Antifúngicos: Clases e Efeitos Adversos

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Antifúngicos
RESUMEN 
Los antimicóticos son una clase de medicamentos que destruyen o inhiben el crecimiento de organismos fúngicos y, por lo tanto, se usan para tratar infecciones fúngicas (micosis) como candidiasis, enfermedad criptocócica, aspergilosis y dermatofitosis. Se dividen en tres grandes grupos según la estructura química y el espectro de eficacia: polienos (utilizados para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas), azoles (antifúngicos de amplio espectro) y alilaminas (utilizados para el tratamiento de la onicomicosis). Los agentes tópicos (por ejemplo, clotrimazol) generalmente tienen un alcance de acción más limitado. Los efectos adversos comunes incluyen hepatotoxicidad, reacciones cutáneas, dolores de cabeza y malestar gastrointestinal.
DESCRIPCIÓN GENERAL 
	Descripción general de los antifúngicos y sus mecanismos de acción.
	Clase
	Ejemplos
	Mecanismo de acción
	Uso clínico
	Efectos adversos
	Polienos
	· Anfotericina B
	· Se une al ergosterol en la membrana celular fúngica → formación de poros en la membrana fúngica → alteración del equilibrio electrolítico → lisis celular → muerte celular
	· Micosis sistémicas severas
· Candidiasis invasiva
· Enfermedad criptocócica
· Aspergilosis
· Blastomicosis
· Coccidioides
· Histoplasmosis
· Mucormicosis
	· Arritmias
· Nefrotoxicidad
· Fiebre, escalofríos
· Flebitis IV ("anfoterrible")
· Hipopotasemia, hipomagnesemia
	
	· Nistatina 
	· 
	· Candidiasis vaginal
· Erupción del pañal
· Candidiasis orofaríngea
	· Síntomas gastrointestinales
· Dermatitis de contacto
· Síndrome de Stevens-Johnson
	Azoles
	Triazoles
	· Fluconazol 
	· Inhibir el citocromo P450 fúngico → ↓ síntesis fúngica de ergosterol a partir de lanosterol → ↓ niveles de ergosterol → inestabilidad de membrana → muerte celular
· Ketoconazol: inhibición de 17α-hidroxilasa/17,20-liasa
	· Meningitis criptocócica (en pacientes con sida)
· Candidiasis
· Coccidioidomicosis
· Histoplasmosis/blastomicosis
· Blastomicosis
	· Hepatotoxicidad
· Inhibición del citocromo P450
· Contraindicaciones importantes: arritmias cardíacas (p. ej., QT prolongado)
· Sensación de ardor local, prurito si se usa tópicamente
· Ketoconazol: ginecomastia
	
	
	· Voriconazol
	· 
	· Fármaco de elección para la aspergilosis invasiva
	· 
	
	
	· Itraconazol 
	· 
	· Histoplasmosis
· Blastomicosis
· Coccidioidomicosis
· Esporotricosis
· Aspergilosis broncopulmonar alérgica
	· 
	
	
	· Isavuconazol 
	· 
	· Aspergilosis invasiva
· Mucormicosis invasiva
	· 
	
	Imidazoles
	· ketoconazol
	· 
	· Tiña versicolor
· Cancer de prostata
· Soriasis
· Hipercortisolismo (p. ej., síndrome de Cushing)
	· 
	
	
	· Clotrimazol 
· Miconazol 
	· 
	· Candidiasis vaginal
· Candidiasis orofaríngea
	· 
	Alilaminas
	· Terbinafina 
	· Inhibir la epoxidasa fúngica de escualeno → ↓ síntesis de ergosterol → acumulación de escualeno → ↑ permeabilidad de la membrana → muerte celular
	· Dermatofitosis (especialmente onicomicosis)
· Infecciones de tiña
	· Dolor de cabeza
· Hepatotoxicidad
· Disgeusia
· Molestia gastrointestinal
	Equinocandinas
	· Caspofungina
· Anidulafungina
· Micafungina
	· Inhibir la síntesis de β-glucano → interrupción de la síntesis de la pared celular fúngica → ↓ resistencia contra las fuerzas osmóticas → muerte celular
	· Aspergilosis invasiva
· Candidiasis invasiva
	· Enrojecimiento
· Hepatotoxicidad
· Molestia gastrointestinal
	Derivados de piridona
	· Ciclopirox 
	· No completamente entendido
	· Tiña versicolor
· Dermatofitosis
· Dermatitis seborreica del cuero cabelludo
	· Taquicardia ventricular
	Benzofuranos
	· Griseofulvina 
	· Se une a la queratina → interferencia con la función de los microtúbulos → interrupción de la mitosis fúngica → inhibición del crecimiento fúngico
	· Infecciones por dermatofitos (p. ej., tinea pedis)
	· Hepatotoxicidad 
· Carcinogénico
· Teratogénico
· Inducción de citocromo P450
· Confusión, dolores de cabeza
· Reacción similar al disulfiram
	Antimetabolitos
	· Flucitosina 
	· Convertido en 5-fluorouracilo por la citosina desaminasa fúngica → inhibición de la síntesis de ADN y ARN → inhibición del crecimiento fúngico
	· Monoterapia: casos seleccionados de infecciones que no ponen en peligro la vida, como las infecciones por cándida genitourinarias, que no están cubiertas por medicamentos alternativos
· Combinación con anfotericina B (p. ej., especialmente meningitis criptocócica)
	· Supresión de la médula ósea
· lesión hepática
· Insuficiencia renal
Last updated: Aug 23, 2021
↑↑↑ Mecanismo de acción: antifúngicos
Los polienos se unen al ergosterol en la membrana celular, creando poros que interrumpen el equilibrio de electrolitos, lo que resulta en la muerte celular.
Las equinocandinas inhiben la enzima β-glucano sintasa, que es esencial para la síntesis de la pared celular fúngica.
Los derivados de alilamina y los azoles inhiben la síntesis de ergosterol, el principal esteroide de la membrana celular fúngica.
La griseofulvina interrumpe la mitosis fúngica al interferir con la función de los microtúbulos.
La flucitosina, que se convierte en 5-fluorouracilo dentro del núcleo fúngico, es un antimetabolito, ya que inhibe la síntesis de ADN y ARN.
POLIENOS 
· Descripción general 
· Se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas.
· Considerado un subgrupo de antibióticos macrólidos
· Mecanismo de acción: se une al ergosterol en la membrana celular fúngica → formación de poros en la membrana fúngica → alteración del equilibrio electrolítico → lisis celular → muerte celular.La anfotericina B excava agujeros agradables (nistatina) en la membrana celular fúngica.
ANFOTERICINA B
· Rutas de administracion
· Intravenoso
· Intratecal
· Irrigación de la vejiga
· Uso clínico
· Micosis sistémicas graves, como:
· Enfermedad criptocócica (en combinación con flucitosina para la meningitis criptocócica)
· Esporotricosis
· Aspergilosis
· Blastomicosis
· Candidiasis
· Coccidioides (administrado por vía intratecal para la meningitis coccidioidal)
· Histoplasmosis
· Mucormicosis
· Cistitis fúngica → Administrada a través de la irrigación de la vejiga
· Meningitis fúngica → Administración intratecal
· Efectos adversos
· Nefrotoxicidad: Las formulaciones del fármaco a base de lípidos y la hidratación IV reducen la nefrotoxicidad.
· Flebitis intravenosa → La administración a través de una vía central reducirá el riesgo de flebitis IV.
· Deterioro de la permeabilidad de los túbulos renales → hipopotasemia e hipomagnesemia (la restauración de K+ y Mg2+ mientras se administra el fármaco puede contrarrestar este efecto)
· Fiebre, escalofríos (la anfotericina B a veces se denomina "batir y hornear")
· Supresión de la médula ósea, anemia
· Arritmias
· Hipotensión
· Contraindicaciones
· Alteraciones electrolíticas (p. ej., hipopotasemia, hipomagnesemia)
· Disfuncion renal
· Embarazo → Los efectos de la anfotericina B durante el embarazo no se han estudiado de forma exhaustiva.La anfotericina B tiene efectos secundarios anfoterribles, que incluyen nefrotoxicidad, arritmias y flebitis intravenosa.
NISTATINA 
· Vías de administración (demasiado tóxico para uso intravenoso)
· Actual
· Candidiasis vaginal
· Erupción del pañal
· Oral (chasquido y deglución): candidiasis orofaríngea
· Efectos adversos
· Síntomas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, náuseas, dolor)
· Dermatitis de contacto
· Síndrome de Stevens-Johnson
· Contraindicaciones: embarazoLa nistatina es demasiado tóxica para uso intravenoso. Para la candidiasis orofaríngea, el medicamento debe agitarse en la boca, hacer gárgaras y luego tragarse (hacer buches y tragar).
AZOLES 
· Definición: un grupo de agentes antifúngicos con un amplio espectro de actividad que se puede dividir en triazoles e imidazoles
· Rutas de administracion
· Imidazoles: tópico, oral
· Triazoles: oral, IV
· Mecanismo de acción
· Inhibición de la 14-alfa desmetilasa, un citocromo P450 fúngico → ↓ síntesis fúngica de ergosterol a partir de lanosterol → ↓ niveles de ergosterol → inestabilidad de membrana → muerte celular.
· Ketoconazol:inhibición de 17α-hidroxilasa/17,20-liasa
	Descripción general de los azoles
	
	Substancia activa
	Uso clínico
	Efectos adversos
	
	
	
	Uso tópico
	Uso sistémico
	Derivados de imidazol
	· Clotrimazol 
	· Principalmente infecciones fúngicas tópicas
· Candidiasis vaginal
· Infecciones de tiña
· Candidiasis orofaríngea
	· Sensación de ardor local
· Prurito
	· Hepatotoxicidad: (→Transaminasas séricas y elevación de la fosfatasa alcalina (especialmente grave con ketoconazol)) inhibe el citocromo P450 → ↑ concentración de muchos fármacos metabolizados por CYP450 (p. ej., warfarina, simvastatina, ciclosporina, teofilina)
· Ginecomastia debido a la inhibición de la síntesis de testosterona (especialmente visto con ketoconazol)
· Molestia gastrointestinal
· Prolongación QT → torsade de pointes
· Hipopotasemia → Especialmente ketoconazol e itraconazol
· Ketoconazol: insuficiencia de la corteza suprarrenal → Causado por la inhibición de la síntesis de cortisol (el efecto se puede utilizar terapéuticamente para tratar el síndrome de Cushing)
· Voriconazol: trastornos visuales reversibles dependientes de la dosis (p. ej., fotosensibilidad)
	
	· Miconazol 
	· 
	· 
	· 
	
	· Ketoconazol 
	· Tiña versicolor
· Cancer de prostata
· Soriasis → El ketoconazol se aplica tópicamente para prevenir las infecciones fúngicas de la piel.
· Hipercortisolismo (p. ej., síndrome de Cushing) → Originalmente utilizado como agente antifúngico oral, ahora se usa para tratar el síndrome de Cushing porque inhibe la síntesis de cortisol.
	· 
	· 
	Derivados de triazol
	· Fluconazol 
	· Fármaco de elección para el tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptocócica en pacientes con sida → Inicialmente, la meningitis criptocócica se trata con anfotericina B MÁS flucitosina o fluconazol.
· Candidiasis (todas las formas)
· Coccidioidomicosis
· Histoplasmosis
· Blastomicosis
	· 
	· 
	
	· Voriconazol 
	· Fármaco de elección para la aspergilosis invasiva
· Algunas formas de Candida
	· 
	· 
	
	· Itraconazol 
	· Histoplasmosis
· Blastomicosis
· Coccidioidomicosis
· Esporotricosis
· Aspergilosis broncopulmonar alérgica, aspergiloma
· Particularmente eficaz en dermatofitosis (por ejemplo, onicomicosis)
· Candidiasis orofaríngea/esofágica
	· 
	· 
	
	· Posaconazol 
	· Candidiasis orofaríngea
· Tratamiento profiláctico de aspergilosis invasiva e infecciones por Candida en pacientes inmunocomprometidos
	· 
	· 
	
	· Isavuconazol 
	· Aspergilosis invasiva
· Mucormicosis invasiva
	· 
	· 
· Contraindicaciones
· Arritmia cardíaca
· Insuficiencia cardiaca severa
· Consideraciones Especiales
· La inhibición del citocromo P450 puede influir en las concentraciones séricas de otros medicamentos
· Uso con precaución en pacientes con disfunción renal y/o hepática
· Los PPI deben suspenderse (los azoles requieren un pH bajo para ser absorbidos)
La FLU penetra fácilmente la barrera hematoencefálica: FLuconazol tiene buena penetración en el SNC.
El voriconazol es el fármaco de elección para la aspergilosis invasiva.
DERIVADOS DE ALILAMINA (TERBINAFINA)
· Vía de administración: oral
· Mecanismo de acción: inhibición de la escualeno epoxidasa fúngica → ↓ síntesis de ergosterol → acumulación de escualeno → ↑ permeabilidad de la membrana → muerte celular
· Uso clínico
· Dermatofitosis (más comúnmente onicomicosis)
· Infecciones de tiña (p. ej., tiña del pie)
· Efectos adversos
· Hepatotoxicidad → Puede ser letal en casos raros.
· Disgeusia
· Molestia gastrointestinal
· Dolor de cabeza
· Exacerbación de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico)
· Contraindicaciones
· Deterioro de la función hepática
· Lupus eritematoso sistémico
· Amamantamiento
EQUINOCANDINAS 
· Drogas
· Caspofungina
· Anidulafungina
· Micafungina
· Vía de administración: IV
· Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de β-glucano → interrupción de la síntesis de la pared celular fúngica → ↓ resistencia contra las fuerzas osmóticas → muerte celular
· Uso clínico
· Aspergilosis invasiva → Menos tóxico que la anfotericina B
· Candidiasis invasiva (particularmente Candida incrustada en biopelícula → Por ejemplo, en infecciones asociadas al catéter.)
· Efectos adversos
· Enrojecimiento (debido a la liberación de histamina)
· Hepatotoxicidad → Transaminasas séricas y elevación de fosfatasa alcalina
· Molestia gastrointestinal
· Hipotensión
· Flebitis/dolor en el lugar de la inyección
· Fiebre, escalofríos
DERIVADOS DE LA PIRIDONA (CICLOPIROX)
· Vía de administración: tópica
· Mecanismo de acción
· No completamente entendido
· Probable interrupción de la síntesis de ADN, ARN y proteínas
· Uso clínico
· Tiña versicolor
· Dermatofitosis (por ejemplo, onicomicosis)
· Dermatitis seborreica del cuero cabelludo
· Efectos adversos
· Edema facial
· Taquicardia ventricular
· Irritaciones de la piel → No debe aplicarse en los ojos ni en las mucosas.
· Prurito
BENZOFURANOS (GRISEOFULVINA)
· Vía de administración: oral
· Mecanismo de acción: la griseofulvina se une a las células precursoras de queratina → acumulación en tejidos ricos en queratina (p. ej., uñas, cabello) → entrada en la célula fúngica → interferencia con la función de los microtúbulos → interrupción de la mitosis fúngica
· Uso clínico: infecciones por dermatofitos (p. ej., tinea pedis) → No es efectivo contra la tiña versicolor
· Efectos adversos
· Hepatotoxicidad
· Carcinogenicidad
· Teratogenicidad
· Inducción enzimática → ↓ concentración de muchos fármacos metabolizados por el citocromo P450 (p. ej., warfarina)
· Confusión, dolores de cabeza
· Reacción similar al disulfiram
· Urticaria y reacciones cutáneas graves (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson)
· Contraindicaciones
· Porfiria
· Falla hepática
· Embarazo y lactancia
ANTIMETABOLITOS (FLUCITOSINA)
· Vía de administración: oral
· Mecanismo de acción: convertido en 5-fluorouracilo por la citosina desaminasa fúngica, lo que inhibe la síntesis de ADN y ARN
· Uso clínico
· Combinación con anfotericina B: infecciones fúngicas sistémicas (especialmente meningitis criptocócica)
· Monoterapia: infecciones que no ponen en peligro la vida, como las infecciones genitourinarias por cándida, que no responden a otros fármacos
· Efectos adversos
· Supresión de la médula ósea con pancitopenia
· Lesión hepática → Enzimas hepáticas elevadas, especialmente en pacientes con niveles sanguíneos de flucitosina > 100 mg/L
· Insuficiencia renal
· Molestia gastrointestinal
· Contraindicaciones
· Insuficiencia renal
· Embarazo y lactancia
TRATAMIENTO DE INFECCIONES FÚNGICAS COMUNES
	Tratamiento de infecciones fúngicas comunes
	
	
	Tratamiento
	Candidiasis
	Orofaríngea
	· Clotrimazol oral (troques) → Alternativamente, se puede usar posaconazol o itraconazol.
· Nistatina oral (enjuagar y tragar)
	
	Esofágica
	· Fluconazol → Alternativamente, se puede usar itraconazol.
	
	Vaginal
	· Clotrimazol/miconazol tópico → La candidiasis vulvovaginal recurrente/grave se trata con fluconazol oral.
	
	Cutánea
	· Nistatina tópica (polvo)
	
	Sistémica
	· Anfotericina B IV (a veces en combinación con flucitosina)
	Aspergilosis invasiva
	· Voriconazol (primera línea)
· Caspofungina → En pacientes que son intolerantes o refractarios al voriconazol
· Anfotericina B IV → Terapia adyuvante con voriconazol
	Criptococosis
	· Primeras 2 semanas: anfotericina B IV en combinación con flucitosina
· Después de 2 semanas (terapia de mantenimiento): fluconazol oral → La duración del tratamiento depende de los hallazgos del LCR en los seguimientos: puede ser necesario un tratamiento de por vida.
	Blastomicosis
Histoplasmosis
Coccidioidomicosis
Esporotricosis
	· Itraconazol/fluconazol oral
· Casos graves: anfotericina B IV
	Tiña versicolor
	· Ciclopirox tópico
· Ketoconazol tópico
· Miconazol tópico
· Sulfuro de selenio
	Dermatofitosis
	· Ciclopirox tópico
· Azoles tópicos
· Itraconazol oral
· Griseofulvina oral
· Terbinafina: onicomicosis