CASO CLÍNICO Ruptura Prematura de Membranas FARMACOLOGÍA CLÍNICA

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Presentación de un Caso Clínico y Teoría
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO 
FACULTAD DE MEDICINA 
ESCUELA DE MEDICINA 
Ruptura prematura de membranas
CASO CLÍNICO
ANAMNESIS: 
Motivo de Consulta: Perdida de líquido transvaginal abundante
Gestante de 31 años en el curso del segundo embarazo (32 semanas de gestación), a su ingreso se le encontró con signos vitales normales, a la especuloscopia se evidenció salida franca de líquido transcervical; se obtuvo una muestra de secreción del fondo de saco posterior, para realizar cristalografía que resultó positiva. Se comprobó la ruptura de membranas mediante la determinación de test de nitrazina.
Antecedentes: 
G-O: G: 2 P: 0-0-0-1 C:1 (Cesárea por sospecha de pérdida de bienestar fetal), diagnóstico durante la sem. 28 de gestación de placenta previa total con datos ultrasonográficos sugerentes de acretismo
EXÁMEN FISICO:
 Ap. Respiratorio, 
Ap. cardiovascular y 
Ap. digestivo normal. 
AU: 29 cm
Ultrasonografía: feto en posición cefálica, con fetometría promedio de 32 semanas, peso estimado de 1900 g, índice de líquido amniótico (ILA) de 1.5 y anatomía fetal.
CASO CLÍNICO
DIAGNÓSTICO DE INGRESO: 
RPM
Placenta previa total
Diagnóstico diferencial
Leucorrea
Incontinencia urinaria
TRATAMIENTO:
Al no encontrar datos clínicos de corioamnioitis, sangrado vaginal ni alteraciones maternas, se decidió iniciar el tratamiento conservador de ruptura prematura de membranas pretérmino. 
Ampicilina 2g e.v. c/6h + Eritromicina 250 mg e.v. c/8h (2días)
Maduración pulmonar con dexametasona (4 dosis)
Embarazo finalizó por cesaría, a las 32 semanas de gestación, debido al inicio de actividad uterina regular. 
Se llevo a cabo el procedimiento cesárea- histerectomía por sospecha de acretismo.
ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
Es la rotura espontánea de las membranas corioamnióticas producida antes del inicio del trabajo de parto, en una gestación posterior a las 22 semanas.
Es la rotura espontánea de las membranas ovulares al menos dos h antes del inicio del trabajo de parto. 
Puede ocurrir en embarazos de término (37.0 semanas o más), o de Pretérmino (< 37.0 semanas). 
Se presenta con una frecuencia que varía entre el 4-18 % de los partos y es causa del 50 % del
parto pretérmino y contribuye con el 20 % de todas las muertes perinatales.
• Embarazos a término: 16-21 %.
• Embarazos pretérmino: 15-45 % 18-20 % total RPM.
FRECUENCIA
DEFINICIÓN
De acuerdo al momento en que se produce:
• RPM a las 37 semanas o más: feto y pulmón maduro.
• RPM a las 32-34-36 semanas: corroborar feto y pulmón maduro.
• RPM a las 25-32-33 semanas: Maduración pulmonar
–– Con feto y pulmón maduro.
–– Con feto y pulmón inmaduro.
• RPM hasta las 24 semanas.
CLASIFICACIÓN
De acuerdo a su evolución:
• RPM sin infección intraamniótica o corioamnionitis.
• RPM con infección intraamniótica o corioamnionitis.
ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
FACTORES DE RIESGO
• Antecedente de RPM y parto pretérmino.
• Antecedente de cirugía cervical, con cuello corto o no.
• Defecto local de Membranas; Déficit de Cu, Zinc y vitamina C.
• Polihidramnios; Embarazo múltiple; Hipercontractibilidad uterina.
• Incompetencia cervical.
• Infección: cérvico vaginal, Vaginosis bacteriana; urinaria o Intraamniótica.
• Placenta previa; Desprendimiento Prematuro de Placenta.
• Feto en podálico o transversa.
• Anomalía congénita fetal.
• Control prenatal deficiente; estado socioeconómico bajo.
• Traumatismos.
• Tabaquismo. 
Pruebas auxiliares invasivas:
–– Biopsia de vellosidad corial.
–– Amniocentesis.
–– Amnioscopía.
–– Catéter intramniótico.
• Coito a partir del segundo trimestre del embarazo.
• Tacto vaginal a repetición.
ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
FISIOPATOLOGÍA
INFECCIÓN
CASCADA INFLAMATORIA
DEGRADACIÓN DE MMP
RPM
ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
CLÍNICA
• Sin infección intraamniótica:
–– Pérdida de líquido por cuello uterino, antes de trabajo de part.
–– Funciones vitales estables
• Con infección intraamniótica:
–– Perdida de líquido turbio, purulento o fétido
–– Temperatura mayor de 38 ºC
–– Taquicardia materna: Frecuencia cardiaca mayor de 90 lt/m.
–– Taquicardia fetal: Frecuencia cardiaca fetal mayor de 160 lt/m.
–– Abdomen doloroso: útero doloroso, irritabilidad uterina.
–– Sintomatología de sepsis o Shock séptico.
Test de Nitrazina / Fern o del helecho
Colpocitograma
Ecografía
Amniocentesis
Determinación de Alfa Microglobulina
EX PARA DETERMINAR RPM
• Posición de litotomía: observar salida espontánea de líquido amniótico por vagina.
–Especuloscopía: Salida del líquido por el orificio cervical al pujar la paciente o al rechazar polo de presentación fetal. L
Líquido: Transparente, olor semen o lejía.
La observación directa de este líquido por vagina es suficiente para confirmar el diagnóstico.
–Tacto vaginal restringido a lo estrictamente necesario 
DIAGNÓSTICO
Hemograma: Leucocitos > de 12.000 pero solo si hay DI
Proteína C reactiva > 5
Gram de líquido amniótico: Presencia de leucocitos (> 50/c)
Glucosa en Líquido amniótico (< 14 mg/dl).
Monitoreo fetal
EX PARA DETERMINAR CORIOMANIONITIS
TERAPIA ANTIBIÓTICA EN RUPTURA PREMATURA DE MEMBRANAS
RECOMENDACIONES DE DIVERSAS GUÍAS
Tchirikov M, Schlabritz-Loutsevitch N, Maher J, Buchmann J, Naberezhnev Y, Winarno A, Seliger G. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome: . Journal of Perinatal Medicine. 2018;46(5): 465-488. https://doi.org/10.1515/jpm-2017-0027
RECOMENDACIONES DE DIVERSAS GUÍAS
Tchirikov M, Schlabritz-Loutsevitch N, Maher J, Buchmann J, Naberezhnev Y, Winarno A, Seliger G. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome: . Journal of Perinatal Medicine. 2018;46(5): 465-488. https://doi.org/10.1515/jpm-2017-0027
RECOMENDACIONES DE DIVERSAS GUÍAS
Tchirikov M, Schlabritz-Loutsevitch N, Maher J, Buchmann J, Naberezhnev Y, Winarno A, Seliger G. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome: . Journal of Perinatal Medicine. 2018;46(5): 465-488. https://doi.org/10.1515/jpm-2017-0027
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO DE LA RPM
Profilaxis contra Estreptococo del Grupo B (EGB)
Profilaxis contra Infección ascendente desde microbiota vaginal
Β-lactámico (ampicilina)
Eritromicina/Azitromicina
Clindamicina
AMPICILINA
Tipo de Fármaco
Clasificación FDA
B-lactámico
Bactericida
1-2 h
Vida Media
Efecto
B
AMOXICILINA
Tipo de Fármaco
Clasificación FDA
B-lactámico
Bactericida
1-2 h
Vida Media
Efecto
B
Ampicilina/Amoxicilina
Mecanismo de Acción 
Reacciones Adversas
Hipersensibilidad al mismo fármaco y a otros betalactámicos
Interacciones
Diarrea, Vómitos, Infecciones vaginales
Amox: Absorción no afectada por alimentos
Incompatibilidad con Aminoglucósidos
ERITROMICINA
Tipo de Fármaco
Clasificación FDA
Macrólido
Bacteriostático
1,5 h
Vida Media
Efecto
B
AZITROMICINA
Tipo de Fármaco
Clasificación FDA
Macrólido
Bacteriostático
68 h
Vida Media
Efecto
B
Eritromicina/Azitromicina
Mecanismo de Acción 
Reacciones Adversas
Interacciones
Aumenta concentración de antiarrítmicos
Molestias gastrointestinales
Hepatoxicidad
Cardiotoxicidad
Aumenta concentración de warfarina
Aumenta concentración de anticonvulsivantes
CLINDAMICINA
Tipo de Fármaco
Metabolismo
Clasificación FDA
Lincosamida
Excreción
Hepático
Metabolito activo
Medic. inalterado
Bacteriostático
2-3h
Vida Media
Efecto
B
Metabolito inactivo
10%: Renal
~5% Heces
~80% Renal
CLINDAMICINA
Mecanismo de Acción 
Reacciones Adversas
Interacciones
Anticoagulantes cumarínicos: ↑TP
Potencia acción de Bloqueantes Neuromusculares
Vulvovaginitis candidiácica
Colitis Pseudomembranosa
VANCOMICINA
Tipo de Fármaco
Clasificación FDA
Glucopéptido
Bactericida
4-6 h
Vida Media
Efecto
C
Mecanismo de Acción 
Reacciones Adversas
Incrementa reacción alérgica conANESTÉSICOS
Incrementa riesgo de sangrado con Warfarina
Anfotericina B, aminoglucósidos, diuréticos del asa aumenta nefrotoxicidad y ototoxicidad
Interacciones
Tromboflebitis /Sd. Hombre-Rojo / Hipotensión / Ototoxicidad /Nefrotoxicidad
Inhibición: Formación Peptidoglicano
TERAPIA ANTIBIÓTICA
Penicilina 5 millones de unidades en bolo intravenoso, seguido de 2.5 millones de unidades cada 4 horas. 
Ampicilina 2 gr en bolo intravenoso, seguido de 1 gr cada 4 horas. 
Eritromicina 500 mg intravenosa cada 6 horas. 
Clindamicina 900 mg intravenoso cada 8 horas (en caso de alergia a la penicilina). 
Cefazolina 2 gr en bolo intravenoso, seguido de 1 gr cada 8 horas (en caso de alergia a penicilina). 
TERAPIA ANTIBIÓTICA
Ampicilina 2 gr intravenosa + eritromicina 250 mg intravenosa cada 6 horas por 48 horas, seguido de amoxicilina 250 mg + eritromicina 250 mg vía oral cada 8 horas por 5 días. 
Clindamicina 600 mg intravenosa + gentamicina 4 mg/kg/día por 48 horas, seguido de clindamicina 300 mg vía oral cada 6 horas + gentamicina 2 mg/kg/día intramuscular cada 12 horas por 5 días.
TERAPIA ANTIBIÓTICA: FASGO, 2018
Azitromicina 500 mg (1 comprimido) vía oral cada 24 horas, dos dosis en total.
+
Ampicilina 2 gramos IV, segunda dosis 1 gramo IV a las 4 horas y luego 1 gramo IV cada 6 horas por 48 horas.
Primeras 48 h
TERAPIA ANTIBIÓTICA: FASGO, 2018
Sin hisopado para EGB o con hisopado positivo para EGB: 
Amoxicilina 500 mg, 1 comprimido vía oral cada 8 horas hasta completar 7 días.
Con hisopado para EGB negativo: se suspende el antibiótico.
Alergia a la penicilina: Clindamicina 900 mg IV cada 8 horas por 48 horas y luego 300 mg vía oral cada 8 horas hasta completar 7 días.
Ampicilina en las dosis referidas con Eritromicina 500 mg cada 6 horas.
Completar 7 días
TERAPIA ANTIBIÓTICA: FASGO, 2018
Gestantes de >34 Sem:
Penicilina G IV: dosis inicial de 5.000.000 UI seguido de 2.500.000 cada 4 horas
Ampicilina IV: dosis inicial de 2 gramos seguidos de 1 gramo cada 4 horas.
En caso de alergia a la Penicilina:
Clindamicina IV: 900 mg cada 8 horas.
Primeras 48 h
TERMINAR LA GESTACIÓN
Terapia Antibiótica: Guía de Práctica Clínica para la atención de Emergencias Obstétricas (MINSA)
AMPICILINA: 2g, vía EV, c/6h
ERITROMICINA: 500 mg, vía oral, c/8h
CLINDAMICINA: 600 mg, vía EV, c/8h
GENTAMICINA: 160 mg, vía IM
Ampicilina 2g EV c/6h y Eritromicina 500 mg VO c/8h; ambos por 48h. Luego, amoxicilina 250 mg VO c/8h y Eritromicina 500mg VO c/8h por 5 días
Derivar a Establecimiento de Salud de Mayor Nivel
Terapia Antibiótica: UpToDate, 2021
	Tipo de paciente	Beta-lactámico	Macrólido	Otro(s)	Continuación 
	NO alergia a penicilina	Ampicilina 2g EV c/6h por 48h	Azitromicina 1g VO, dosis única		Amoxicilina 875 mg VO, c/12h (500mg VO, c/8h) por 5 días
	Bajo riesgo de anafilaxis por penicilina		Azitromicina 1g VO, dosis única
	Cefazolina 1g EV c/8h por 48h	Cefalexina 500mg VO c/6h por 5 días
	Alto riesgo de anafilaxis por penicilina		Azitromicina 1g VO, dosis única	Clindamicina 900 mg EV c/8h por 48h
+ 
Gentamicina 5mg/kg EV c/24h por 48h (2 dosis)	Clindamicina 300 mg VO c/8h por 5 días
	Alto riesgo de anafilaxis por penicilina y EGB resistente a clindamicina		Azitromicina 1g VO, dosis única	Vancomicina 20 mg/kg c/8h (Dosis máx. 2g) por 48h	
CORTICOIDES 
Si no hay madurez pulmonar:
Proceder a maduración pulmonar mediante administración de corticoides:
Betametasona 12 mg intramuscular c/24 horas por 2 dosis.
Dexametasona 6 mg intramuscular c/12 horas por 4, dosis.
No usar corticoides en infección o RPM mayor de 48 h. 
Terminar gestación cuando se demuestre maduración pulmonar.
MANEJO EXPECTANTE
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CORTICOIDES 
MANEJO EXPECTANTE
		BETAMETASONA	DEXAMETASONA
	Relación con la hidrocortisona	> Efecto 4 – 6 veces	> Efecto 25 veces
	Unión a proteínas	90 %	68%
	Metabolismo	Hepático	Hepático
	Vida media plasmática	5 h	4 h
	Excreción	Renal	Renal
	Efectos	Secreción de surfactante pulmonar en el neumocito tipo II
Distensibilidad y el volumen pulmonar máximo.
Aclaramiento del líquido del pulmón
Respuesta al surfactante
Permeabilidad vascular	
	Dosis: 24 mg IM	12 mg IM x 2 dosis	6 mg IM c/12 x 4 dosis
Favorecen desarrollo estructural pulmonar x > producción de elastina y colágeno, y el adelgazamiento de tabiques alveolares para facilitar el intercambio de gases.
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EFICACIA COMPARATIVA
Tchirikov M, Schlabritz-Loutsevitch N, Maher J, Buchmann J, Naberezhnev Y, Winarno AS, Seliger G. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome. J Perinat Med. 2018 Jul 26;46(5):465-488.
	INTERVENCIÓN	COMENTARIO	
	Antibioticoterapia	Ceftriaxona + claritromicina y metronidazol prolongó el período de latencia, redujo la corioamnionitis / funisitis histológica aguda y mejoró los resultados neonatales que ampicilina y / o cefalosporinas.	
	Corticoides	Betametasona es superior a dexametasona en prevención de SDR, pero no en reducción de hemorragia intraventricular, ambos se asocian a bajo peso al nacer. 	
	Tocólisis	Combinación de bloqueador de canal de calcio (nifedipino) + MgSO4 aumenta riesgo de edema pulmonar materno en 4-5 veces más.	Mujeres con amenaza de parto prematuro: atosiban vs nifedipino resultados perinatales similares y más muerte fetal intrauterina con nifedipino. (5% frente a 2% en el grupo de atosiban; RR 2,20; IC del 95%: 0,91 a 5,33)
	Reparación de membrana fetal	El uso de amniopatch en sus diferentes técnicas tiene aun bajos resultados favorables, presentándose morbilidad neurológica, microcefalia, síndrome perisilviano y bandas fibrinosas que constriñen el cordon umbilical.	Exposición prolongada a un entorno intrauterino de PPROM es un factor de riesgo independiente de resultados adversos del neurodesarrollo, asociado con puntuaciones de Bayley motoras y mentales <70.
	Amnioinfusión	AI transabdominales seriadas no mostraron diferencias significativas en el resultado materno y perinatal. El efecto positivo de supervivencia fetal de la AI en serie se vio contrarrestado por un mayor riesgo de muerte neonatal. SS isotónica.	Amnioinfusión transcervical y el cerclaje aumentan los riesgos de infección ascendente y daño mecánico del feto, incluidas las estructuras del saco amniótico, después de la aparición de PPROM.
	Amnioinfusión continua de larga duración	Se ha demostrado que AIC de solución hipotónica (2,400 ml / día o 100 ml / h) a través del sistema de puerto en seres humanos con RPM, oligo / anhydramnios durante el 2do trimestre es eficaz en la prolongación del período de latencia para 49 días (rango de 9 a 69 días) en promedio, prevención de la hipoplasia pulmonar y reducción de la septicemia neonatal.	
Tchirikov M, Schlabritz-Loutsevitch N, Maher J, Buchmann J, Naberezhnev Y, Winarno AS, Seliger G. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome. J Perinat Med. 2018 Jul 26;46(5):465-488.
EFICACIA COMPARATIVA
Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP. Antibióticos para la rotura prematura de membranas. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2013, número 12. Art. No .: CD001058. DOI: 10.1002 / 14651858.CD001058.pub3.
	COMPARACIONES	COMPARACIONES	COMENTARIO
	Antibiótico vs placebo	Resultados primarios	Sin dif. signif. entre los grupos en la muerte perinatal, La infección neonatal se redujo en los recién nacidos cuyas madres recibieron antibióticos (RR 0,67; IC del 95%: 0,52 a 0,85). Reducción en la necesidad de surfactante y oxigenoterapia, así como en ecografía cerebral anormal antes del alta hospitalaria en RRNN.
		Resultados secundarios	Reducción significativa de corioamnionitis, tasa de cesáreas similar en ambos grupos, grupos de tratamiento pasaron 5,05 días menos en cuidados intensivos neonatales y su peso al nacer fue mayor en 54 g.
		Comparación entre subgrupos	hay una fuerte sugerencia que enterocolitis necrotizante aumenta con los antibióticos betalactámicos (incluido elco-amoxiclav) (RR 4,72; IC del 95%: 1,57 a 14,23).
	Eritromicina vs co-amoxiclav		El parto dentro de las 48 horas fue menos frecuente después de la administración de amoxicilina / ácido clavulánico (RR 1,14; IC del 95%: 1,02 a 1,28) pero la diferencia no fue estadísticamente significativa a los siete días (RR 1,06; IC del 95%: 0,99 a 1,13). La enterocolitis necrotizante fue significativamente menos frecuente con eritromicina (RR 0,46; IC del 95%: 0,23 a 0,94)
	Mortalidad perinatal sola		No se pudo encontrar una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad perinatal antes del alta hospitalaria.
	Diferentes regímenes		tratamiento con ampicilina de tres versus siete días (130 mujeres) no hubo una desventaja obvia para el régimen de tres días.
Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP. Antibióticos para la rotura prematura de membranas. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas 2013, número 12. Art. No .: CD001058. DOI: 10.1002 / 14651858.CD001058.pub3.
EFICACIA COMPARATIVA
AZITROMICINA VS ERITROMICINA
EFICACIA COMPARATIVA
PARTO PREMATURO VS TRATAMIENTO EXPECTANTE
No se identificaron diferencias claras entre el parto prematuro y el tratamiento expectante en la sepsis neonatal, El parto planificado temprano se asoció con un aumento en la incidencia de SDR neonatal, necesidad de ventilación, mortalidad neonatal, endometritis, ingreso en cuidados intensivos neonatales y la probabilidad de parto por cesárea, pero una menor incidencia de corioamnionitis y menor duración de estancia hospitalaria. El manejo expectante con monitoreo cuidadoso se asoció con mejores resultados para la madre y el bebé.
En caso de rotura de membranas preparto a término, se puede ofrecer la inducción sin aumentar el riesgo de cesárea (Grado B). Se puede ofrecer un manejo expectante sin aumentar el riesgo de infección neonatal (grado B), incluso entre mujeres con un frotis vaginal positivo para estreptococo B. El momento óptimo de la inducción estará guiado por la organización de las maternidades y la preferencia de las mujeres después de haberles informado de los riesgos y beneficios asociados con la inducción y el manejo expectante. En caso de líquido meconial o rotura prematura de membranas a término> 4 días, se debe ofrecer la inducción.