con Hidralazina para lograr la presión arterial objetivo, mientras que la Nicardipina y la Isradipina requirieron significativamente más. 
Así también, el trinitrato de glicerilo y el Labetalol se asociaron con menores incidencias de taquicardia y palpitaciones respectivamente que hidralazina.
Sridharan K, Sequeira R. Drugs for treating severe hypertension in pregnancy: a network meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2018; 84: 1906 - 16
RELACIÓN COSTO / BENEFICIO
	PRESENTACIÓN 	TRANDATE 100mg/20mL Inyectable	NIFEDIPINO 10mg Tableta - Capsula	METILDOPA 250 mg
Tableta - Capsula 
	Principio activo 	LABETALOL CLORHIDRATO	NIFEDIPINO	METILDOPA
	Precio mínimo en el sector público	-	S/. 0.13	S/. 0.20
	Precio mínimo en el sector privado	S/. 181.20	S/. 0.20	S/. 1.00
	Los costos de NIFEDIPINO Y METILDOPA son los más económicos