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Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA Vero Franzoi, Luisi Mantovani, Ceci Ramirez y Yami Vallejos Año 2018 Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 1 TEMA 1: HOMEOSTASIS-COMPARTIMIENTOS La fisiología estudia el funcionamiento normal de un organismo vivo y sus partes, incluyendo proceso químicos y físicos. Se enfoca en la integración de las funciones a través de varios niveles de organización, desde la biología molecular y celular, hasta la fisiología ecológica de la población. El nivel más simple de organización son los átomos, para formar las moléculas. Las células son el conjunto de moléculas de los organismos vivos. La célula es la unidad estructural más pequeña capaz de llevar adelante todo los procesos vitales. Los grupos de células que llevan a cabo funciones relacionadas se conocen como tejidos, que forman unidades funcionales y estructurales denominadas órganos. El grupo de órganos integran sus funciones para crear sistemas. En el cuerpo humano tenemos 10 aparatos o sistemas: Nombre del sistema o aparato Incluye Funciones representativas CIRCULATORIO Corazón, vasos sanguíneos, sangre Transporte de sustancias DIGESTIVO Estómago, intestino, hígado, páncreas Transformación de alimentos en partículas que puedan ser transportadas dentro del cuerpo; eliminación de deshechos. ENDOCRINO Glándula tiroidea, glándula adrenal Coordinación del funcionamiento del organismo a través de la síntesis y la liberación de moléculas reguladoras INMUNITARIO Timo, ganglios linfáticos Defensa contra invasores externos TEGUMENTARIO Piel Protección del medio externo LOCOMOTOR Músculos esqueléticos, huesos Soporte y movimiento NERVIOSO Cerebro, medula espinal Coordinación de las funciones corporales mediante señales eléctricas y liberación de moléculas reguladoras REPRODUCTOR Ovarios y útero, testículos Continuación de la especie RESPIRATORIO Pulmones, vías aéreas Intercambio de oxígeno y dióxido de carbono entre los medios internos y externos URINARIO Riñones, vejiga Mantenimiento del agua y los solutos del medio interno, eliminación de desechos. Definimos a la fisiología como el funcionamiento normal del cuerpo. Homeostasis: La condición para una vida libre e independiente es la constancia del medio interno. Por ello definimos a la homeostasis como el mantenimiento de condiciones relativamente constantes en el medio interno. Si el organismo no logra mantener la homeostasis de las variables críticas (osmolaridad, agua, sodio, calcio y otros iones orgánicos, oxigeno, etc) la función normal se interrumpe y puede aparecer como resultado una estado de enfermedad o patológico. Cuando se interrumpe la homeostasis, el organismo intenta compensarlo, si la compensación tiene éxito, la homeostasis se restablece. El cuerpo tiene dos compartimentos líquidos diferenciados: en el interior de las células (LIC) y el líquido que los rodea (LEC). El líquido extracelular (LEC) fuera de las células, actúa como un intermediario entre estas y el medio exterior. Todo lo que entra o sale de la mayoría de las células atraviesa el LEC, el mismo está compuesto por el plasma y el líquido intersticial. LEC-LIC: están divididos por la membrana plasmática (selectivamente permeable) LEC: PLASMA- LIQ. INTERSTICIAL: están divididos por la pared vascular Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 2 Homeostasis no significa equilibrio: El agua es la única molécula que se desplaza libremente entre las células y el LEC, por ello los compartimentos intra y extracelular alcanzan un estado de equilibrio osmótico, en el cual las concentraciones en el líquido son iguales a ambos lados de la membrana celular. Sin embargo, aunque las concentraciones totales en el LEC y el líquido intracelular (LIC) son iguales algunos solutos están más concentrados en uno de los dos compartimientos corporales. Esto significa que el cuerpo está en un estado de desequilibrio químico. Incluso el LEC no se encuentra en equilibrio químico entre sus dos subcompartimientos, esto es debido a que las proteínas y otros aniones grandes están concentrados en el plasma, pero no pueden atravesar el epitelio de intercambio de los vasos sanguíneos. Por otro lado las moléculas y los iones más pequeños como el Na+ y el Cl-, son suficientemente pequeños para pasar libremente entre las células endoteliales, por lo que tienen las mismas concentraciones en el plasma y en el líquido intersticial. Muchos de los solutos corporales son iones y por eso debemos considerar también la distribución de la carga eléctrica entre los compartimientos intra y extra celular. El cuerpo, como un todo, es eléctricamente neutro, aunque el interior celular sea levemente negativo y el exterior, levemente positivos. Este desbalance iónico resulta en un estado de desequilibrio eléctrico. Los cambios en este desequilibrio crean señales eléctricas. En resumen, debemos notar que homeostasis no es lo mismo que equilibrio. Los compartimientos intra y extra celular están en equilibrio osmótico, pero en desequilibrio químico y eléctrico. Es más, al equilibrio osmótico y a los dos desequilibrios se los denominan estados estacionarios dinámicos. El objetivo de la homeostasis es mantener los estados estacionarios dinámicos de los compartimientos del cuerpo, no hacerlos idénticos. ¿Qué es el medio interno del cuerpo? El medio interno del cuerpo, está formado por el LEC, y sirve como transición entre el medio externo del organismo y el interior de las células. Cuando la composición del líquido extracelular se aleja de su rango de valores normales se activan mecanismos compensatorios que lo llevan a su estado normal. La capacidad de mantener los mecanismos homeostáticos varía a lo largo de la vida de una persona, ya que algunos mecanismos no están completamente desarrollados al nacimiento, mientras que otros declinan con la edad. Grupo etario ACT LIC LEC Lactantes 75% 35% 40% Niños 1-5 años 65% 40% 25% Adultos hombres 60% 40% 20% Adultos mujeres 50% 35% 15% Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 3 Por ejemplo: Normalmente tendremos mayor volumen LIC (2/3), y menor volumen del LEC (1/3), pero en el caso de los lactantes ocurre lo contrario, esto explica porque los mismos son susceptibles a los cambios en el medio interno. A su vez el agua corporal total (ACT) disminuye con la edad, y también varía con el sexo. Las mujeres tienen menor ATC que los hombres. (Agregar explicación de cálculo de volúmenes de líquidos en los compartimientos) El cuerpo humano es un sistema abierto que intercambia calor y materiales con el ambiente externo. Para mantener la homeostasis, el cuerpo debe mantener el balance de masas. La siguiente ecuación sintetiza la ley de equilibrio de masas: La mayoría de las sustancias ingresan a través de los intestinos, pulmones o piel, pero algunas son producidas internamente. Para mantener el equilibrio de masas, el organismo tiene dos opciones, la excreción, es decir, la eliminación de sustancias del cuerpo a través de riñones, hígado, pulmones o piel; o convertir la sustancia en otra diferente, por medio del metabolismo. Ósmosis y tonicidad OSMOSIS: Es el desplazamiento del agua a través de las membranas semipermeables en respuesta al gradiente de concentración de un soluto. El agua fluye para diluir la solución más concentrada. Una vez que las concentraciones se igualan, el desplazamiento neto de agua se detiene. El agua se moviliza para diluir la solución más concentrada. La osmosis se puede medir cuantitativamente mediante la presión osmótica. La presión osmótica es la presión que debe aplicarse para contrarrestar el efecto osmótico, en unidades de atmosfera o mmHg. Es decir: 𝝅 = 𝒏𝑹𝑻 𝑽 La osmolaridad describe el número de partículas en solución: El factor fundamental para la osmosis es el númerode partículas osmóticamente activas en un determinado volumen de solución, no el número de moléculas. Debido a que algunas moléculas se disocian en iones cunado se disuelven en una solución, el número de partículas en solución no es siempre igual al número de moléculas. La osmolaridad solo describe el número de partículas en la solución, no dice nada sobre la composición de dichas partículas. La osmolaridad del cuerpo oscila entre 280-296, para simplificar los cálculos, redondeamos a 300 mOsM. OSMOLARIDAD: g. C (g: nº de partículas/moléculas (osmol/mol)) ; (C: concentración (mol/L) Soluciones según la osmolaridad: 2 soluciones con el mismo número de partículas de soluto por unidad de volumen, se dice que las soluciones son isosmóticas. Si la solución A tiene una osmolaridad mayor, es decir, está más concentrada que la solución B, decimos que la solución A es hiperosmótica con respecto a la solución B. La solución B que tiene menos osmoles por unidad de volumen, es hipoosmótica con respecto a la solución A. Cantidad total de sustancia X en el cuerpo = ingesta + producción – excreción - metabolismo Ej: Glucosa 1 mol/L x 1 partícula/molécula de glucosa= glucosa 1 osm Nacl 1mol/L x 2 partículas/mol de Nacl= 2 osmoles de Nacl Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 4 Las membranas biológicas son selectivamente permeables, permitiendo que algunos solutos las atraviesen junto con el agua. Para pronosticas el desplazamiento de agua hacia adentro o hacia afuera de las células se debe conocer la tonicidad de los solutos. TONICIDAD: Describe como una solución podría afectar el volumen de una célula, si la célula se pusiera en contacto con dicha solución y permitiera llegar al equilibrio. La tonicidad de una solución no depende solo de su concentración (osmolaridad), sino también de la naturaleza de los solutos disueltos en ella, haciendo referencia a la capacidad de las partículas de soluto para atravesar la membrana celular. Solutos penetrantes: pueden atravesar la membrana Ej: Urea, glucosa Solutos no penetrantes: no puede atravesar la membrana Ej: NaCl La tonicidad depende únicamente de la concentración de los solutos no penetrantes, es decir, de los “osmoles efectivos” de la solución. Para describir la facilidad con la que un soluto cruza una membrana, existe el coeficiente de reflexión (σ), una cifra adimensional que oscila entre 0 y 1. 𝜎 = 1 El soluto es impermeable a la membrana, provocando el flujo de agua hacia el lado donde se encuentra para igualar las concentraciones, ejemplo: Albumina, proteínas intracelulares, etc. 𝜎 = 0 El soluto es permeable a la membrana, se difundirá libremente hasta igualar las concentraciones a ambos lados de la membrana. Ejemplo: Urea Algunas moléculas difundirán y otras no, provocando un flujo variable de agua Predicción de tonicidad [NP]celula > [NP] Solucion (la celula se hincha) = SOLUCION HIPOTÓNICA [NP]celula < [NP]Solucion (la celula se encoge) = SOLUCION HIPERTÓNICA [NP]celula=[NP] Solucion (no se modifica el tamaño)= SOLUCION ISOTÓNICA Ejemplo en un globulo rojo: Diferencias entre OSMOLARIDAD y TONICIDAD Normalmente la tonicidad se explica con una célula en solución, pero utilizaremos un sistema más apropiado desde el punto de vista fisiológico: Un modelo de caja con 2 compartimientos que representa todo el cuerpo que contiene 3 litros y está divido en LEC (1 litro) y LIC (2 litros). Asumimos que la osmolaridad es de 300 mOsM y que las soluciones en cada compartimento son NP. Utilizamos la siguiente ecuación: 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 = 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 5 Definir las condiciones iniciales, que puede ser el estado normal de la persona o un estado alterado que se intenta volver a la normalidad. Recordar que los compartimentos corporales se encuentran en equilibrio osmótico. Estas condiciones pueden ser modificadas por adición o pérdida de agua, solos o ambos. Las adiciones pueden ser por ingesta (alimentos y bebidas) o por infusión intravenosa (directamente al LEC) Resolución de problema: 1- Definir las condiciones iniciales 2- Agregar o restar solutos y volúmenes (según corresponda) 3- Determinar si los volúmenes de LEC y LIC se modifican (conocer si los solutos son NP o P) Ejemplos: NaCl: (NP) todo lo adicionado queda en el LEC Urea: (P) se distribuyen libremente entre LIC y LEC hasta igualar las concentraciones Glucosa: (soluto inusual) Primero se adiciona al LEC, pero con el tiempo el 100% ingresa donde se fosforila a G-6- P y ya no puede salir. *Regla, el agua fluye hacia el compartimento con la mayor concentración de solutos NP. Tenemos en cuenta trabajo realizado en laboratorio. TEMA 2: TRANSPORTE A TRAVES DE MEMBRANAS Y COMUNICACIÓN ENTRE CELULAS Las membranas celulares son selectivamente permeables, algunas moléculas como el O2, el CO2 y los lípidos, se desplazan fácilmente a través de la mayoría de las membranas celulares. Por otro lado, los iones, la mayoría de las moléculas polares y las moléculas muy grandes (como proteínas) penetran en las células con mayor dificultad e incluso, pueden no incorporarse. Aquí influye el tamaño de la molécula y su solubilidad. Difusión simple Es el movimiento de moléculas no cargadas desde un área de mayor concentración hacia otro de concentración más baja (a favor de su gradiente de concentración) Propiedades: Es un proceso pasivo (no requiere el aporte de energía de una fuente externa) Ocurre siguiendo un gradiente de concentración o gradiente químico El movimiento se da hasta igualar las concentraciones Es rápida para distancias cortas pero se enlentece con distancias largas. El tiempo que toma es proporcional a la distancia. La velocidad es proporcional a la temperatura (en humanos la tº es relativamente cte.) La velocidad es inversamente proporcional al tamaño y peso molecular. Puede ocurrir en un sistema abierto o a través de un tabique que separa dos compartimentos. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 6 Velocidad de difusión ∝ área superficial x gradiente de concentración x permeabilidad de membrana Solo los lípidos, los esteroides y las moléculas lipófilas pequeñas pueden atravesar las membranas por difusión simple. Una excepción importante a esta regla es el agua. Anque es una molécula polar, el agua también puede difundir lentamente a través de algunas membranas fofoslipídica. Ley de Fick dice: “la velocidad de difusión aumenta cuando el área superficial, el gradiente de concentración o la permeabilidad de la membrana aumentan:” La velocidad de difusión a través de una membrana es mayor si: -La superficie de la membrana es más grande -La membrana es más fina -El gradiente de concentración es mayor -La membrana es más permeable a la molécula. La permeabilidad de la membrana a una molécula depende de: La solubilidad de la molécula en lípidos, del tamaño de la molécula y de la composición lipídica de la membrana. Reordenamos la ecuación de Fick: Es decir, el flujo de una molécula a través de una membrana depende del gradiente de concentración y de la permeabilidad de la membrana. Transporte mediado por proteínas Los solutos cargados o lipofobos atraviesan las membranas ayudados por proteínas de membranas: Debemos tener en cuenta la clasificación de proteínas de membrana de acuerdo con su función: Proteínas estructurales, conectan la membrana con el Citoesqueleto para mantener la forma de la célula, además producen uniones celulares que mantiene unidos los tejidos tales como las uniones estrechas y las uniones en hendidura, y por ultimo unen las células a la matriz extracelular enlazando las fibras del Citoesqueleto al colágeno extracelular y a otras fibras proteicas. Enzimas, las membranascatalizan reacciones químicas tanto sobre la superficie externa de la célula como en su interior Receptores, forman parte el sistema de señalización química del cuerpo. TRANSPORTADORES, mueven moléculas a través de las membranas. Las proteínas trasportadoras se clasifican en: -Canales proteicos: Es un transporte más rápido, movilizan agua (acuoporina) y pequeños iones. Pueden ser específicos para un ion o permitir el paso de iones de tamaño y cargas similares. Su selectividad está determinada por el diámetro de su poro y por la carga eléctrica de los AA que recubren el interior del canal. Comunican el LEC con el LIC. El estado abierto o cerrado de un canal está determinado por regiones de la molécula proteína que actúan como puertas. Estas puertas pueden encontrarse en el medio del poro, o del lado citoplasmático de la proteína de membrana, ejemplificadas como una cadena con una bola que se mueve hacia arriba y bloquea la entrada del canal (canales compuertas) Los canales se puede clasificar según si sus puertas están habitualmente abiertas o cerradas. Los canales abiertos pasan la mayor parte de su tiempo con su puerta abierta, lo contrario ocurre con los canales cerrados. 𝐹𝑙𝑢𝑗𝑜 = 𝑣𝑒𝑙𝑜𝑐𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑑𝑖𝑓𝑢𝑠𝑖𝑜𝑛 𝑎𝑟𝑒𝑎 𝑠𝑢𝑝𝑒𝑟𝑓𝑖𝑐𝑖𝑎𝑙 = gradiente de Conc. X permeabilidad de membrana Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 7 -Proteínas transportadoras: El transporte es más lento, pero puede movilizar moléculas más grandes. Se unen a sustratos específicos y los movilizan a través de la membrana cambiando su conformación. Algunas movilizan un solo tipo de molécula y se conocen como uniportadores. Un transportador que moviliza más de un tipo de molécula al mismo tiempo se denomina cotransportador. Si las moléculas transportadas se desplazan en la misma dirección ya sea hacia dentro o hacia afuera de la célula, las proteínas transportadoras son simportadores. Por otro lado, si las moléculas transportadas se desplazan en dirección opuestas, las proteínas trasportadoras son antiportadores. Los transportadores son proteínas grandes y complejas con múltiples subunidades. Unen al sustrato, pero nunca comunican directamente el LIC con el LEC DIFUSIÓN FACILITADA: Utiliza proteínas trasportadoras, el transporte es pasivo, mueve solutos a favor del gradiente de concentración, se detiene cuando las concentraciones se igualan. TRANSPORTE ACTIVO: El transporte requiere energía, mueve solutos en contra del gradiente de concentración. Puede dividirse en: Transporte activo primario, la energía que utiliza proviene del enlace fosfato del ATP. Transporte activo secundario, utiliza la energía potencial almacenada en el gradiente de concentración de una molécula para movilizar otras moléculas en contra de sus gradiente de concentración. Los más comunes son conducidos por el gradiente de concentración de sodio, la sustancia cotrasnportadas pueden ser iones o moléculas sin carga, como la glucosa, participando en muchos proceso fisiológicos. EL TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES PRESENTA: -Especificidad: Capacidad de un transportador de movilizar un único tipo de moléculas o un único grupo de moléculas estrechamente relacionadas. Ej. GLUT transporta hexosas (glucosa, galactosa, fructosa, manosa) -Competición: Puede movilizar muchos miembros de un grupo de sustratos relacionados, pero esos sustratos compiten entre sí para ocupar los lugares de unión del transportador. Puede existir: Competencia directa, los sustratos compiten entre sí para ocupar los lugares de unión del transportador. (glucosa vs galactosa) Inhibición competitiva, la molécula competidora no es transportada, sino que bloquea al transporte de otro sustrato. (glucosa vs maltosa, aunque esta última no se transporte por su gran tamaño) -Saturación: A medida que la concentración de sustrato aumenta también lo hace la velocidad de transporte hasta un máximo, el punto en el cual todos los lugares de unión del transportador están ocupados por sustrato. En este punto, se dice que los transportadores han alcanzado la saturación y trabajan a su máxima velocidad y un aumento extra en la concentración de sustrato no tiene efecto. Para aumentar la capacidad de transporte y evitar la saturación, se produce un incremento en el número de transportadores en la membrana. Las células son capaces de insertar y eliminar transportadores adicionales en sus membranas. Transporte mediado por vesículas Se utiliza para transportar macromoléculas. Puede ser por: FAGOCITOSIS, es el proceso mediado por actina, por el cual una célula envuelve una bacteria u otra partícula dentro una gran vesícula unida a la membrana llamada fagosoma. El fagosoma se separa y va hacia el interior de la célula donde se funciona con un lisosoma para destruir la bacteria. Requiere de energía proveniente de ATP. Ej, en neutrófilos, macrófagos, monocitos. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 8 ENDOCITOSIS, es el proceso por el cual las moléculas o las partículas grandes se incorporan al interior de las células, difiere de la fagocitosis en 2 aspectos. En la endocitosis la superficie de la membrana forma hendiduras en lugar de sobre salir, y por otro lado las vesículas formadas en la endocitosis son mucho más pequeñas. La endocitosis es constitutiva, es decir, que continuamente se está realizando, mientras que la fagocitosis debe ser desencadenada por la presencia de una sustancia que será ingerida. Requiere de energía proveniente de ATP. Puede ser no selectiva (pinocitosis) o altamente selectiva (mediada por receptor) EXOCITOSIS, las vesículas intracelulares se mueven hacia la membrana celular, se fusionan con ella y luego liberan su contenido hacia el LEC. Las células utilizan la exocitosis para exportar grande moléculas lipofobas y para deshacerse de los desechos que quedan en los lisosomas tras la digestión intracelular. Normalmente comienza con el aumento de calcio citosólico que interacciona con una proteína sensible a su concentración y promueve el anclaje y fusión de la vesícula secretora. También requiere de energía proveniente de ATP y también es un proceso constitutivo. Transporte transepitelial Polaridad de las células: La superficie de la célula epitelial en contacto con la luz de un órgano se llamada membrana apical (o mucosa). Por debajo de las uniones estrechas, las tres superficies de la célula en contacto con el LEC constituyen colectivamente la membrana basolateral (serosa) El transporte transepitelial puede ser: Paracelular, a través de las uniones entre células adyacentes, las uniones célula-célula minimizan la difusión, haciendo que el transporte paracelular sea mínimo. Algunos epitelios tienen la capacidad de modificar la “estrechez” de sus uniones. Algunas proteínas de unión, pueden formar grandes orificios o poros que permiten el paso de agua, iones y algunos solutos pequeños sin carga por esta vía. Transcelular: Las sustancias que se desplazan por esta vía, deben cruzar 2 membranas celulares. Las moléculas atraviesan la primera membrana al incorporarse al interior de la célula epitelial desde un compartimento; luego, cruzan la segunda membrana al salir de la célula epitelial para entrar en el segundo compartimento. Esta vía utiliza la combinación de transporte activo y pasivo, que habitualmente utiliza 2 pasos, uno cuesta arriba, y otro cuesta abajo. Ej: Absorción de glucosa desde la luz del túbulo renal o del intestino hacia el LEC, mediante SGLT(transporte activo secundario dependiente de Na+), bomba de Na/K y GLUT (difusión facilitada) Las moléculas demasiado grandes para ser transportadas mediante proteínas de membrana pueden hacerlo a través de la célula en forma de vesículas: (transcitosis), es una combinación entre endocitosis, transporte vesicular a través de la célula y exocitosis. La molécula entra en la célula epitelialpor endocitosis mediada por receptor y se desplaza a través de la célula por un transporte vesicular. En el lado opuesto del epitelio, los contenidos de la vesícula son expulsados hacia el líquido intersticial por exocitosis. Este transporte hace posible el movimiento de proteínas grandes a través de un epitelio. Ej, medio por el cual los niños absorben los anticuerpos presentes en la leche materna. Se absorben en la superficie del epitelio intestinal y luego son liberados hacia el LEC. Comunicación intercelular Hay solo 2 tipos de señales fisiológicas básicas: -Eléctricas, son cambios en el potencial de membrana de una célula. -Químicas, son moléculas secretadas por las células hacia el LEC y responsables de la mayor parte de la comunicación del organismo. Las células que responden a estas señales se denominan células diana Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 9 Nuestros cuerpos utilizan métodos básicos para la comunicación intercelular: 1-Comunicación local: Uniones en hendiduras, son canales proteicos que forman puentes citoplasmáticos, permiten la trasferencia citoplasmática directa de señales eléctricas y químicas entre células adyacentes. Las conexinas unidas entre sí forman un canal proteico que puede abrirse y cerrarse. Cuando se encuentra abierto, los iones y moléculas pequeñas difunden de una célula a la otra. Las moléculas grandes no pueden pasar a través de las uniones en hendiduras. Estas uniones son el único medio por el cual pueden pasar directamente las señales eléctricas de una célula a otra. La selectividad de las uniones en hendidura varía de un tejido a otro. Estas uniones se encuentran en casi todos los tipos celulares. Señales dependientes del contacto, tienen lugar cuando moléculas de superficie de la membrana de una célula se unen a moléculas de superficies de la membrana de otra célula. Tiene lugar en el sistema inmune y durante el crecimiento y desarrollo. Las moléculas de adhesión celular (MAC) actúan como receptores en la señalización intercelular, transfieren señales en ambas direcciones a través de las membranas celulares. Autocrinas/paracrinas,: Las moléculas paracrinas y Autocrinas llegan a sus células diana por difusión a través de LEC. Ej las citosinas son péptidos reguladores y los Eicosanoides son moléculas de señalización paracrina y autocrina derivadas de los lípidos. PARACRINA, Es una sustancia química que actúa sobre células en las inmediaciones de la célula que secreto la señal. El término está restringido a las células adyacentes. Ej, histamina. La histamina es una señal paracrina, difunde hacia los capilares contiguos a la lesión y los vuelve más permeables a los glóbulos blancos y a los anticuerpos plasmáticos. AUTOCRINA, cuando la señal química actúa sobre la célula que la secreto. 2- Comunicación a larga distancia: Utiliza una combinación entre señales eléctricas y químicas transportadas por las células nerviosas y señales químicas transportadas por la sangre. Se lleva a cabo a través de los sistemas nerviosos y endocrinos. -El sistema endocrino se comunica mediante la utilización de hormonas, señales químicas que son secretadas en la sangre y distribuidas por todo el cuero mediante la circulación. -El sistema nervioso utiliza una combinación de señales químicas y eléctricas para comunicarse a largas distancias. Una señal eléctrica viaja a lo largo de una célula nerviosa (neurona) hasta llegar al extremo de esta, donde se convierte en una señal química secretada por la neurona. Es señal química se llama neurocrina. Las citocinas pueden actuar como señales locales o como señales a larga distancia. Todas las células nucleadas sintetizan y secretan citocinas en respuesta a un estímulo. Las citocinas controlan el desarrollo celular, la diferenciación celular y la respuesta inmune. Funcionan habitualmente como señales Autocrinas o paracrinas. Se diferencian de las hormonas porque: -Actúan sobre un espectro más amplio de células diana -No se sintetizan por células especializadas (las hormonas son creadas bajo demanda) -Las vías de señalización para las citocinas son habitualmente diferentes de las hormonas. Vías de señalización “Una célula puede responder a una señal química solo si tiene las proteínas receptoras correspondientes para esa señal”. Todas las vías de señalización comparten las siguientes características: La molécula de señalización es un ligando que se une a una proteínas receptora. El ligando también se llama primer mensajero, debido a que trae información a la célula diana. La unión ligando-receptor activa el receptor El receptor activa, a su vez, una o más moléculas que actúan como señal intracelulares. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 10 La ultima molécula de señalización de la vía inicia la síntesis de proteínas diana o modifica las proteínas diana existentes para generar una respuesta. RECEPTORES DE LA CÉLULA DIANA: Los receptores proteicos de las células diana pueden encontrarse en el núcleo, en el citosol o en la membrana celular como proteínas integrales. El lugar donde se une una señal química a su receptor depende en gran medida de si la molécula de señalización es lipófila o lipofoba. Los receptores citosólico o receptores nucleares, cuando son activados frecuentemente activan un gen y promueve la producción de ARNm nuevo en el núcleo, el cual sirve para la producción de nuevas proteínas. Es un proceso relativamente lento. En algunos casos, el receptor también puede apagar o reprimir la actividad génica. Muchas moléculas de señalización lipófilas que siguen este patrón son hormonas. Por otro lado, cuando se activan receptores de proteicos de membrana el tiempo de respuesta es muy rápido, estos se dividen en 4 categorías: -Receptores-canales (regulados por compuerta química), la unión del ligando abre o cierra el canal y modifica el flujo iónico a través de la membrana. -Receptores enzimáticos -Receptores asociados a proteína G -Receptores tipo integrina La transmisión de información de un lado de la membrana al otro utilizando proteínas de membrana se conoce como transducción de señales. La molécula de señalización extracelular es el primer mensajero y las moléculas intracelulares forman un sistema de segundos mensajeros. Las proteínas NUEVAS MOLÉCULAS SEÑAL: -Ca+2 -Gases (NO, CO, SH2). El NO, es un vasodilatador (CV), neurotransmisor, neuromodulador (cerebro), el CO actúa sobre musculo liso tejido neural y SH2 actúa como vasodilatador (CV) -Familia derivada de lípidos, hay receptores huérfanos, sin un ligando conocido. Ej. Eicosanoides (leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos) MODULACIÓN DE LAS VÍAS DE SEÑAL Las respuestas celulares NO dependen del LIGANDO, sino de los RECEPTORES O VIAS INTRACELULARES. “Un ligando puede tener múltiples receptores”: La neurohormona (adrenalina o epinefrina) dilata los vasos sanguíneos del musculo esquelético pero contrae los vasos sanguíneos intestinales. Esto ocurre porque los receptores pueden existir como familias de isoformas relacionadas. “La respuesta celular que sigue a la unión de una molécula señal con su receptor depende de la isoforma del receptor que está involucrada”. Por ejemplo, los receptores adrenérgicos β y α, cuando la adrenalina se une a los receptores α del musculo liso de los vaso sanguíneos intestinales ocasiona la contracción de los vasos, pero cuando la misma se une a los receptores β de los vasos sanguíneos de ciertos músculos esqueléticos, las vías de transducción de señales asociadas generan la dilatación de los vasos. Los receptores presentan: -Especificidad y competición, Los receptores tienen sitios de unión para sus ligandos, como resultado, diferentes ligandos con estructuras similares pueden ser capaces de unirse al mismo receptor. Un ejemplo es la adrenalina y noradrenalina que se unen solo a receptores adrenérgicos,esto explica su especificidad, a su vez compiten por un mismo tipo de receptor, ambas se unen a subtipos de receptores adrenérgico (β y α), sin Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 11 embargo los receptores α tiene mayor afinidad por la noradrenalina, mientras que los receptores βla tienen por adrenalina. Los ligandos que activan receptores se conocen como agonistas. Mientras que los ligandos que bloquean la actividad de los receptores se llaman antagonistas. -Saturación Regulación por incremento o disminución La capacidad de una célula para responder a una señal química puede ser limitada por el número de receptores para esa señal. El número de receptores cambian en el tiempo, de acuerdo a la cantidad de molécula señal que haya, para mantener una respuesta en los niveles normales. Down-regulation, es la reducción de número de receptores, generando una respuesta disminuida por parte de la célula diana. Up-regulation, es el aumento de receptores en la membrana, esto sirve para mantener una respuesta en niveles normales. Más receptores vuelven la célula diana más sensible. Vías de control reflejas Postulados de Cannon: 1. El sistema nervioso cumple un rol en el control del bienestar del medio interno (presión arterial, osmolaridad, temperatura, entre otras) 2. Algunos sistemas están bajo control tónico. Es decir, puede existir un agente con una actividad moderada que pueda ser aumentada o disminuida. Ej., la regulación nerviosa del diámetro de determinados vasos sanguíneos, la respuesta siempre está en funcionamiento pero puede aumentar o disminuir en intensidad. 3. Algunos sistemas están bajo control antagonistas. Ej., las señales químicas provenientes de una neurona simpática aumentan la frecuencia cardiaca, mientras que las señales químicas de una neurona parasimpática la disminuyen. Cuando las señales químicas tienen efectos opuestos se dice que son agonistas, como la insulina y el glucagón. 4. Una misma señal química puede tener diferentes efectos en distintos tejidos. Una misma señal química puede tener diferentes efectos dependiendo del receptor y de la vía de señalización de la célula diana. Ejemplo ya explicado de contracción y dilatación de vasos sanguíneos. Sistema de control y homeostasis Todos los sistemas de control tienen 3 componentes: una señal de entrada, un controlador o centro integrador, que integra la información que ingresa e inicia una respuesta adecuada y una señal de salida que crea una respuesta. Para mantener la homeostasis, el cuerpo humano controla ciertas funciones claves. Existen 2 patrones básicos de mecanismos de control: -EL CONTROL LOCAL, Una célula o un grupo de células cercanas perciben el cambio en su entorno e inmediatamente responden. La respuesta está restringida a la región donde ocurrió el cambio -EL CONTROL REFLEJO A LARGA DISTANCIA, los cambios que se extienden a todo el organismo, o de naturaleza sistémica, requieren sistemas control más complejo para mantener la homeostasis, ej., la presión sanguínea. Utilizamos el termino control reflejo para referirnos a este tipo de control, donde participan el sistema nervioso y el sistema endocrino. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 12 Un reflejo fisiológico puede dividirse en 2 partes: un bucle de respuesta y un bucle de retroalimentación. Bucle de respuesta, tiene 3 componentes principales: Señal de entrada, centro de integración para integrar la señal y una señal de salida. Estos 3 componentes se pueden explicar en una secuencia de 7 pasos: Estimulo-Sensor-señal de entrada-centro de integración- señal de salida- objetivo-respuesta La respuesta comienza con un estímulo, cuando hay un cambio en una variable, el sensor controla la variable. Si el sensor activado por el estímulo, envía una señal de entrada al centro de integración, este, evalúa la información que proviene del sensor e inicia una respuesta. Si tiene éxito, la respuesta hace retornar la variable regulada al rango deseado. Bucle de retroalimentación, estos modulan los bucles de respuesta, la respuesta se retroalimenta para influir sobre el segmento de salida de la vía. Retroalimentación negativa, son homeostáticos, la respuesta se opone a la señal o la elimina. Estabilizan la variable regulada, ayudando al sistema para mantener la homeostasis. Con la pérdida del estímulo para la vía el bucle de respuesta se apaga. Los bucles de retroalimentación negativa pueden restaurar el estado normal pero no pueden impedir la alteración inicial. Retroalimentación positiva, la respuesta refuerza el estímulo en lugar de disminuirlo o eliminarlo. La respuesta eleva la variable regulada aún más allá de su valor normal. Esto inicia un círculo vicioso de respuesta cada vez mayor y hace que el sistema este temporalmente fuera de control. Este tipo de alimentación requiere cierta intervención o evento fuera del bucle para detener la respuesta. Ej, el control hormonal de las contracciones uterinas durante el parto. Prealimentación, permiten al organismo predecir que un cambio está a punto de ocurrir e iniciar un bucle de respuesta antes de dicho cambio. Ejemplo. Salivación. BIORRITMOS O RITMOS BIOLOGICOS Cada variable regulada tiene un rango normal dentro del cual puede variar sin que ello dispare ninguna corrección. Los “setpoints”, para muchas variables varían de una persona a otra o incluso en una misma persona hay variaciones a lo largo del día. El tiempo de muchos biorritmos coincide con cambios ambientales predecibles, ejemplo, ciclos de luz-oscuridad, estaciones, etc. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 13 ¿Por qué el cuerpo necesita diferentes tipos de sistemas de control? Para ello haremos la comparación entre el sistema endocrino y el sistema nervioso. REFLEJO NERVIOSO REFLEJO ENDOCRINO ESPECIFICIDAD Cada neurona termina en una sola célula diana o en un número limitado de células adyacentes La mayoría de las células del organismo está expuesta a la hormona. La respuesta depende de que células tienen receptores para ella. NATURALEZA DE LA SEÑAL La señal eléctrica pasa a través de la neurona, luego el neurotransmisor químico transmite la señal de una célula a otra. En pocos casos, la comunicación entre células se produce a través de uniones en hendiduras. Señales químicas son secretadas hacia la sangre para distribuirse por el organismo. VELOCIDAD Muy rápido La distribución de la señal y la aparición de la acción son mucho más lentas que en las respuestas nerviosas DURACION DE LA ACCION Generalmente muy cortas. Las respuestas de mayor duración son mediadas por neuromoduladores La duración de la acción en general es mayor que la de respuesta neural CODIFICACION DE LA INTENSIDAD DEL ESTIMULO Cada señal es idéntica en fuerza. La intensidad del estímulo se correlaciona con la mayor frecuencia de emisión de señales La intensidad del estímulo se correlaciona con la cantidad de hormonas secretada Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 14 TEMA 3: FISIOLOGÍA DE LAS CELULAS EXITABLES Los compartimentos intracelular y extracelular se encuentran en un “ESTADO DE DESEQUILIBRIO ELÉCTRICO” Compartimento intracelular Compartimento extracelular -Principalmente predominan los iones K+, fosfato y proteínas cargadas negativamente. -Las células tiene una carga neta negativa -Principalmente predominan los iones Na+ y los iones cloruros Cl-. -El compartimento extracelular tiene una carga neta positiva. Las células nerviosas y musculares se describen como excitables debido a su capacidad para propagar rápidamente señales eléctricas en respuesta a un estímulo. Actualmente, sabemos que muchos otros tipos celulares generan señales eléctricas para desencadenar procesos intracelulares,pero la capacidad de las células musculares y nerviosas para enviar una señal eléctrica constante a través de largas distancias es exclusiva de la señalización eléctrica en estos tejidos. LA MEMBRANA CELULAR PERMITE LA SEPARACIÓN DE LAS CARGAS ELÉCTRICAS La separación de las cargas eléctricas tiene lugar a ambos lados de la membrana celular. El diagrama muestra una célula artificial llena de moléculas que se disocian en iones positivos y negativos, representados por los signos + y -. Estas moléculas eran eléctricamente neutras al inicio, hay un número igual de iones positivos y negativos dentro de la célula. La bicapa fofoslipídica de la célula artificial, al igual que la bicapa de una célula real, no es permeable a los iones. El sistema se encuentra en equilibrio químico y eléctrico. Un transportador activo se inserta en la membrana. El transportador utiliza energía para movilizar iones (+) hacia fuera de la célula. Los iones (-) dentro de la célula intentan seguirlos debido a la atracción existente entre las cargas. Pero, debido a que la membrana es impermeable a los iones negativos, permanecen atrapados dentro de la célula. Los iones (+) fuera de la célula pueden intentar entrar en el interior de la misma, atraídos por la carga neta (-) del líquido intracelular, pero la membrana no se los permite. El interior ha desarrollado una carga neta (-1), mientras que el exterior tiene una carga neta (+1). Hay un gradiente electroquímico. El gradiente eléctrico entre los líquidos intracelular y extracelular se conoce como diferencia de potencial de membrana de reposo o potencial de membrana. Todas las células vivas tienen una diferencia de potencial de membrana de reposo (Vm) que representa la separación de las cargas eléctricas a ambos lados de la membrana. ¿Qué procesos ocurren en una célula para generar un gradiente eléctrico? Las células reales no son completamente impermeables a todos los iones. Cuentan con canales abiertos y proteínas transportadoras que permiten el desplazamiento de iones entre el citoplasma y el líquido extracelular. Hay gradientes de concentración para los cuatro tipos de iones de este sistema, y todos ellos fluirían a favor de sus gradientes de Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 15 concentración si pudiesen atravesar la membrana. La pérdida de iones positivos por parte de la célula genera un gradiente eléctrico. En una célula que solo es permeable a un ion, como la célula artificial descrita, el potencial de membrana que contrarresta exactamente al gradiente de concentración del ion se conoce como potencial de equilibrio o E ion. El potencial se puede calcular utilizando la ecuación de Nernst, 𝐸(𝑖𝑜𝑛) = 61 𝑧 𝑙𝑜𝑔 (𝑖𝑜𝑛)𝑎𝑓𝑢𝑒𝑟𝑎 (𝑖𝑜𝑛)𝑎𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 Ejemplos: [K]LIC: 150Mm ; [K]LEC:5Mm ; EK: -90mV (Z es la carga de ion, en este caso es +1) [Na]LIC: 15mM ; [Na]LEC: 150 mM; ENa: 60 mV (es positivo por afuera hay mayor concentración que dentro) Las células vivas no son permeables a un único ion. Si una célula es permeable a muchos iones debemos utilizar una ecuación relacionada, llamada Ecuación de Goldman, que considera los gradientes de concentración de los iones permeables y la permeabilidad relativa de la célula a cada ion. La célula tiene un potencial de membrana de reposo de -70 mV. La mayoría de las células son aproximadamente 40 veces más permeables al K+ que al Na+. Como resultado, el potencial de membrana de reposo de una célula está más cerca del Ek de -90 mV que del ENa+ de +60mV. La bomba Na/K contribuye al potencial de membrana al sacar 3Na+ por cada 2 K+ que introduce. Pero, no todo transporte iónico genera un gradiente eléctrico. Hay transportadores eléctricamente neutros que tienen poco efecto sobre el potencial de membrana de reposo de la célula. Dos factores que influyen en el potencial de membrana de una célula son: 1. Los gradientes de concentración de diferentes iones a través de la membrana, es decir, la distribución desigual de iones a ambos lados de la membrana. 2. La permeabilidad de la membrana a dichos iones. Si la permeabilidad de una célula a un ion, cambia, también lo hace el potencial de membrana. La membrana celular en reposo es mucho más permeable al K que al Na o al Ca, esto convierte al K en el mayor contribuyente al potencial de membrana en reposo. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 16 Tenemos un registro de potencia de membrana en función del tiempo. Al electro extracelular se le asigna un valor 0mV y el electrodo intracelular registra la diferencia de potencial de membrana. El potencial de membrana (Vm) comienza en un valor estable de reposo de -70 mV. Cuando la línea se mueve hacia arriba, la diferencia de potencial entre los compartimentos, disminuye y se dice que la célula se ha despolarizado. El retorno al valor de potencial de membrana de reposo se denomina repolarizacion. Si el potencial de membrana se vuelve más negativo, la diferencia de potencial aumenta y la célula se ha hiperpolarizado. Tener en cuenta: si la diferencia de potencial de membrana está en aumento, el valor de Vm, se está alejando del valor de referencia de 0 mV y se está volviendo más negativo. Si la diferencia de potencial de membrana está disminuyendo, el valor de Vm, se está aproximando al valor 0mV y se está volviendo menos negativo. ¿Qué provoca cambios en el potencial de membrana? Cambia en respuesta al movimiento de uno de los siguientes iones: Na, Ca, Cl y K. *Na y Ca: despolarizan la célula *Cl: hiperpolariza la célula. *La mayoría de las células son muy permeables al K, pero, si se vuelven aún más permeables, permiten una salida mayor de K. La célula se hiperpolariza hasta que alcanza el potencial de equilibrio del K. Cuando la célula retiene el K, se vuelve más positiva y se despolariza. Un cambio significativo en el potencial de membrana requiere el flujo de muy pocos iones. No es necesario que el gradiente de concentración se invierta para modificar el potencial de membrana. CELULAS NO EXCITABLES Se ha descubierto recientemente que pequeños cambios en el potencial de membrana actúan como señales en los tejidos no excitables, tales como las células endocrinas. Ejemplo: Células β pancreáticas. La liberación de insulina por estas células demuestra como los procesos de membrana trabajan en conjunto para regular el funcionamiento celular. La célula β tiene 2 canales de este tipo que le permiten controlar la liberación de insulina. Uno es un canal de Ca2+ regulado por voltaje. El otro es un canal de K+ que se cierra cuando se le une ATP. [Glucosa] es baja. Hay poco ATP para unirse al canal KATP, por lo que este permanece abierto, permitiendo la salida de K+ de la célula. Como el potencial de membrana está en reposo, los canales de Ca2+ regulados por voltaje están cerrados y no hay secreción de insulina. [Glucosa] es alta. El aumento de glucosa incrementa la concentración de ATP, el canal de KATP se cierra, evitando la salida de K+ de la célula. La retención de K+ despolariza la célula lo que genera a su vez la apertura de los canales de Ca2+. Los iones de Ca2+ se mueven hacia el interior de la célula desde el LEC a favor de su gradiente de concentración. El Ca2+ se une a proteínas que inician la exocitosis de las vesículas que contienen la insulina, por lo que esta es liberada hacia el espacio extracelular. TEMA 4: PROPIEDADES DE LAS NEURONAS Y DE LAS REDES NEURONALES Organización del sistema nervioso El sistema nervioso se puede dividir en dos partes, El sistema nervioso central (SNC): formado por el encéfalo y la medula espinal El sistema nervioso periférico (SNP): formado por neuronas sensitivas (aferentes) y neuronas eferentes. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 17 El flujo de información sigue elpatrón básico, Estimulo-sensor-señal de entrada-centro integrador-señal de salida-diana-respuesta Los receptores sensitivos, son los sensores que envían la información a través de las neuronas sensitivas hacia el SNC, que es el centro integrador de los reflejos naturales. Las neuronas del SNC integran la información que llega desde la división sensitiva del SNP y determinan si es necesaria una respuesta. El SNC envía señales que van a través de las neuronas eferentes hacia las células o tejidos diana (músculos y glándulas). Las neuronas eferentes se subdividen en: -División motora somática, que controla los músculos esqueléticos -División autónoma, que controla los músculos cardiaco y liso, las glándulas exocrinas, algunas glándulas endocrinas y algunos tejidos adiposos. (*La motoneurona a veces se utiliza para referirse a todas las neuronas eferentes). La división autónoma del SNP, también se denomina sistema nervioso visceral debido a que controla la contracción y secreción de los diversos órganos internos. Las neuronas autónomas se dividen en sección simpática y parasimpática. Muchos órganos internos reciben inervación de ambos tipos de neuronas autónomas, y es común que las dos divisiones ejerzan un control antagonista sobre una diana individual. El sistema nervioso entérico, es una red de neuronas que se encuentran en las paredes del tracto digestivo, que profundizaremos en sistema digestivo. Células del sistema nervioso NEURONAS La neurona o célula nerviosa es la unidad funcional del sistema nervioso. Las neuronas tienen una forma particular. Puede clasificarse estructural o funcionalmente. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 18 Estructura de una neurona modelo: Cuerpo celular, soma neuronal o pericarion: se asemeja a una célula típica, con un núcleo y todos los orgánulos necesarios para dirigir la actividad celular. Un gran Citoesqueleto se extiende hacia el axón y las dendritas. La posición del cuerpo varía en los diferentes tipos de neuronas. Dendritas, reciben la señales de entrada. Son prolongaciones delgadas y ramificadas que reciben información de entrada desde células vecinas. Aumentan el área superficial y permiten comunicarse con otras células. Su función principal en el sistema nervioso periférico es recibir la información entrante y transferirla a la región de integración de la neurona. Dentro del SNC, la función de las dendritas es más compleja. Axones, transportan señales de salida. La mayoría de las neuronas periféricas tiene un único axón que se origina en una región especializada del cuerpo celular llamada cono axónico. La terminación axónica contiene mitocondrias y vesículas unidas a la membrana llenas de moléculas neurocrinas. La función principal de un axón es transmitir señales eléctricas de salida desde el centro integrador de la neurona hacia el extremo distal del axón, donde habitualmente son convertidas en mensajes químicos mediante la secreción de neurotransmisores, neuromoduladores o neurohormonas. Se especializan en la conducción de señales químicas y eléctricas. Carece de ribosomas y retículo endoplasmático. Por esta razón, las proteínas destinadas al axón o a la terminación axónica debe ser sintetizadas en el cuerpo celular. Las proteínas son transportadas luego a lo largo del axón mediante un proceso llamado “transporte axónico”: Transporte axónico lento, mediante flujo axoplásmico, puede utilizar solo para trasladar componentes que no son consumidos rápidamente. Velocidad 0,2-2,5 mm/día. Transporte axónico rápido, la neurona utiliza microtúbulos fijos como vías, por las cuales “caminan” las vesículas y las mitocondrias transportadas con la ayuda de proteínas motoras. Transporta orgánulos a velocidades de hasta 400mm por día. Ocurre en dos direcciones, hacia delante (o anterógrado), es decir, desde el cuerpo celular hacia la terminación axónica. O hacia atrás (o retrogrado) devuelve componentes celulares envejecidos desde la terminación axónica hacia el cuerpo celular para su reciclado. Sinapsis, es la región donde una terminación axónica se encuentra con su célula diana. La neurona que lleva la señal a la sinapsis se conoce como célula presináptica y la que recibe la señal se llama célula postsináptica. El estrecho espacio entre las dos células se llama hendidura sináptica, donde se encuentra ocupado por matriz extracelular, cuyas fibras mantiene las células pre y postsinápticas en posición. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 19 Clasificación según su función: Neuronas sensitivas (aferentes), las neuronas sensitivas periféricas son seudounipolares, sus cuerpos están ubicados cerca del SNC y tienen largas prolongaciones que se extienden hacia los receptores en los miembros y los órganos internos. Interneuronas, estas se encuentran completamente dentro del SNC, tienen prolongaciones bastante complejas que les permiten comunicarse con muchas otras neuronas. Neuronas eferentes (motoras somáticas y autónomas), tanto aquellas motoras somáticas como las autónomas, tienen terminaciones axonicas ensanchadas. Los axones largos de las neuronas periféricas aferentes y eferentes están empaquetados junto con el tejido conectivo, formando nervios, que se extienden desde el SNC hacia las dianas de las neuronas que los forman. Los nervios que solo transportan señales aferentes se llaman nervios sensitivos y los que solo transportan señales eferentes, nervios motores. Los nervios que transportan señales en ambas direcciones son nervios mixtos. Clasificación según su estructura, Según la cantidad de prolongaciones Neuronas multipolares, tienen un axón y dos o más dendritas (neuronas motoras e interneuronas) Neuronas bipolares, poseen un axón y una dendrita Neuronas pseudounipolares, tiene una prolongación, el axón, que se divide cerca del soma neuronal en dos prolongaciones largas (neuronas sensitivas) Según la extensión de axón, Golgi tipo I, Axón muy largo y se ramifica lejos del pericarion Golgi tipo II, axón corto y se ramifica junto al soma neuronal. CELULAS GLIALES Las células gliales, superan en cantidad a las neuronas (relación 10-50 a 1). Se comunican con las neuronas y les aportan un soporte bioquímico importante. Todas las células gliales se comunican entre sí y con las neuronas a través de señales químicas, ayudan al mantenimiento de las neuronas y las guían durante la reparación y el desarrollo. Responden a los neurotransmisores y neuromoduladores secretados por las neuronas. En el SNC las células de sostén reciben en nombre de neuroglia y se clasifican en 4 tipos: -Oligodendrocitos: células pequeñas activadas en la formación y mantenimiento de mielina -Astrocitos: son muy ramificadas, constituyen aproximadamente la mitad de las células del encéfalo y forman una red funcional comunicándose por uniones en hendidura. Están estrechamente asociados a la sinapsis, donde captan y liberan sustancias químicas, además aportan sustratos a las neuronas para la producción de ATP y ayudan a mantener la homeostasis del LEC del SNC captando K y agua. -Microgliocitos: son células inmunitarias que residen permanentemente en el SNC, eliminan células dañadas e invasores extraños. -Ependimocitos: células cilíndricas que revisten los ventrículos del encéfalo y el conducto central de la medula espinal, el epéndimo, que se encarga de separar los compartimentos líquidos del SNC. El epéndimo es una fuente de células madre nerviosas. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 20 Por otro lado, en el SNP pueden ser de dos tipos: -células de Schwann: Su función es sustentar las fibras nerviosas tanto mielínicas como amielínicas. Un único axón puede verse rodeado con hasta 500 células de Schwann. Cada célula de Schwann envuelveun segmento axónico dejando pequeñas hendiduras llamadas nodos de Ranvier, los cuales son importantes para la transmisión de las señales eléctricas a través del axón. -células satélites: Es una célula de Schwann no mielinizante, forman capsulas de sostén alrededor de los cuerpos neuronales localizados en los ganglios. Un ganglio es un conjunto de cuerpos de células nerviosas ubicados fuera de SNC, se ven como nudos o ensanchamientos a lo largo de un nervio. Glía formadora de mielina, proporcionan estabilidad estructural a las neuronas envolviéndolas. Las células de Schwann (SNP), y los oligodendrocitos (SNC), sostienen y aíslan los axones formando mielina, una+ sustancia compuesta por múltiples capas de membrana fofoslipídica, la mielina además actúa como aislante que recubre los axones y acelera la transmisión de señales. Las células gliales envuelven un axón, exprimiendo el citoplasma de la glía de modo que cada envoltura queda formada por dos capas de membrana. En el SNC, un oligodendrocito se ramifica y forma mielina alrededor de segmentos de varios axones. Mientras que en el sistema nervioso periférico, una célula de Schwann se asocia a un único axón. Señales eléctricas neuronales Los tejidos excitables tienen la capacidad para propagar señales eléctricas a largas distancias en respuesta a un estímulo. Teniendo en cuenta la temática sobre células excitables. Recordemos que en los seres vivos muchos iones diferentes contribuyen al potencial de membrana de las células. La ecuación de Goldman-Hodgkinkatz (GHK) permite calcular el potencial de membrana que resulta de la contribución de todos los iones que la atraviesan. La contribución de cada ion al potencial de membrana es proporcional a su capacidad para atravesar la membrana. La ecuación de GHK para las células que son permeables al Na+, al K+ y al Cl- es: 𝑉𝑚 = 𝑃𝐾[𝐾𝑓𝑢𝑒𝑟𝑎 + ] + 𝑃𝑁𝑎[𝑁𝑎𝑓𝑢𝑒𝑟𝑎 + ] + 𝑃𝐶𝑙[𝐶𝑙𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 − ] 𝑃𝐾[𝐾𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 + ] + 𝑃𝑁𝑎[𝑁𝑎𝑑𝑒𝑛𝑡𝑟𝑜 + ] + 𝑃𝐶𝑙[𝐶𝑙𝑓𝑢𝑒𝑟𝑎 − ] Vm es el potencial de membrana de reposo en mV a 37º, P es la permeabilidad relativa de la membrana al ion mostrado en el subíndice y [] representa las concentraciones iónicas fuera y dentro de la célula. Si la membrana no es permeable a un ion, el ion sale de la ecuación. La ecuación de GHK predice los potenciales de membrana basándose en concentraciones iónicas y permeabilidades de membrana determinadas. El movimiento de iones genera señales eléctricas El potencial de membrana de reposo de las células vivas está determinado principalmente por el gradiente de concentración del K y por la permeabilidad en reposo al K, al Na, y al Cl. Cambios en el gradiente de concentración del K o en su permeabilidad modifica el potencial de membrana. EL movimiento de iones a través de la membrana también puede hiperpolarizar una célula, si la membrana células repentinamente se vuelve más permeable al K+ como al Cl-. Es importante entender que una variación en el potencial de membrana desde -70mV hasta un valor positivo como de +30mV, no significa que los gradientes de concentración iónicos se hayan invertido, sino que con el movimiento de muy pocos iones ocurre un cambio significativo en el potencial de membrana. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 21 Los canales regulados por compuerta controlan la permeabilidad iónica de las neuronas Existe cuatro tipos de canales iónicos selectivos en las neuronas: Canales de Na+ /Canales de K+/Canales de Ca2+/Canales de Cl- La facilidad con la cual los iones fluyen a través de un canal se denomina “conductancia” de dicho canal, la cual varia con el estado de su compuerta y con la isoformas de su proteína. La mayoría de los canales regulados por compuerta pertenecen a algunas de las siguientes categorías: 1. Los canales iónicos con compuerta mecánica se encuentran en neuronas sensitivas y se abren en respuesta a fuerzas físicas como la presión o el estiramiento 2. Los canales iónicos regulados por compuerta química, en la mayoría de las neuronas, responden a una variedad de ligandos. 3. Los canales regulados por voltaje responden a cambios en el potencial de membrana de la célula. El flujo de corriente obedece la ley de Ohm Los iones de K+ salen de la célula habitualmente, mientras que el Na, Cl y Ca penetran en ella de manera frecuente. El flujo neto de iones a través de la membrana despolariza o hiperpolariza a la célula, generando una señal eléctrica. La resistencia a un flujo biológico es una fuerza que se opone a dicho flujo, que puede provenir de dos fuentes: - La resistencia de membrana celular (Rm) - La resistencia interna del citoplasma (Ri). La bicapa fofoslipídica de la membrana celular, normalmente, es un excelente aislante y una membrana sin canales iónicos abiertos tiene una resistencia muy alta y una conductancia muy baja. La apertura de canales iónicos reduce la resistencia. La resistencia interna de la mayoría de las neuronas está determinada por la composición del citoplasma y es relativamente cte. Las modificaciones en el volate a través de la membrana se pueden clasificar en 2 tipos básicos de señales eléctricas, potenciales locales y potenciales de acción. Potenciales locales Son señales de intensidad variable que viajan a cortas distancias y pierde su fuerza a medida que viajan por la célula. Son despolarizaciones o hiperpolarizaciones que ocurren en las dendritas y en el cuerpo celular. Estos cambios en el potencial son directamente proporcionales a la intensidad del evento desencadenante, es decir, un gran estímulo, genera un potencial local intenso y un estímulo pequeño resulta en un potencial local débil. Los iones Na+ se incorporan en el interior de la célula transportando energía eléctrica, estas cargas positivas propaga una onda de despolarización a través de citoplasma, la cual se desplaza por la célula denominadose “flujo de corriente local”. Por convención, la corriente en los sistemas biológicos se define como el movimiento neto de cargas eléctricas positivas. La intensidad de la despolarización está determinada por la cantidad de cargas que entran en la célula, a mayor cantidad, el potencial local tiene una mayor amplitud inicial, y más lejos se puede propagar el potencial local por la neurona antes de extinguirse. Los potenciales locales disminuyen porque pierden intensidad a medida que se propagan por el citoplasma, debido a dos factores: -“Fuga de corriente”: la membrana del cuerpo de una neurona tiene canales abiertos que permiten la salida de cargas positivas hacia el líquido extracelular. Algunos iones positivos se fugan de la célula, a medida que la onda de despolarización se desplaza por el citoplasma, disminuyendo la intensidad de la señal dentro de la célula. -“Resistencia citoplasmática”: El citoplasma pone resistencia al flujo de electricidad. Los potenciales locales llegan a una zona gatillo. En las neuronas eferentes y en las interneuronas, la zona gatillo es el cono axónico, mientras que en las neuronas sensitivas, la zona gatillo se encuentra adyacente al receptor, donde las dendritas se unen al axón. La zona gatillo es el centro integrador de la neurona y contiene una alta concentración de canales de Na+ regulados por voltaje en su membrana. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 22 Si los potenciales locales llegan a la zona gatillo despolarizan la membrana hasta el potencial umbral “supraumbral”, los canales de Na+ regulados por voltaje se abren y se desencadena un potencial de acción. Si la despolarización no llega al umbral, “subumbral”el potencial de acción se extingue a medida que se desplaza por el axón. La despolarización vuelve a una neurona más propensa a disparar un potencial de acción, los potenciales locales despolarizantes se consideran excitatorios, mientras que los potenciales locales hiperpolarizantes sonconsiderados inhibitorios. Potencial de acción Cuando tenemos un potencial local supraumbral, es suficientemente intenso como para desencadenar un potencial de acción. La capacidad de una neurona para responder a un estímulo y disparar un potencial de acción se denomina excitabilidad de la célula. Los potenciales de acción (espigas), son señales eléctricas de intensidad uniforme que viajan desde la zona gatillo de una neurona hasta el extremo de su axón. En los potenciales de acción, los canales ionicos de la membrana axónica se abren secuencialmente a medida que la corriente eléctrica viaja por el axón. El Na+ adicional que penetra en la célula reabastece la despolarización; esta es la razón por la cual un potencial de acción no pierde su intensidad con distancia, a diferencia de los potenciales locales. El potencial de acción en el extremo de un axón es idéntico al potencial de acción que se originó en la zona gatillo. El desplazamiento a alta velocidad de un potencial de acción a lo largo del axón se llama “conducción del potencial de acción”. La intensidad del potencial local que desencadena un potencial de acción no influye en la amplitud de este último. No existe un único potencial de acción que se desplaza a través de la célula. ¿Qué le sucede a una neurona cuando se desencadena un potencial de acción? La explicación la hacemos con una neurona típica no mielinizada del SNP. Cuando hay un estímulo supraumbral la conducción de un potencial de acción requiere solo unos pocos tipos de canales iónicos. El potencial de acción se puede dividir en tres fases: una de crecimiento, una de caída y otra de poshiperpolarización. Fase de crecimiento del potencial de acción: Se genera por un aumento de la permeabilidad celular al Na+. Un potencial de acción comienza cuando un potencial local que llega a la zona gatillo despolariza la membrana hasta el potencial umbral. (-55mV). Los canales de Na+ regulados por voltaje se abren, volviendo la membrana mucho más permeable al Na+. La adición de cargas positivas al líquido intracelular despolariza la membrana celular, haciéndola progresivamente más positiva. La fuerza eléctrica que impulsa el Na+ hacia adentro de la célula desaparece. Sin embargo, el gradiente de concentración de Na+ se mantiene por lo que este ion continúa entrando en la célula. El potencial de membrana se desplazara hacia el potencial de equilibrio del Na+(+60mV). El potencial de acción alcanza su máximo en +30mV, cuando los canales de Na+ del axón se cierran y los canales de potasio se abren. Fase de caída del potencial de acción: Los canales de K+ se abren en respuesta a la despolarización, las compuertas de los canales de K+ son mucho más lentas para abrirse, ocurre más tarde que la del Na+. Cuando los canales de K+ se abren, el potencial de membrana de la célula ha alcanzado los +30mV a causa de la penetración de Na+. Cuando los canales de Na+ se cierran en la cima del potencial de acción, los canales de K+ acaban de terminar de abrirse, lo cual vuelve la membrana muy permeable al K+. A medida que el K+ sale, el potencial de membrana se vuelve rápidamente más negativo, y esto genera la fase de caída del potencial de acción y regresa la célula a su potencial de reposo. Poshiperpolarización: El K+ continua saliendo de la célula y la membrana se hiperpolariza llagando a -90mV. Finalmente los canales de K+ regulados por voltaje se cierran y parte de la salida de K+ se detiene. La retención de K+ y la salida de Na+ del axón vuelven el potencial a un valor de -70mV. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 23 En resumen, el potencial de acción es un cambio en el potencial de membrana que ocurre cuando los canales iónicos regulados por voltaje se abren aumentando la permeabilidad celular, primero de Na+ (que ingresa influjo) y luego de K+ (que sale, eflujo), el cual restablece el potencial de membrana de reposo. “Un potencial de acción no modifica los gradientes de concentración iónicos”: muy pocos iones se mueven a través de la membrana en un potencial de acción individual, por lo que las concentraciones relativas de Na+ y K+ dentro y fuera de la célula permanecen esencialmente inalteradas. Además los iones que se desplazan durante el mismo son devueltos de forma rápida a sus compartimentos de origen por la Na+-K+ ATPasa. “Los canales de Na+ del axón poseen dos compuertas”: Los canales de Na+ regulados por voltaje tienen dos compuertas para regular el movimiento iónico, conocidas como “compuerta de activación y de inactivación”, se mueven hacia delante y hacia atrás para abrir y cerrar el canal de Na+. Cuando el potencial de membrana de una neurona se encuentra en reposo, la compuerta de activación del canal se halla cerrada y no hay movimiento del Na+ a través del canal. Cuando la membrana celular cercana al canal se despolariza, la compuerta de activación se abre, esto abre y permite la entrada de Na+ a la célula a favor de su gradiente electroquímico. La adición de cargas positivas despolariza en mayor medida el interior de la célula e inicia un bucle de retroalimentación positiva. Más canales de Na+ se abren y más Na+ entra, lo cual aumenta la despolarización de Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 24 la célula. Mientras la célula permanece despolarizada, las compuertas de activación de los canales de Na+ se mantienen abiertas. Los bucles de retroalimentación positiva requieren una intervención externa para ser detenidos. En los axones, las compuertas de inactivación de los canales de Na+ son esa intervención externa que detiene la despolarización progresiva de la célula. La compuerta de inactivación retrasa su movimiento, el canal de Na+ se abre, permitiendo un influjo de Na+ suficiente para generar la fase de crecimiento del potencial de acción. Cuando la compuerta de inactivación más lenta finalmente se cierra, el influjo de Na+ se detiene y el potencial de acción alcanza su máximo. La neurona se repolariza mediante el eflujo de K+, las compuertas del canal de Na+ regresan a sus posiciones originales. El mecanismo de doble compuerta encontrado en los canales de Na+ permite la conducción de las señales eléctricas en una única dirección. Período refractario La testarudez de la neurona se refiere al hecho de que, una vez que el potencial de acción ha comenzado, un segundo potencial de acción no puede ser disparado durante 1-2ms, sin importar que tan grande sea el estímulo. El periodo refractario absoluto es la demora, es decir, el tiempo requerido para que las compuertas del canal de Na+ vuelvan a sus posiciones originales. Un segundo potencial de acción no puede ocurrir antes de que haya finalizado el primero. Los potenciales de acción que viajan desde la zona gatillo hasta la terminación axónica no pueden superponerse y no pueden viajar hacia atrás. El periodo refractario absoluto es seguido por el periodo refractario relativo. Durante este, algunas compuertas de los canales de Na+ han vuelto a sus posiciones originales. Los canales de K+ todavía están abiertos. Los canales de Na+ que no han vuelto completamente a su posición de reposo pueden ser reabiertos por un potencial local más intenso de lo normal, es decir, el valor del potencial umbral se ha desplazado temporalmente más cerca del cero, lo que requiere una despolarización más intensa para alcanzarlo. Cualquier potencial de acción que se dispare durante el periodo refractario relativo tendrá una amplitud menor que la normal. Los potenciales de acción se desplazan Las cargas positivas de la zona gatillo despolarizadas se propagan por flujo de corriente local hacia secciones adyacentes de la membrana, repelidas por el Na+ que penetro al citoplasma y atraídas por las cargas negativas del potencial de membrana. El flujo de corriente local hacia la terminación axónica inicia la conduccióndel potencial de acción. Cuando la membrana distal a la zona gatillo se despolariza a partir del flujo de corriente local, sus canales de Na+ se abren permitiendo la entrada de Na+ a la célula. Esto inicia el bucle de retroalimentación positiva: La despolarización abre canales de Na+ y este penetra, generando más despolarización y abriendo más canales de Na+ en la membrana adyacente. La entrada continua de Na+ a medida que sus canales se abren a lo largo del axón, significa que la intensidad de la señal no disminuye a medida que le potencial de acción se propaga. La sección axónica que recientemente ha completado un potencial de acción se encuentra en el periodo refractario absoluto, con sus canales de Na+ inactivados, por ello, el potencial de acción no puede desplazarse hacia atrás. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 25 Velocidad de conducción Los dos parámetros físicos que influyen en la velocidad de conducción de un potencial de acción de una neurona son: Diámetro del axón La resistencia de la membrana axónica a la fuga iónica hacia el exterior celular. Cuanto más grande sea el diámetro del axón o más resistente a la fuga sea la membrana, más rápidamente se desplazara un potencial de acción. La conducción es más rápida en los axones mielínicos, ya que estos, limitan la cantidad de membrana en contacto con el líquido extracelular. En estos axones, pequeñas secciones de membrana desuda (los nodos de Ranvier) alternan con segmentos más largos envueltos por múltiples capas de membrana (vaina de mielina). Las vainas de mielina crean una pared de alta resistencia que evita el flujo de iones fuera del citoplasma. El proceso de conducción solo ocurre en los nodos, cada nodo tiene una alta concentración de canales de Na+ regulados por voltaje. El salto de potencial de acción de nodo a nodo se denomina “conducción saltadora” A medida que el potencial de acción atraviesa los segmentos mielínicos, la conducción no se ve enlentecida por la apertura de los canales (como si ocurre en los axones amielínicos). Por lo tanto, la conducción saltadora permite el desplazamiento de potenciales de acción rápidos a través de axones pequeños. En los sistemas nerviosos central y periférico, la perdida de mielina enlentece la conducción de los potenciales de acción. Factores químicos que alteran la actividad eléctrica Los anestésicos y neurotóxicas alteran el potencial de acción al unirse a los canales de Na+, K+ o Ca2+ en la membrana neuronal. Las alteraciones en las concentraciones de K+ y Ca2+ en el LEC también están asociadas a una actividad eléctrica anormal en el sistema nervioso. Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 26 Comunicación intercelular en el sistema nervioso La especialidad de la comunicación nerviosa depende de: Las moléculas de señalización secretadas por las neuronas Receptores de las células diana Conexiones anatómicas conocidas como sinapsis Cada sinapsis tiene 2 partes: la terminación axónica de la célula presipática y la membrana de la célula postsinaptica. Las células postsinapticas pueden ser neuronas o células no nerviosas. En la mayoría de las sinapsis entre neuronas, las terminación axónica presinapticas están próximas a las dendritas o a los cuerpos de las neuronas postsinapticas. Las neuronas postsinapticas con muchas dendritas también tienen muchas sinapsis. Las sinapsis pueden establecerse también en el axón e incluso en la terminación axónica de la célula postsinaptica. Se clasifican como eléctricas o químicas dependiendo del tipo de señal que se transmite desde la célula presinaptica hacia la postsinaptica Sinapsis eléctricas, transmiten señales eléctricas o corriente eléctrica, directamente desde el citoplasma de una célula hacia el citoplasma de otra a través de poros en las uniones en hendidura. La información puede fluir en ambas direcciones, pero en algunas solo puede fluir en una sola dirección. Tienen lugar principalmente en las neuronas del SNC. También se encuentran en las células gliales, en los músculos cardiaco y liso y en células no excitables. Sinapsis químicas, utilizan moléculas neurocrinas para transmitir información de una célula a la siguiente. En las sinapsis químicas, la señal eléctrica de la célula presinaptica es convertida en una señal neurocrina que atraviesa la hendidura sináptica y se une a un receptor en su célula diana. Pueden actuar como neurotransmisores (respuesta rápida), neuromoduladores (respuesta más lenta) o neurohormonas, generando señales Autocrinas o paracrinas. Las moléculas neurocrinas pueden ser agrupadas informalmente en siete clases de acuerdo con su estructura: Sustancia química Receptor Localización del receptor Acetilcolina colinérgico Nicotínico Musculo esquelético, neuronas autónomas, SNC Muscarínico Musculo cardiaco y liso, glándulas endocrinas y exocrinas, SNC Aminas Noradrenalina (NA) Musculo cardiaco y liso, glándulas, SNC Dopamina (DA) SNC Serotonina SNC Histamina SNC Aminoácidos Glutamato Glutaminergico inotrópico AMPA SNC NMDA SNC Glutaminergico metabotropico SNC GABA GABAergico SNC GLICINA De glicina SNC Purinas Adenosina De purina SNC Gases NO (óxido nítrico) Ninguno NO APLICABLE Facultad de Bioquímica y ciencias biológicas FISIOLOGÍA HUMANA 27 Múltiples receptores amplifican los efectos de los neurotransmisores, todos los neurotransmisores excepto el NO tiene uno o más receptores a los cuales se unen, cada tipo de receptor puede tener varios subtipos, hay dos categorías de receptores: los canales iónicos regulados por ligando y los receptores asociados a proteína G Ejemplos - Las neuronas que secretan Acetilcolina y los receptores que se unen a ella se denominan colinérgicos, hay 2 subtipos principales: nicotínicos y muscarínicos *Los colinérgicos nicotínicos son receptores canales monovalentes que se encuentran en el musculo esquelético, en SNA y SNC *Los colinérgicos muscarínicos son receptores que presentan 5 subtipos relacionados, todos asociados a proteína G y a sistemas de 2º mensajeros, se encuentran en el SNC y en SNA - Los receptores adrenérgicos se dividen en dos clases: α y β, con múltiples subtipos cada uno. Son receptores asociados a proteína G. Los dos subtipos de receptores adrenérgicos actúan a través de diferentes vías de segundo mensajeros. - Los receptores glutaminergicos, en donde se une el glutamato el cual puede actuar como neurotransmisor y también funciona como neuromodulador, es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC Síntesis de neurotransmisores, se produce en el cuerpo neuronal (los neurotransmisores polipéptidos, por falta de maquinaria de síntesis en la terminación axónica) como en la terminación axónica. Las vesículas son transportadas desde el cuerpo celular hacia la terminación axónica mediante transporte axonal rápido. Liberación de neurotransmisores, se lleva a cabo mediante una exocitosis. Cuando la despolarización de un potencial de acción llega a la terminación axónica, el cambio en el potencial de membrana desencadena una secuencia de eventos. La membrana de la terminación axónica tiene canales de Ca2+ regulados por voltaje que se abren en respuesta a la despolarización. Los iones calcio están más concentrados en el líquido extracelular que en el citosol, por lo que entran en la célula, al ingresar se une a proteínas reguladoras e inicia la exocitosis. Terminación de la actividad de los neurotransmisores, la señalización nerviosa es de corta duración, debido a la rápida eliminación o inactivación del neurotransmisor en la hendidura sináptica. Los neurotransmisores y sus componentes pueden ser reciclados para volver a llenar las vesículas sinápticas de las células presinapticas o hacia células gliales o neuronas adyacentes.
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