El glóbulo rojo - Cynthia Velasquez

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El glóbulo rojo
Funciones de la sangre: distribuye oxígeno, nutrientes, electrolitos hormonas y enzimas esenciales para el cuerpo humano.
· En promedio un adulto contiene 5 litros de sangre circulando.
· La sangre completa el circuito sistémico (lado izquierdo del corazón-cuerpo-lado derecho del corazón) en 90 segundos.
· Cada mm3 de sangre contiene alrededor de 5 millones de eritrocitos.
· Los eritrocitos sobreviven alrededor de 4 meses en circulación.
Células sanguíneas 
Todas las células sanguíneas derivan de células madre pluripotenciales (HSC)
El glóbulo rojo 
· Corresponde a uno de los primeros elementos microscópicos reconocibles.
· Por cientos de años estas “partículas” fueron considerados como elementos inertes.
· En 1817, Francois Magendie diluyó sangre en agua, sin encontrar estos corpúsculos microscópicos.
· Eventualmente Magendie reconoce un error en el prodecimiento y es él el que posteriormente provee una descripción morfológica del GR.
· En 1865, Felix Hoppe-Seyler descubre el pigmento rojo (hemoglobina) capaz de transportar oxígeno.
Eritropoyesis 
Se define como el conjunto de mecanismos celulares que permiten la producción de eritrocitos
La formación de glóbulos rojos ocurre en tres etapas durante la embriogénesis.
· Precursores que dan origen a eritrocitos nucleados en el saco vitelino.
· Precursores provenientes del saco vitelino que colonizan el hígado.
· Células precursoras que entran al hígado a partir del mesodermo y placenta.
La formación de glóbulos rojos en el adulto ocurre en la médula ósea.
Hematopoyesis, eritropoyesis y maduración del glóbulo rojo
La producción de GR comienza a partir de las células madre hematopoyéticas (HSC) que pasan por un proceso de diferenciación
· Diferenciación es el proceso responsable de generar las diversas poblaciones celulares que proveen funciones especializadas según las necesidades del organismo.
· Compromiso celular define la instancia cuando dos células derivadas de un mismo precursor toman 2 rutas distintas.
· Maduración celular comienza con el compromiso celular y termina cuando la célula ha adquirido todas sus características.
Células precursoras hematopoyéticas se dividen en tres grupos:
· Células madre hematopoyéticas (HSC)
· Células progenitoras
· Células en maduración
Maduración del glóbulo rojo
La producción de glóbulos rojos comienza a partir de las células madre hematopoyéticas (HSC)
Características de la maduración celular 
· Maduración de los eritrocitos incluyen aquellas células precursoras en la médula ósea, que son morfológicamente identificables.
· Los precursores eritrocitarios que son nucleados se les denomina eritroblastos.
· Eritrocitos jóvenes con ARN residual se les denomina reticulocitos (o eritrocito policromatófilo).
· El proceso involucra una disminución gradual en tamaño celular y basófila.
Pronormoblasto (proeritroblasto, rubriblasto)
· Primer precursor eritroide morfológicamente reconocible.
· Cada pronormoblasto produce entre 8 a 32 eritrocitos maduros
· Diámetro: 20-25 μm.
· Relación N/C alto (8:1).
· Citoplasma hiperbasófilo.
· El núcleo es grande y de color púrpura.
· La cromatina es fina y laxa.
· Núcleo contiene 1 a 3 nucleólos.
 Eritroblasto basófilo (normoblasto basófilo, pro rubricito)
· Mas pequeño que el pronormoblasto
· Diámetro 16-18 μm
· Citoplasma basófilo (comienza síntesis de Hb)
· Núcleo redondo u ovalado
· Relación N/C alta (6:1)
· Nucleólos: 0-1.
Eritroblasto policromático (normoblasto policromático, rubricito)
· Tamaño: 10 -15 μm
· Núcleo: redondo
· Citoplasma: color gris azulado (síntesis de hemoglobina
· aumenta y decrece el número de ribosomas)
· Cromatina: condensada
· Nucleólo: no se observa
· Relación N/C: 4:1
· Ultima fase donde ocurre mitosis
Eritroblasto ortocromático (normoblasto ortocromático, meta rrubricito)
· Tamaño: 10 a 15 µm
· Núcleo: redondo, puede estar excéntrico y picnótico
· Nucleólo: ausente
· Cromatina: totalmente condensada
· Citoplasma: predominantemente rosado (color salmón)
· Concentracion de Hb aumenta considerablemente
· Relación N/C: 0.5:1
Reticulocito (eritrocito policromático)
· Tamaño: 7-10μm
· Núcleo: ausente
· Nucleólo: N/A
· Cromatina: N/A
· Color: rosado ligeramente azulado
· Relación N/C: N/A
Glóbulo rojo (eritrocito)
· Tamaño: 7-8 μm
· Núcleo: N/A
· Nucleolo: N/A
· Citoplasma: color anaranjado
· Apariencia: bicóncava
· Relación N/C: N/A
Islas (islotes) eritroblasticas 
· Un islote eritroblástico es el nombre asignado a un macrófago rodeado de eritroblastos. Fueron descrito por primera vez por Di Guglielmo.
· Esta agrupación consiste en eritroblastos jóvenes que maduran alrededor del macrófago, el cual es capaz de fagocitar los núcleos expulsados por los eritroblastos en proceso de maduración en la MO.
Resumen 
Membrana del glóbulo rojo 
Membrana eritrocitaria 
Funciones 
· Eritroblastos tienen receptores EPO y transferrina (hierro) que son requeridas para a eritropoyesis.
· La membrana plasmática del GR es selectiva para componentes vitales tales como 2,3-BPG y permite la eliminación de desechos.
· Ayuda a regular el metabolismo a través de la unión y desactivación de numerosas enzimas glicolíticas.
· Permite un balance en el intercambio de bicarbonatos y iones cloruro.
· Mantiene la composición iónica y agua en el eritrocito.
· Provee resistencia y flexibilidad al GR (asociado al citoesqueleto), que le permite sobrevivir por alrededor de 120 días.
Composición 
Lípidos (40%)
Proteínas (50%)
· Integrales (bicapa lipídica)
· Periféricas (citoesqueleto)
· Moléculas de adhesión
Carbohidratos (10%)
Composición lipídica 
· Aproximadamente el 95% del contenido lipídico contiene cantidades iguales de colesterol y fosfolípidos.
· Los GR maduros no pueden sintetizar ácidos grasos, fosfolípidos o colesterol.
· La mayoría de los fosfolípidos son fofatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), y esfinogomielina (SM).
· Los fosfolípidos están distribuidos asimétricamente en la bicapa (PC y SM en la capa externa, y PE, PS y fosfatidilinositol, en la capa interna).
· Colesterol y glicolípidos están intercalados entre los fosfolípidos
· El colesterol se encuentra en aproximadamente en igual proporción de las capas de la membrana.
· En el plasma el colesterol es convertido en colesterol esterificado por acción de la LCAT, de carácter unidireccional.
· Si LCAT está ausente, el colesterol libre se acumula en la membrana del eritrocito
· Un exceso de membrana plasmática por acumulación de colesterol y fosfolípido, manteniendo un radio normal, resulta en macrocodocitos.
· Un incremento de la membrana lipídica debido a un exceso desproporcionado de colesterol en la capa externa e interna resulta en la formación de equinocitos y estomatocitos, respectivamente.
· Reticulocitos generalmente contiene más lípidos (colesterol) en la membrana que los eritrocitos más viejos.
· El exceso de lípidos de los reticulocitos es removido de la circulación por los macrófagos del bazo.
· Una pequeña porción de lípidos consiste en glicolípidos (glicoesfingolípidos).
· Glicolípidos se encuentran en la hoja externa de la membrana y tienen propiedades antigénicas (ABH, Lewis, etc).
Composición proteica 
Compuesto principalmente por dos tipos de proteínas:
Proteínas Integrales
· Son proteínas de transmembrana
· Penetran la bicapa lipídica
Proteínas sintetizadas durante el desarrollo del eritroblasto. Incluye proteínas de transporte y glicoforinas (GPA, GPB, GPC).
Glicoforinas están constituidas por tres dominios:
· Citoplasmático
· Hidrofóbico o de transmembrana
· Extracelular
Acarrean varios antígenos (MN, S-s, Gerbich)
Son sintetizados en estadios tempranos (BFU-E) y se usan como marcadores de diferenciación. 
· Banda 3 (AE1) es una de las mayores proteínas integrales en el GR.
· Participa en el intercambio de bicarbonato y cloruro durante el transporte de CO2.
· Además, se une a una variedad de enzimas y componentes citoplasmáticos (enzimas glucolíticas, hemoglobina, ankirinay banda 4.2).
· Se cree que juega un rol en la senescencia del GR.
· Su fragmento oligosacárido es responsable de la antigenicidad de los grupos sanguíneos.
Proteínas periféricas 
· No penetran la bicapa lipídica
· Vinculan a proteínas de transmembrana
· Se encuentran principalmente en el lado citoplasmático.
· Incluye enzimas y proteínas estructurales que sirven como esqueleto de soporte.
· Importantes para las interacciones horizontales y verticales
· Forman parte de las proteínas del citoesqueleto que incluye: espectrina, actina, anquirina, banda 4.2, banda 4.9, tropomiosina, y tropomodulina.
· Defectos en estas proteínas se asocian a morfología anormal, y estabilidad disminuida.
· Espectrina es la proteína predominante del citoesqueleto.
· Mide 100-200 nm de longitud.
· Es un heterodímero (α y β).
· Las regiones de la cabeza se asocian a sí mismas para formar tetrámeros.
· Establece interacciones funcionales con otras proteínas del citoesqueleto (actina, proteína 4.1 y anquirina).
· Molécula altamente flexible.
· > proporción de dímeros > fragilidad.
· Anquirina constituye un importante punto de anclaje del esqueleto a la bicapa lipídica, especialmente a la banda 3 (proteína intercambiadora de aniones).
· Se une además a banda 4.2, fortaleciendo la unión entre espectrina y banda 3 e interacción entre la membrana plasmática y citoesqueleto.
Resumen composición proteica 
Membrana eritrocitaria 
La membrana del glóbulo rojo, junto al citoesqueleto son responsable de la característica dual del GR: integridad y deformidad.
Deformidad de la célula es debido a:
· Forma bicóncava
· Viscocidad de su contenido interno
· Propiedades elásticas de su membrana.
Si el GR pierde su flexibilidad, se vuelve esférico y es eliminado en el bazo por SRE.
Metabolismo del glóbulo rojo
El metabolismo de los GR es limitado, debido a la ausencia de núcleo, mitocondria y retículo endoplásmico.
Aunque la unión, transporte y liberación de O2 y CO2 son procesos pasivos, existen procesos metabólicos que dependen de energía. Entre estos se encuentran:
· Mantener la bomba de cationes.
· Mantener el hierro de la hemoglobina en un estado de reducido.
· Mantener grupos sulfidrilos reducidos en la hemoglobina y otras proteinas.
· Mantener la integridad de la membrana plasmática
Los GR poseen enzimas citoplasmáticas que sintetizan ATP y NADPH.
Las vías metabólicas más importantes para el eritrocito maduro necesitan glucosa como sustrato.
· Vía Embden – Meyerhof (glicólisis anaerobia)
· Vía de las pentosas o hexosamonofosfato (oxidoreducción)
· Via de la hemoglobina reductasa
· Ciclo de Rapoport-Luebering
Utilización de la glucosa 
Entrada: transporte facilitado (proteína transportadora, GLUT-1), independiente de insulina.
Vías metabólicas de utilización: glicólisis, vía de las pentosas.
Finalidad de cada vía:
Glicólisis (80-90%):
· Obtención de ATP : recebado de las vías, mantenimiento actividad bombas
· Obtención de 2,3DPG : modulador de la afinidad del O2
Vía Pentosas (10%):
Obtención de NADPH: antioxidante. Utilización en la reducción de:
· Metahemoglobina (Fe3+) a HB (Fe2+) por el sistema de la metahemoglobina reductasa (cit. b5-NADPH).
· Glutatión: mantenimiento del estado reducido de las proteínas, protección frente a oxidantes.
Eventos de la glicolisis anaerobia 
· La glucosa en los GR es oxidada a piruvato
· Por cada glucosa se forman 4 ATP
· Ciclo de Rapaport-Luebering: formación de 2,3 DPG.
· La enzima G6PD mantiene los niveles de NADPH, que mantiene el Fe de la Hb en estado reducido.
Funciones de ATP eritrocitario
· Glucólisis
· Sintetizar glutatión y otros compuestos
· Desarrollar vías alternativas
· Mantener el Fe reducido
· Proteger la Hb, proteínas estructurales y enzimas
· Mantener el transporte iónico y acuoso
· Participar en la plasticidad de la membrana
Cinética del eritrocito 
· A mediados de los años 1800, Dr. Denis Jourdanet notó que pacientes con el mal de altura exhibían síntomas similares a los que padecían anemia severa.
· Además, notó que pacientes en buenas condiciones físicas, que vivían o practicaban deporte en alturas tenían un mayor número de GR.
· Sólo en 1890 se aceptó que existe un incremento del número de GR cuando se está en las alturas (y que funciona como forma de adaptación).
· Asi, se descubrió que estimulación de la eritropoyesis en la MO ocurría en respuesta a una disminución en la presión de oxígeno.
· Este resultado ocurre por acción de la EPO, una hormona que se libera en respuesta a hipoxia.
Concentración del Glóbulo Rojo
Varía de acuerdo con:
· Sexo
· Edad
· Localización geográfica
Concentración de Hb es alta en el recién nacido (RN) pero decrece gradualmente hasta el 2o 3er mes de vida (debido a bajos niveles de EPO) ---> Anemia fisiológica del RN. Reticulocitos refleja la actividad de la MO durante este periodo.
Hombres adultos tienen mayor concentración de eritrocitos que las mujeres (debido a la presencia de testosterona).
Individuos que se viven en alturas tienen mayor concentración de eritrocitos que aquellos que viven a nivel del mar.
Regulación en la producción del glóbulo rojo
Se regula a través de:
· Cambio en la tasa de producción
· Cambio en la tasa de liberación
Problemas en la liberación de oxígeno en los tejidos y baja tensión de oxígeno intracelular aumenta la liberación de EPO con consiguiente aumento en la producción de GR en la MO.
Condiciones que aumenta eritropoyesis incluye: anemia, enfermedades cardíacas o pulmonares, hemoglobinas anormales, altitud, entre otros.
Además de EPO, citoquinas (IL-3, SCF, GM-CSF) también participan en la maduración del GR. Sin embargo, EPO es la citoquina esencial.
· La eritropoyetina (EPO) es una glicoproteína (hormona) renal.
· Su PM es de aproximadamente 34.000 Da.
· Se secreta por células intersticiales peritubulares renales en respuesta a hipoxia.
· Es el mecanismo por el cual eritropoyesis es regulado.
· Concentración plasmática de EPO aumenta gradualmente cuando Hb es < 12gr/dL.
· EPO también es producido por otros tejidos y fluídos (saliva, hígado, MO).
Destrucción de eritrocito 
· La destrucción del GR ocurre generalmente debido a la senescencia.
· Se caracteriza por un declive del sistema enzimático.
· La exposición de PS hacia la capa externa de la membrana es una de las señales de senescencia, y la más estudiada.
· Alrededor del 90% de la destrucción de los eritrocitos senescentes es de tipo extravascular, siendo un 10 % restante de tipo intravascular.
Destrucción Extravascular
Se refiere cuando el GR es removido por el bazo, la médula ósea y el hígado.
Es el método más eficiente ya que recicla componentes esenciales (como aminoácidos y hierro).
La señal exacta que marca a los GR para ser destruidos aún no se conoce. Teorías apuntan:
· Acumulación de daño en la membrana celular debido a estrés oxidativo.
· Pérdida progresiva de enzimas necesarias para la generación de ATP y antoxidantes.
· Daño oxidativo que causa agregación de proteínas Banda 3.
· Baja concentraciónde glucosa en el bazo que limita el proceso de obtención de enregía por la vía glicolitica.
Destrucción intravascular
· Una pequeña proporción de eritrocitos son destruídos dentro de la circulación sanguínea.
· La hemoglobina se disocia en dímeros α-β.
· Este dímero se une en el plasma a haptoglobina en un radio 1:1.
· Hp-Hb es recibido en el hígado y procesado de forma similar a destrucción extravascular.
· El complejo Hp-Hb ees removido rapidamente de la circulación con un T1/2 de 10-30 minutos.
· Si Hp es agotado (como en el caso de anemia hemolítica), dímeros α-β pueden ser filtrado por el riñón y aparacer por la orina