Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol 1

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Luis María Zieher 
Director 
María Cristina Brío 
Editora científica
Tratado de 
Pslcofarmacología y Neurocienda 
Volumen I
Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas
Lu is M aría Z ieher
Tratado de Psico fa rm aco log ía y N euroc ienc ia : V olum en I: E squ izo fren ia y 
o tras psicosis. N eurob io log ía y te rapéu ticas / Lu is M aría Z ieher; ed ic ión c ie n tí­
fica a cargo de M aría C ris tina B rió . - la ed. - Buenos A ires: Sciens, 2009.
V. 1. 216 p.: íL : 24x17 cm . - [Tratado de Psico fa rm aco log ía y N euroc ienc ia / 
Lu is M aría Z ieher)
ISBN 978-987-23649-3-9
1. Farm acología. 2. N eurobio logía. 3. Esqu izo fren ia . I. B rió . M aría C ristina, 
ed. II. T ítu lo
CDD 615.1
PRIMERA EDICIÓN 
NOVIEMBRE DE 2009
IMPRESO EN ARGENTINA
Queda hecho el depósito 
que establece la Ley 11.723
ISBN: 978-987-23649-3-9
© 2009. Editorial Sciens S.R.L. CD 
Juan R Seguí 3569, 2° "C". C.A.B.A. 
Tel/Fax: [541114802-8775 
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y 25.¿¿6.
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Indice
A u to re s .........................................................................................................................................................................10
P ró lo g o .........................................................................................................................................................................13
María Cristina Brió
Presentación de la o b ra .......................................................................................................................................... 15
Luis María Zieher
Prim era Parte //Avances en la Neurobiología de la esquizofrenia.................................................................17
1 - De la neurona a la mente: una aproximación rac iona l para e l uso de los ps ico íá rm acos........... 19
Luis María Zieher
2 - N a tu ra -nu rtu ra en la conform ación tem prana de l fenotipo con du c tu a l............................................31
Luis María Zieher
3 - La im portancia de la dopamina en la c o g n ic ió n .......................................................................................A5
María Cristina Brió
4 - Aspectos neurobio lógicos de la esqu izo fren ia .......................................................................................... 63
Luis María Zieher
5 • Actualización en la patoíisiología de la esquizofrenia
desde la perspectiva de la neurociencia de s is te m a s ................................................................................... 73
Luis María Zieher
6 - A lteraciones de la corteza pre fronta l en la esq u izo fren ia .................................................................... 89
Guillermo Joaquín Hónig
Segunda Parte / / Abordajes terapéuticos de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrénicas.....139
7 - Aportes conceptuales básicos sobre esqu izo fren ia ................................................................................K 1
Federica Hansen
8 - T ratam iento farm acológico de la esqu izo fren ia .................................................................................... K 7
Mónica Alonso
9 - La Psicoterapia en e l tra tam iento de la esqu izo fren ia .........................................................................171
Adriana Sánchez Toranzo
10 - Tratam iento psicofarm acológico
de los tras to rnos psicóticos en sus distin tas etapas evo lu tivas................................................................ 181
Prim era P a rte /T ra ta m ie n to farm acológico
de la fase aguda descompensada de los trastornos psicóticos ....................................................... 183
Luciana D'Alessio. Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen y Liliana Avigo 
Segunda Parte / T ratam iento farm acológico de m antenim iento
de los trastornos psicóticos: fase crónica compensada ...................................................................... 199
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen y Luciana D'Alessio
LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología f NeorKieocia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiotogía jr terapéuticas
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor T itular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología. 1° 
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA). 
Investigador Principal del CONICET.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica. 
Fundación de Estudios Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyMl.
Editora
María Cristina Bríó
Médica.
Especialista en Psiquiatría Infantil.
Especialista en Pediatría.
Magister en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroinmunoendocrinología. Universidad 
Favaloro.
Docente del Posgrado de Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Médica psiquiatra del CESAM N° 1 "Hugo Rosarios". CABA.
10
Autores 
Ménica Alonso
Médica especialista en Psiquiatría. M inisterio de Salud Pública.
Médica especialista en Psiquiatría Infantojuvenil, Universidad de Buenos Aires (U6A).
Magister en Psiconeuroíarmacología, Universidad Favaloro.
Socia fundadora y coordinadora docente de la Asociación de Psiconeuroíarmacología Argentina (APNA). 
Liliana Avigo
Médica Psiquiatra. Universidad de Buenos Aires lUBA).
Jefa del Servicio de Emergencias 1. Hospital Psicoasistencial Interdisciplinario "José T. Borda".
Jefa de trabajos prácticos de las cátedras de Psiquiatría y Salud Mental.
Docente a cargo de Clínica III del Curso Superior para Médicos Psiquiatras.
Luciana D'Alessio
Doctora en Medicina. Universidad de Buenos Aires (ÜBA), área Salud Mental.
Médica especialista en Psiquiatría.
Jefa de trabajos prácticos de la 1*̂ Cátedra de Farmacología de la Universidad de Buenos Aires (UBA). 
Integrante del Grupo Universitario de Psicoíarmacología.
Fundación de Estudios Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyM).
Federica Hansen 
Médica Psiquiatra.
Ex vicepresidente del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas. APSA.
Guillermo Joaquín Hónig
Médico Psiquiatra. Universidad de Buenos Aires (UBA).
Magister en Psiconeuroíarmacología, Universidad Favaloro.
Jefe a cargo del Servicio TRB2 (ex 25B) del Hospital Psicoasistencial Interdisciplinario ’J. T. Borda". 
CABA.
Miembro y socio fundador de la Asociación de Psiconeuroíarmacología Argentina (APNA).
Miembro y socio fundador de la Asociación de Interacción de Arte y Psicoanálisis (AIAP).
Adriana Sánchez Toranzo 
Médica Psiquiatra.
Docente adscripta en Farmacología, Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad 
de Buenos Aires (UBA).
Presidente Honoraria del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas de la Asociación de Psiquiatras 
Argentinos (APSA).
Integrante del Grupo Universitario de Psicoíarmacología, Fundación de Estudios Farmacológicos y de 
Medicamentos (FEFyM).
EDrrORIAL SCIKNS
Pr ólo go
La P siqu iatría m oderna nació, com o o tras especia lidades m édicas, a l fin a l de l s ig lo XVIII. 
En este período fueron abandonadas a lgunas de las teorías ga lénicas de las en fe rm eda­
des y se com enzó a de sc rib ir las patologías u tilizando parad igm as de la ciencia m oderna. 
Por o tro lado, la Neurociencia nació como d isc ip lina a fines de la década de 1960, cuando 
se creó la Sociedad para la Neurociencia en EE.UU. E l traba jo in te rd isc ip lina rio en tre la 
Neurociencia y la Psiqu ia tría produjo inconm ensurab les avances en la com prensión de las 
patologías ps iqu iá tricas, lo que pe rm itió e l abandono de l dua lism o cartesiano y la investi­
gación de lasbases b io lógicas de la conducta y de sus a lte rac iones. Para ello, la 
Psiquiatría trans itó un sinuoso y com ple jo cam ino hasta lle g a r a la ac tu a l com prensión de 
las patologías. E l p r im e r paso lo dio a l d e lim ita r la enferm edad m en ta l de las conductas 
no aceptadas po r la sociedad. El segundo im p licó v in cu la r la en ferm edad a un órgano, en 
este caso e l cerebro; y e l tercero consistió en de ja r de lado e l concepto dualista m en te - 
cuerpo [res cog itans-res extensa] desarro llado por Descartes [1596-1650) en e l s ig lo XVII. 
Desde los p itagóricos, representados por A lcm eon de Crotona. y los presocrá ticos. hasta 
la década de 1990 de l s ig lo XX. denom inada "década de l cerebro" por la Psiquiatría , este 
órgano fue considerado la sede de la vida sensitiva y psíquica de l se r hum ano. En e l sig lo 
XVIII. Jean Etienne E squ iro l (1772-1840). d iscípulo de P inel. observó que las enferm edades 
m enta les no están desvinculadas de lo que ocurre en e l en torno y u tilizó la s igu iente m etá ­
fora: "cuando Bonaparte hizo reyes, hubo m uchos em peradores y reyes en la casa de 
locos" [M aladies m enta les. 1 1. 1838). describ iendo tem pranam ente la in fluencia de la rea­
lidad y de l am b iente sobre la conducta, en este caso patológica.
R eun ir en un texto la evolución de l conocim ien to en un tem a v incu lado a la ciencia s ie m ­
pre es un desafío y esta propuesta e d ito ria l enc ie rra tan to lo h is tó rico concep tua l com o lo 
novedoso. Para e l logro de este objetivo hem os contado con la encom iable orien tac ión del 
Prof. D r Luis María Z ieher. c ientífico y m aestro de científicos, que nos brindó a través de 
la docencia en la 1° cátedra de Farm acología de la Facultad de M edicina de la Universidad 
de Buenos A ires [UBA] y de sus traba jos, una visión com prom etida con la Ciencia y con el 
conocim ien to ; este ú ltim o entendido, parafraseando a s ir K arl Popper. com o "la búsqueda 
de la verdad, la búsqueda de teorías explicativas obje tivam ente verdaderas".
En ese sentido, resu lta fundam en ta l com prender e l concepto de m ente com o propiedad 
em ergente del procesam iento en redes de l s istem a nervioso cen tra l IF Crick) y de esa 
m anera ce rra r la brecha que separa a 'la neurona de la m ente", a l dec ir de M ario Bunge. 
en una concepción m onista psiconeura l em ergentista .
Este libro, que fo rm a parte de una serie de seis, se ha centrado en la patología psicótica y 
esquizofrénica. Cuenta con capítu los escritos po r pro fesionales de experiencia y trayecto ­
ria tan to en la investigación básica com o en e l traba jo clínico.
Los a rtícu los analizan las hipótesis desarro lladas rec ien tem ente e in tentan exp lica r tanto 
la fis iopato logía de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrén icas com o los p rogre ­
sos en e l tra tam ie n to fa rm aco lóg ico y no farm aco lóg ico . Para una m e jo r organización de l 
m a te ria l los traba jos fueron separados en dos grandes índices tem áticos: "Avances en la 
Neurobiología de la esquizofrenia", vinculado con la ciencia básica; y e l segundo. "Abordajes 
te rapéu ticos de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrén icas", re lacionado con las 
d ife ren tes estra teg ias que e l consenso in te rnac iona l recom ienda para estas patologías.
15
EDITOKIAI. SClk^íS
Los trabajos que abordan estos diferentes aspectos están distribuidos en los siguientes 
capítulos:
Primera parte: Avances en la Neurobiología de la esquizofrenia
Capítulo I; "De la neurona a la mente: una aproximación racional para el uso de los psico- 
fármacos". Luis María Zieher. El contenido conceptual de este trabajo pionero permite a rti­
cular los conocimientos dispersos en una red integrada.
Capítulo II: "N atura-nurtura en la conformación temprana del fenotipo conductual". Luis 
María Zieher. Si bien este trabajo no está centrado en la esquizofrenia y otras psicosis, ana­
liza los componentes genéticos, epigenéticos y ambientales que conducen al desarrollo de 
las enfermedades neuropsiquiátricas, poniendo el acento en lo multifactorial de su aparición. 
Capítulo III: 'La importancia de la dopamina en la cognición". María Cristina Brió. Analiza 
el papel de la dopamina en el desarrollo y la modulación de diferentes funciones cogniti- 
vas. como la memoria de trabajo, la función ejecutiva, la estimación del tiempo y la aten­
ción y su vinculación con diferentes estados patológicos.
Capítulo IV: "Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia". Luis María Zieher. Se exponen 
la patofisiología, la heredabilidad y los factores de riesgo genéticos de la esquizofrenia. 
Capítulo V: "Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la 
neurociencia de sistemas". Luis María Z ieher Plantea cómo genes y neurotransmisores. a 
través de una acción sinérgica, pueden provocar la enfermedad.
Capítulo VI: "Alteraciones en la corteza prefrontal en la esquizofrenia". Guillermo Hónig. 
Analiza las alteraciones cognitivas. los circuitos implicados y la neurotransmisión dopami- 
nérgica en la corteza prefrontal y su relación con la fisiopatología de la esquizofrenia. 
Segunda parte: Abordajes terapéuticos de la esquizofrenia y de las psicosis no esquizofrénicas 
Capítulo Vil: "Aportes conceptuales básicos sobre esquizofrenia". Federica Hansen. Delinea 
con un lenguaje claro tanto la evolución de las teorías que intentaron explicar la esquizo­
frenia como el progreso de las estrategias farmacológicas.
Capítulo VIII: "Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia". Mónica Alonso. Expone la 
complejidad de la intervención farmacológica en el marco de normas consensuadas in ter­
nacionalmente.
Capítulo IX: "La psicoterapia en el tratamiento de la esquizofrenia". Adriana Sánchez 
Toranzo. Analiza la importancia de las diferentes modalidades terapéuticas que facilitan la 
adherencia al tratamiento y la mejoría en la calidad de vida del paciente y su entorno fam iliar 
Capítulo X: "Tratamiento farmacológico de los trastornos psicóticos en sus diferentes eta­
pas evolutivas". Las autoras Luciana D'Alessio, Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen 
y Liliana Avigo presentan la heterogeneidad de los síndromes psiquiátricos codificados en 
el DSMIV que incluyen características psicóticas y su tratamiento.
La actividad científica en el siglo XXI nos enfrenta a una vorágine de información con pocas 
posibilidades de integrar su volumen excesivo, por lo que el deseo de los autores y de la 
editora es que este libro signifique un ancla en medio de una tormenta de datos y una 
herramienta ú til para los profesionales de la especialidad.
Dra. María Cristina Brió
U
P r e s e n t a c i ó n de la o br a
Este volumen, el primero de una serie de seis, reúne información básica y clínica espe­
cializada en temas fundamentales de la Psicofarmacología y las bases neurocientíficas que 
la sustentan, como puente o interfaz entre la Psiquiatría y la Neurociencia.
Esta base conceptual, que fue formulada por nosotros hace ya muchos años, se reac- 
tualiza, hoy. en el concepto de la interacción natura-nurtura o genes-entorno para com­
prender la génesis de las enfermedades mentales y poder encarar la terapéutica psiquiá­
trica. Los tratam ientos combinados psicoterapia-psicofarmacología permiten encarar al 
paciente en su totalidad indivisible y aprender a medicar sobre las bases patofisiológicas 
de las enfermedades, evaluando correctamente las propiedades emergentes según el nivel 
de procesamiento por el Sistema Nervioso Central en el que actúan los fármacos. Así. se 
comprende la mente como el producto emergente del procesamiento en redes del Sistema 
Nervioso Central y la conciencia como la lectura de la mente que permite, en el "sentir el 
yo", entender o com partir lo que piensan o sienten los otros, que es fundamental para el 
establecimiento de los vínculos sociales. A su vez. el "conocerse a uno mismo" y tomar 
conciencia de lo que piensany sienten los demás genera, por inferencia, la "conciencia 
moral" fundamental para la convivencia social. Gracias a modernas técnicas de imageno- 
logía funcional, se ha avanzado significativamente en la comprensión de los mecanismos 
biológicos y psicológicos subyacentes a la cognición moral, quizás el producto más sofis­
ticado de la mente humana.
Comprender que todo proceso mental tiene su correlación con un proceso cerebral y. por 
extensión, corporal, y que las huellas o rastros que ellos dejan conforman, por procesos de 
plasticidad, nuestro yo. personal, ontológicamente único e irrepetible, compatibiliza los 
enfoques, divididos durante tanto tiempo, entre las aproximaciones puramente psicológi­
cas y las biológicas, permitiendo de esta manera, el uso racional de los recursos psicofar- 
macológicos y las psicoterapias en una confluencia beneficiosa para el paciente mental y 
su entorno fam iliar y social.
Por ello, en los distintos volúmenes que integran esta colección, se enfocarán los aspec­
tos neurobiológicos. los clínicos y la integración en pautas consensuadas de tratamiento.
El fundamental trabajo de edición y compilación efectuado por la Dra. María Cristina 
Brió. a l igual que la colaboración de los distintos especialistas, ha resultado en una obra 
que perm itirá, en sus sucesivos capítulos, tra tar de aproximar a l lector, al avance vertig i­
noso de la Neurociencia en la segunda mitad del siglo XX y los primeros años del nuevo 
milenio. Ese y no otro, es nuestro objetivo.
Profesor Dr. Luis María Zieher
15
EDITORIAL SCIENS
Primera Parte
Avances en la 
Neurobiología de la esquizofrenia
ED ITO R U L SCIENS
1
De la neurona a la mente; una aproximación 
racional para el uso de los psicofármacos
Luis María Zieher 
Resumen
El uso racional de los psicofármacos. a las puertas del siglo XXI, implica un cambio fun­
damental respecto de las posiciones, prácticas, interpretaciones y doctrinas que impera­
ron desde su introducción como grupo terapéutico en la década de 1950.
Los primeros psicofármacos [neurolépticos. antidepresivos, tricíclicos, IMAO. litio] fue­
ron descubiertos en buena medida por casualidad [serendipit}^. como efectos colaterales 
de medicaciones utilizadas con otros propósitos (antihistamínicos. tuberculostáticos).
A partir de mediados de la década de 1980. dejaron paso a productos obtenidos por 
"diseño" en los que se caracteriza, en prim er térm ino, el target molecular al que el fá r­
maco se deberá fija r [binding], para luego de la obtención de gran cantidad de compues­
tos por química combinatorial defin ir su acción lagonista, agonista parcial, antagonista 
competitivo o no competitivo] y los efectos derivados de la acción a corto y a largo plazo en 
modelos simples (tejidos, estructuras subcelulares. sistemas] y en organismos complejos 
lanimales. en la farmacología preclínica; y seres humanos, en la farmacología clínica].
En buena medida, la búsqueda de recursos terapéuticos para el tratam iento de las 
enfermedades mentales se asocia con los avances espectaculares de las disciplinas neu- 
robiológicas y psicológicas que permiten una mejor comprensión de los mecanismos por 
los cuales el Sistema Nervioso Central ISNC) controla la conducta.
El estudio de los niveles de integración 
desde las estructuras moleculares hasta 
los organism os adaptativos complejos 
iMurray Gell Mann] no es de interés exclu­
sivo para la “neurofilosofía” . sino que tiene 
implicancias de todo tipo y. en particular, 
para comprender la fisiopatogenia de los 
trastornos psicopatológicos. conformar la 
base de las clasificaciones diagnósticas y
encarar racionalmente las terapias de base 
psicológica y farmacológica.
En este sentido, la neurociencia involucra 
la integración de los distintos niveles en un 
enfoque multidisciplinario de la investiga­
ción y el modelaje de los datos obtenidos 
en las investigaciones experimental y clíni­
ca. En el Human Brain Project se esque­
matizan los niveles de funcionam iento
•Artículo actualizado a partir del texto publicado en Psicofarmacología. 1999:1,2-6.
EDITORIAL SCILVS
19
LM Zieher - MC Brió i i Tratrado de Psicofarmacolo^ía f Neurociencia. Volumen I, tsquízotrenia f otras psicosis. Neurotriología y terapéuticas
cereb ra l en los s igu ientes estam entos:
Genes: ADN y secuencias proteicas.
Moléculas; receptores, canales, enzim as y 
proteínas es truc tu ra le s con su correspon­
d iente fisio logía y farm acología, m odulado­
res. horm onas, neuro tro finas y factores de 
transcripc ión .
Organoides: sinapsis, m itocondrias. m icro- 
túbulos. registro de corrientes sinápticas y 
potenciales.
M icrocircuitos; es truc tu ra e im agenología 
de patrones sinápticos, farmacología sinápti- 
ca. patrones de descarga de los potencia les 
de acción.
Compartim ientos neuronales: im agenolo­
gía tr id im ens ion a l de te rm in a le s axónicos. 
conos de crecim ien to , dendritas, espinas 
dendríticas y localización tr id im e n s io n a l de 
los organoides y m ic roc ircu itos sinápticos.
Células nerviosas: m orfo logía e im ageno­
logía func iona l tr id im ens ion a l de las célu­
las. reg istros electrofisiológicos de los patro­
nes de descarga de los potencia les de 
acción y co rrien te s de m em brana.
Regiones específicas; c itoa rqu itec tu ra de 
las capas y co lum nas funcionales, loca liza­
ción de los receptores para los d is tin tos 
n e u ro tra n sm iso re s . m apas ana tóm icos , 
fis io lóg icos y m etabólicos.
Sistemas distributivos; las redes neurona­
les estudiadas con proced im ientos e lectro - 
fis io lóg icos. im agenológicos y de histoquí- 
m ica funcional.
Conducta: cuantificac ión de las p e rfo r­
m ances conductua les con proced im ientos 
de m on ito rizac ión en vídeo y testeo de fá r­
macos.
Si bien estos niveles se refie ren esencial­
m ente a la investigación experim ental, tam ­
bién tienen su correspondiente corre la to en 
la investigación clínica y la ap licación te ra ­
péutica de d is tin tos proced im ientos fa rm a ­
cológ icos. ps icoteráp icos. ne u ro qu irú rg i- 
cos. en tre otros.
El problem a m en te -cue rpo [m ind-body] 
conform a e l núcleo ce n tra l de las d iscus io ­
nes en las c iencias na tura les y sociales 
[Dubrovsky. 19901. A p a rtir de las concep­
ciones de l dua lism o cartes iano -e v id e n te ­
m ente una 'seudo" solución del problem a-, 
una serie de eventos, pa rticu la rm en te en el 
cam po de la Neurología, fuerzan a rep lan ­
te a r posiciones; en especial, a qu ienes no 
consideran a l cerebro com o el órgano de la 
mente.
Los s indrom es de desconexión parcia les 
o to ta les dentro o entre los hem is ferios 
cerebra les brindan e jem p los que no "enca­
ja n " en las concepciones dualistas. Por 
ejem plo, los s indrom es de alexia sin agra- 
fia. esto es. pacientes capaces de esc rib ir 
pero incapaces de lee r y com prender lo que 
escrib ie ron.
"Los neuro fis ió logos se dan cuenta de 
que e l SNC es solo un subsistem a de todo el 
an im a l - s i bien el m ás interesante de to d o s - 
y los psicólogos se dan cuenta de que los 
an im a les rea les no son ca jas negras" 
[Bunge. 19901.
Ello se traduce en una in tegración que 
ocurre tan to desde e l n ivel m o lecu la r y 
c e lu la r [la neuronal com o desde la conduc­
ta. y que las separaciones (paredes, a l decir 
de Bungel "no se dan en la naturaleza sino 
en la filosofía y en la teología".
La neurociencia m oderna y. p a rtic u la r­
m ente. la década del cerebro que concluye 
con el m ilen io prácticam ente han decreta­
do la m u e rte de l d u a lism o cartes iano. 
Damasio. en su lib ro Eí e r ro r de Descartes
- La razón de las em ociones (19961. a l des­
c r ib ir los m ecanism os neurobio lóg icos de 
las em ociones y la lec tu ra que hace el 
cerebro de e llas (sentim ientos!, considera 
que el "e rro r de Descartes" es la separa­
20
LM Beher / / De la neurona a U mente: una aproximación racional para e( uso de los psicofármacosción ab ism a l entre e l cuerpo y la m ente. En 
este caso, e l sen tim ien to [fee ling ] no es 
otra cosa que la lectu ra que hace e l cerebro 
de la em oción y e l to m a r conciencia o cono­
cer e l sen tim ien to de esa em oción. Todo lo 
cu a l con fo rm a la conc ienc ia re flexiva 
[consciousness] de la em oción. Esto es. 
una parte de l procesam iento de la concien­
cia que hace el cerebro. Estos tres niveles 
entre lazados de procesam iento descrip tos. 
en este caso para las em ociones, valen 
tam bién para todas las otras actividades 
m enta les que el cerebro procesa; la lectura 
de la m ente por la que se tom a conciencia 
de que se piensa y se d irige o enfoca la 
atención hacia objetos u objetivos d e te rm i­
nados. La conciencia re flex iva es caracte ­
rística de l se r hum ano lo que fue p rim e ra ­
m ente reconocido por A ris tó te les a l p lan te ­
arse la d ificu ltad de conocer lo que sabe­
mos. lo que pensam os y e l to m a r concien­
cia de nosotros m ism os. Se encuentra 
expresada de m odo m ás rud im en ta rio en 
los p rim ates superiores. En un nivel soc io­
lógico. esta conciencia reflexiva nos p e rm i­
te. a través de l "conocerse a uno m ism o", 
to m a r conciencia de lo que piensan o s ie n ­
ten los dem ás y. por in ferencia, generar 
una "conciencia m o ra l" fundam en ta l para 
la convivencia social.
Este n ivel de procesam iento, d ifíc il de 
ca rac te riza r fís icam ente, es la consecuen­
cia de l desa rro llo en redes neuronales de 
los c ircu itos de procesam iento cerebra l y. 
en pa rticu la r, las conexiones córtico sub- 
cortica les en cua tro sectores que procesan 
d is tin tos tipos de in fo rm ación. Los nativ is- 
tas consideran que existiría un nivel funda- 
m en fa / com o a trib u to físico de todo o rga­
nism o. aun de los m ás p rim itivos carentes 
de SNC (por e jem plo, am ebas o param e- 
cios) que poseen respuestas com patib les 
con una conducta "in te lige n te " prim itiva o
pro topsiquism o.
El fundam ento biofísico. po r e l cua l los 
organ ism os un ice lu la res generan respues­
tas adaptativas a d is tin tos tipos de es tím u­
los. y la conciencia reflexiva de los o rgan is­
m os adaptativos com ple jos, en p a rtic u la r e l 
se r hum ano, se vincu la con ondas de calcio 
que recorren el citop lasm a, y que e l s is te ­
ma de l citoesquele to procesaría in fo rm a ­
ción en los m ic ro túbu los a l estilo de la 
"com putación cuántica", d is tin to de l proce­
sam ien to ne u ro fis io ló g ico . H a m ero ff y 
Penrose consideran que com putaciones 
cuá n tica s subyacen tes a la conc ienc ia 
reflexiva pueden o c u rr ir en los m ic ro tú bu ­
los que en su in te r io r pe rm iten e l o rdena­
m iento de m olécu las de agua, dándose las 
dos s itua c io nes [coherenc ia cuán tica y 
colapso! predichas po r la teoría cuántica. 
Esto, a su vez. se vincula con el procesa­
m iento a través de receptores colinérgicos- 
muscarín icos. preferentem ente localizados 
en las grandes cé lu las p iram ida les de la 
corteza ce re b ra l y de l h ipocam po. Los 
receptores m uscarín icos podrían m odu la r 
los eventos cuánticos que ocu rren en los 
m icro túbu los dendríticos a través de los 
estadios de fos fo rilac ión de la proteína 
MAP 2. que su fre procesos de degradación 
y posib lem ente de fosforilac ión duran te e l 
curso de la fo rm ación de la m em oria en 
pa rám etros tem pora les com patib les con la 
ventana de tiem po en que se procesa esa 
in fo rm ac ión 1500 m sl. En las h ipó tes is 
constructiv is tas se considera que la a ten­
ción y la lec tu ra de la m ente (o conciencia 
reflexiva) es propiedad em ergente de la 
organización en redes neuronales de l cere­
bro y e l ba rrido que las ondas de a lta fre ­
cuencia [30 a 70 Hz) realizan, tanto desde el 
tá lam o hacia la corteza, com o en tre los d is ­
tin to s sectores de la corteza (sensoria les, 
m otores y asociativos).
EDITORIAL SClklNS
21
LM Zieher • MC Brió i i Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas
El co rre la to fis icoqu ím ico de esta ac tiv i­
dad e léctrica estaría dado po r ondas de 
calcio [ca tc ium waves] que se desplazan a 
lo largo de las es truc tu ras g lia les y neura- 
les a través de GAP ju n c tio n s y m odulan el 
func ionam iento s ináptico sobre la base de 
la d ispo n ib ilida d de ca lc io e x tra c e lu la r 
necesaria para e l desa rro llo de l proceso de 
fusión y exocitosis de los neuro transm iso - 
res. El papel de la astrog lía, que conform a 
m ás de l 70% de la población ce lu la r de l 
SNC, sería fundam en ta l para este proceso 
de propagación de señales a través de redes 
astroc ita rias.
Bunge fo rm u la una posición que se de fi­
ne com o "m on ism o psiconeura l em ergen- 
tis ta " sobre la tesis de que el s istem a ne r­
vioso es un supers is tem a com puesto de 
subsistem as especializados de los cuales 
■‘em ergen" propiedades que los ca ra c te ri­
zan. El origen y e l destino fin a l [ta rge t] de la 
experiencia, así com o e l proceso que la v in ­
cula. conform an la m anera de estud ia r 
rac iona lm ente la psicología de la conducta, 
de la cognición o de las experiencias em o­
cionales. Así. cua lqu ie r cosa concreta es 
tan to un sis tem a com o un com ponente de 
un sistem a. Un ser hum ano es un com po­
nente de varios s is tem as sociales y está 
in tegrado por un núm ero de m acros is te- 
m as [entre otros, e l s istem a nervioso] com ­
puestos de subsis tem as m ás pequeños: 
te jidos y órganos, cé lu las y com ponentes 
sub ce lu la resy m oleculares. En esta estruc­
tu ra je rá rqu ica se puede, desde el hom bre, 
"ascender" hasta e l s istem a m und ia l lo 
p lanetario ! o bien ‘‘descender" hasta los 
niveles de subs is tem as ce lu la res y sus 
com ponentes m olecu lares.
Los sis tem as de cua lqu ie r n ivel dado t ie ­
nen propiedades en com ún con sus com po­
nentes y o tras que no poseen estos ú lt i­
m os: estas son las propiedades em ergen­
tes. Así. por e jem plo, un s istem a neuronal 
tiene una conectividad inexistente en cada 
uno de sus com ponentes. En e l esquema 
de niveles, la m ente em erge a p a rtir del 
nivel cognoscitivo y constituye el ou tpu t del 
s istem a ju n to con las salidas som áticas y 
v isceral.
Niveles de acción de los psicofármacos
Tomando los antidepresivos com o m ode­
lo. sus acciones, a l igua l que las de cua l­
qu ie r o tro fárm aco, se pueden va lo ra r en 
d is tin tos niveles. Según sea e l punto de la 
cadena de eventos en e l cua l se efectúa la 
m edición (capacidad de fijac ión a un recep­
to r especia l o binding, activación o in h ib i­
ción de unidades cata líticas y su repercu­
sión en los niveles de los segundos m ensa­
je ros com o e l AMPc. producción de las res­
puestas ce lu la res o efecto p rop iam ente 
dicho y sus consecuencias sobre e l o rga­
n ism o entero, etcétera], se tendrán los lla ­
m ados niveles de acción de fárm acos: m ole­
cular. celu lar, tisu la r. organísm ico y socio ló­
gico (interacciones entre organismos).
Para e l caso p a rtic u la r de los ps ico fá r­
macos. se postu lan cua tro niveles [Gray. 
1982); b ioquím ico, fis io lóg ico , cognoscitivo 
y psicológico. Si se tom a com o ejem plo los 
tranq u iliza n te s de tipo benzodiazepínico 
[BDZ] pueden d is tingu irse los s igu ientes 
niveles:
1. Nivel bioquímico. Las benzodiazepinas 
[BDZ] actúan en e l n ive l de l com p le jo 
receptor a l GABA fijándose en un sector 
específico, que m odula la transfe rencia del 
c loro a l in te r io r de la cé lu la a través del 
canal iónico que form a parte de ese recep­
to r (canal aniónico intrínseco].
2. Nivel fisiológico. La in teracción en el 
nivel m o lecu la r, antes descrip ta , a lte ra e l 
flu jo de im pu lsos nerviosos [fir ing ] en c ir ­
cu itos neuronales de l hipocam po y e l subí-
22
LM Seher / / De la neuronaa la mente: una aproximación racional para et uso de los psicofármacos
cu lum .
3. Nivel cognoscitivo. Se entiende por ta l e l 
procesam iento de la infornnación por las 
redes y los c ircu itos neuronales, con sus 
respectivos inpu ts (ingreso de la infornna­
ción) y ou tpu ts expresados en eventos ps i­
cológ icos y som áticos. La in fo rm ación que 
los c ircu itos neuronales de l hipocam po y e l 
sub ícu lum procesan establece com para­
ción entre los eventos actua les y los even­
tos esperados. Cuando la com paración no 
se adecúa a la expectativa, se activa un 
"s is te m a in h ib ito r io de con du cta " que 
sup rim e la actividad m otora e increm enta 
e l a le rta y la a tención a l m edio am biente.
4. N ivel psicológico o experiencia subjetiva. 
Esos efectos son vivenciados o asum idos 
por la persona com o ansiedad. Las BDZ, a l 
s u p r im ir la activación de l s is tem a in h ib ito ­
rio. con tra rres tan la ansiedad y dan com o
FIGURA 1________________________________________________
Una interpretación del mecanismo de acción de los 
psicofármacos
Niveles de acción de los antidepresivos
Nivel molecular
i t
Nivel neurofisiológico
----------------------- f -
Nivel cognoscitivo Uistémico) 
----------------------1 —
Nivel psicológico (y somático)
i
Nivel sociológico
^ Terapias farmacológicas 
^ Psicoterapias interpersonales
resu ltado su acción tranqu ilizan te o ansio- 
lítica. Los eventos a nivel psicológico "em er­
gen" en e l nivel sociológico como conductas 
o cam bios conductuales susceptib les, ade­
más. de m od ifica r o ser m od ificados por e l 
m edio am b iente en e l que se ubican la pe r­
sona y su entorno socia l (nivel sociológico!.
Es im portan te reconocer que estas accio­
nes o cu rre n p rá c tica m e n te de m anera 
s im u ltánea, aunque en el orden lógico dado 
por la re lación de precedencia. Los d ive r­
sos niveles se in fluyen y de term inan los 
unos a los otros. La re lación en tre niveles 
en la "je rarquía" o "e s tru c tu ra de niveles" 
[Bungel está dada por e l hecho de que los 
e lem entos de un de term inado nivel pe rte ­
necen a los n ive les p recedentes. Esta 
estra teg ia de aná lis is m u ltin ive l es capaz 
de a g lu tin a r los estudios de Neurociencia y 
Psicología y. de este modo, se convierte en 
la única m anera de lle n a r e l vacío en tre la 
neurona y la m ente, a l dec ir de Bunge.
La in te rp re tac ión en niveles de l m ecan is­
mo de acción de los psicofárm acos. desde 
su in teracción m o lecu la r hasta su expre­
sión en e l nivel conductua l. se corre lac iona 
con e l m ecanism o de sentido secuencia l 
inverso, por e l cua l las a lte rac iones provo­
cadas en los pa tte rns de conducta se t ra ­
ducen en cam bios bio lógicos detectables. 
aun a n ivel m o le cu la r
Para el caso utilizado com o ejem plo, e l 
de los m ecanism os po r los cuales las BDZ 
producen sus efectos caracte rís ticos, se ha 
dem ostrado (Izquierdo y Medina] que el 
estrés agudo y crón ico en el a n im a l de 
experim entación , som etido a pruebas de 
natación forzada o choque e léctrico en las 
patas ("estrés ine lud ib le "], así com o d iver­
sos proced im ientos de aprendiza je in s tru ­
m enta l. es acom pañado po r cam bios en la 
densidad (Bm ax] de receptores de BDZ en 
la corteza cerebra l y e l hipocam po, así
EDITORI/U SCIENS
25
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia. Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología j terapéuticas
com o de a lte rac iones en ligandos endóge­
nos (m olécu las que se fijan a ese receptor 
con efecto agonista o agonista inverso] en 
la am ígdala, la corteza cerebra l y e l sep­
tum . También com probaron que los proce­
sos de retención de m em oria para las ta re ­
as de aprendiza je ev ita torio de l estrés [avoi- 
dance] fueron significativam ente m enores 
luego de la adm in is trac ión de flum azen il, 
un fá rm aco antagonista específico de los 
receptores benzodiazepínicos. Es dec ir que 
e l a n im a l de laboratorio , con la ad m in is tra ­
ción de l antagonista , dejaba de re tener en 
su m em oria las conductas evitativas que le 
pe rm itian escapar a l estrés.
Es dable pensar, entonces, que los d ife ­
rentes proced im ientos conductua les o psi- 
co teráp icos que previenen la percepción o 
e lab o rac ión (p rocesam ien to ) de nuevos 
factores, endógenos o exógenos. generado­
res de tras to rn os psicopatológicos. o que 
m odifican los ya existentes deben, necesa­
ria o in e lu d ib le m e n te , tra n s d u c irs e en 
cam bios o a lte rac iones biológicas. Con lo 
cua l se concede sustra to bio lógico a los 
resu ltados de la psicoterapia, en con tra de 
la suposic ión , no po r d ifund ida m enos 
equivocada, de que sólo los tra tam ien tos 
fa rm aco lóg icos son "b io lóg icos” .
En este sentido, resa ltam os que e l m eca­
nism o de acción en las te rap ias fa rm aco ló ­
gicas opera desde lo m o lecu la r hacia lo 
conductua l (F igu ra l 1]; m ien tras que en las 
psicoterap ias e l proceso ocu rre en sentido 
inverso: desde lo conductua l y su experien­
cia subjetiva, hasta los cam bios generados 
a n ivel m o lecu la r, pasando por los niveles 
cognoscitivo y neuro fis io lóg ico.
Nivel molecular
Com prende la in te racción droga-recep- 
tor. esto es la unión de l fá rm aco a sus 
blancos [ta rge ts ] m o lecu lares y las prop ie­
dades em ergentes derivadas. Así. los fá r ­
m acos an tide p res ivos c lá s icos (típ icos] 
tienden a inc rem en ta r los niveles de las 
m onoam inas: sero ton ina [5HT1. noradrena- 
lina (NA] y dopam ina (DA], según sea su a fi­
nidad por los respectivos transportadores 
m o lecu lares Na"^ dependientes [SERT. NAT 
o DAT]. Los IMAO ejercen su acción p rim a ­
ria a l b loquear selectiva o no se lectivam en­
te las d is tin tas iso fo rm as de la m onoam i- 
nooxidasa.
Otros fárm acos, com o la m ianserina y la 
m irtazapina. a l b loquear auto y he te ro rre - 
ceptores t t 2 (de tipo presináptico] tam bién 
increm entan los niveles de NA (d irecta­
m ente] y de 5HT [ind irec tam ente por la 
activación noradrenérg ica de las neuro- 
nes serotonérgicas. por m irtazapina: a n ti­
depresivo dual). Estos efectos in ic ia les de 
los transm iso re s am inérg icos [esquem ati­
zados en la F igura 2 en la NA] ga tillan una 
serie de eventos adaptativos que tienden a 
co rre g ir o tros cam bios tam bién adaptativos 
generados po r la exposición crón ica a las 
em ociones, la ansiedad y e l estrés que p ro ­
vocan profundas, m arcadas y consistentes 
a lte rac ione s e s tru c tu ra le s , m olecu la res, 
fis io lóg icas y conductua les que conform an 
la base fis iopa to lóg ica de la depresión. 
Estos cam bios son de tipo adaptativo. por lo 
cua l invo lucran m odificaciones de la neu- 
rop lastic idad que pueden o c u rr ir en d is tin ­
tos niveles: up o down reg u la tion de s itios 
receptores, cam bios en segundos m ensa­
je ros. activación de factores de tra n s c r ip ­
ción y eventos genóm icos relacionados, 
como la síntesis de neuro tro finas y sus 
receptores que se traducen fina lm en te en 
cam bios es truc tu ra le s en neuronas hipo- 
cam pales. sero tonérg icas. e tcé te ra , con 
aum ento de la extensión y la ram ificac ión 
de los árbo les dendríticos y de sus espinas 
[neuritogénesis]. Más recientem ente, puede
24
LM Sehef / / De la neuroM a la mente: una aproximación racional para el uso de los psicofármacos
FIGURA 2
Cambios er> los niveles del neurotransmisor. sus receptores y segundos mensajeros, como consecuencia del 
tratamiento agudo y crónico con antidepresivos.
Sin tratamiento
O
é é . é
é ^ é
Tratamiento agudo antidepresivo Tratamiento crónico antidepresivo
* #
I AMPc ^ ^ ^
len relación a sin tratamiento)
Modificado de Duman et a i Arch. Gen. Psychiatry 5^:597.606. 1997.
m en c io na rse e l a u m en to de neuronas 
IneurogénesisI en c ie rtas áreas de l cere­bro. en pa rticu la r, en e l g iro dentado del 
hipocam po, que se re laciona con los efec­
tos antidepresivos en sus secuencias te m ­
porales y en los cam bios m o lecu lares o c lí­
nicos a los ps icofárm acos en un concepto 
acuñado bajo e l nom bre de consilience.
Neurotrofinas y depresión
D escubrim ientos recien tes sugieren que 
la m edicación antidepresiva y las te rap ias 
electroconvuls ivas actúan po r m edio de l 
increm ento en la producción de IOS. fac to ­
res neuro tró ficos propios de l cerebro. Estas 
acciones deberían im p lica r defic iencias (en 
la depresión] en la producción de neuro tro ­
finas endógenas, entre otras, e l BDNF y la 
neuro tro fina 3 [NT 3], c itoqu inas que pro­
mueven la función y e l c rec im ien to de las 
neuronas se ro toné rg icas en e l cerebro 
adu lto [F igura 31.
Las acciones se traducen en un s ign ifica ­
tivo crec im ien to de las te rm in a le s sero to­
nérgicas en sus dendritas y espinas que se 
corre lac ionan con la m ejoría en la conduc­
ta de los anim ales en los m odelos de deses­
peranza adqu irida o luego de las inyeccio­
nes sistém icas de glucocorticoides. También 
los antidepresivos elevan e l RNAm para el 
receptor a BDNF de a lta afin idad iT rkB l. 
Las drogas estim u lantes, com o la cocaína, 
y o tras drogas psicoactivas que carecen de 
efecto antidepresivo, no fueron capaces de 
aum en ta r e l BDNF ni los niveles de su 
receptor TrkB, aun cuando fueron adm in is ­
tradas crón icam ente.
A l establecerse, por estos m ecanism os, 
c ircu itos nuevos de procesam iento m ejora 
e l func ionam iento [nivel neuro fis io lóg ico], 
e l procesam iento s is tém ico [en el nivel 
cognoscitivo! y aparecen cam bios conduc- 
tua les evidenciados en la mayoría de los 
indicadores c lín icos [nive l psicológico] y de 
la conducta de la persona (nivel soc io lóg i­
co). Por o tra parte, considerando la fis iopa- 
tología de la depresión en el nivel de los 
factores neuro tró ficos y la expresión génica
EDITORIAL SCIENS
25
FIGURAS_________________________________________________________________________________________
Interacción entre la serolonina (5-HTI. la producción del factor neurotrófico cerebral (BDNF) y el factor de creci- 
n^iento de las fibras nerviosas que contienen 5-HT en el cerebro.
LM Zieher • MC Brió U Tratrado de Psicofarmacología y Ne«rocie«cia, VolHmea I. Esquizofrenia y otras psicosis. Nenrobíología y terapéuticas
IMAO ^Acción de la MAO A
Crecimiento de 
los terminales 5-HT Recaptación de 5-HT
5-HT - ácido 5-hidroxi-indolacético.
NA - noradrenalina.
MAO A - monoaminooxidasa A.
Los efectos antidepresivos de la terapia electroconvulsiva (ECT) y de los inhibidores de la recaptación de seroto- 
nina (ISRSI podrían estar causados por un incremento de las neurotrofinas estimuladoras del crecimiento de 
las fibras nerviosas serotonérgicas y adrenérgicas y por el incremento de los niveles sinápticos de sus respecti­
vos neurotransmisores.
se con ced e s u s tra to a lo s m e c a n is m o s p o r 
lo s c u a le s la re p e tic ió n de e p is o d io s de 
e s tré s o d e p re s ió n g e n e ra n le s io n e s que 
in c re m e n ta n la v u ln e ra b ilid a d a la re c u ­
r re n c ia de nuevos ep iso d io s .
Efectos adap ta tivos a n ive l neu roendócrino : 
se tra d u c e n en la up re g u la t io n de re c e p to ­
re s a g lu c o c o r t ic o id e s IGR) lu e g o d e l t r a ta ­
m ie n to con a n tid e p re s iv o s , lo qu e a l n o r ­
m a liz a r e l m e c a n is m o ne g a tivo de re tro a li- 
m e n ta c ió n (te s t de s u p re s ió n a la d e x a m e - 
ta so n a ], p ro d u ce n un de sce n so de lo s n ive ­
le s a u m e n ta d o s de c o r t is o l, ACTH y CRH 
con n o rm a liz a c ió n d e l e je h ip o tá la m o p itu i­
ta r io a d re n a l (M PAl.
Nivel neurofisiológico 
C o rre s p o n d e a la s re s p u e s ta s a n ive l 
c e lu la r g e n e ra d a s p o r la a c c ió n m o le c u la r 
de lo s fá rm a c o s y s u s re s p e c tiv a s p ro p ie ­
da de s e m e rg e n te s . En e s te n ive l, la acc ión 
de lo s NT y lo s fa c to re s n e u ro tró fic o s se 
ev idenc ia en lo s c a m b io s o e fe c to s f is io ló ­
g icos . en la s d e s c a rg a s [ f ir in g ] de la s n e u ­
ro n a s de o r ig e n de la in e rv a c ió n a m in é rg i- 
ca c e n tra l y en s u s p ro lo n g a c io n e s y te r m i­
n a c io n e s axó n icas . E stos c a m b io s se m a n i­
f ie s ta n lu e g o en e l p ro c e s a m ie n to s is té m i- 
co. Debe te n e rs e m u y en c u e n ta que la s 
n e u ro n a s p ro ce sa n en s e r ie y en p a ra le lo y 
que e s te p roceso , qu e es s im u ltá n e o , g e n e -
2 6
LM Zieher / / De la Kurooa a la mente: una aproximación racional para e( uso de los psicofárnacos
ra. a su vez. cam bios tan to en e l ou tpu t 
com o en el inpu tóe cada elem ento neuronal.
En general, los efectos agudos o te m p ra ­
nos llevan a una d ism inuc ión de l fir ín g de 
los núcleos adrenérg icos y sero tonérg icos 
cen tra les con reducción de la s íntesis y e l 
recam bio neurona l de NA y 5 HT. En los t ra ­
tam ien tos prolongados, re torna la frecuen­
cia de las descargas del locus coeru leus a 
la norm alidad y aum enta la descarga de los 
neuro transm iso res po r estím ulo nervioso.
Cuando los an im a les de experim entación 
son som etidos a una sesión de shock ines- 
capable e incon tro lab le ISII. tan to a las 24 
com o a las A8 horas, se presentan sín to ­
m as que poseen sem ejanza con e l s índ ro ­
m e depresivo hum ano iPavcovich y co labo­
radores. 19901. Los estudios e lec tro fis io ló - 
gicos en las neuronas NA de l locus coe ru - 
ieus m ostra ron una d ism inuc ión en la ve lo­
cidad de l disparo [fir ing ] a las 2 ¿ horas de 
se r expuestos a l SI. esta caída es m ás m a r­
cada a las A8 horas posteriores a la exposición.
Estos efectos tienden a corresponderse 
con una d ism inución en los niveles de NA 
en e l área de l locus coe ru leus inducida por 
la exposición a l SI. Pavcovich y co laborado­
res encon tra ron que. por e l con tra rio , la 
exposición repetida a l estrés por in m ob ili- 
zación [2 horas d iarias, du ran te 7 días] lleva 
a un aum ento de neuronas en el locus coe­
ru le u s esp on tá ne am en te activas y a l 
aum ento de l firing . Estos datos se co rre la ­
c ionan con la densidad d ism in u id a de 
receptores adrenérg icos beta y la conse­
cuente caída en la producción de l segundo 
m ensajero AMPc.
Estos fenóm enos tam b ién se observan 
después de la exposición repetida a un 
m ism o estím ulo estresógeno. por lo que se 
propone la hipó tesis de que los an tidepres i­
vos actúan facilitando la adaptación a l estrés.
La actividad rítm ica de las cé lu las de o r i­
gen de la inervación sero tonérg ica [núcleos 
de l rafe] tam bién se increm enta com o con­
secuencia de los efectos a la rgo plazo por 
e l m ecanism o antes descrip to a n ivel m o le ­
c u la r Si se considera que cada neurona 
sero tonérg ica de l rafe genera 500.000 va ri­
cosidades (o s itios de liberac ión sináptica 
de serotonina] am p liam en te d is tribu idos en 
todo e l SNC y con m áxim a densidad en el 
cerebro lím bico de prim ates, y que cada 
neurona de la corteza pre fron ta l recibe no 
m enos de 2 0 0 varicosidades sero tonérg i- 
cas. se com prende el im portan te papel 
tra n s m is o r o m odu lado r que desem peña la 
serotonina en am plios volúmenes del cerebro.
También, la actividad rítm ica se proyecta 
hacia e l núcleo accum bens donde m odula 
la liberación de DA y genera la activación 
de un c ircu ito de recom pensa que confiere 
propiedades p lacenteras a las experiencias 
m otoras o psíquicas. Todo ello, unido [b in - 
ding] por las activ idades e lec tro fis io lóg icas 
propias de las ondas de a lta frecuencia 
que. se cree, in te rvienenen el procesa­
m iento de la conciencia reflexiva. Los a n ti­
depresivos. sean inh ib idores específicos de 
la recaptación de serotonina. com o los in h i­
bidores de la MAO y las te rap ias de tipo 
e lectroconvulsivo. a l in c rem en ta r la p ro ­
ducción y libe rac ión de serotonina. e l c rec i­
m iento y la d ife renciación de las proyeccio­
nes dendríticas y sus espinas, y actuando a 
través de este s istem a in teg rador p rom ue­
ven la m ejoría de l estado de conciencia 
reflexiva vinculado con e l procesam iento de 
la em oción y de l estado afectivo.
Nivel cognoscitivo
El procesam iento de la in fo rm ación por 
los c ircu itos am inérg icos y las neuronas 
producto ras de CRH se expresan en cam ­
bios adaptativos de conducta [centra les] y 
m ecan ism os p e rifé r ic o s de adap tac ión
EUrrOKlAL SClklNS
27
LM Zieher - MC 8rió / / Tratrado de Psicofarmacología f Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia f otras psicosis. Neurobiología r terapéuticas
Ig lucocortico ides, catecolam inas], los que 
se va loran com o eventos psicológicos y 
som áticos.
Los c ircu itos c itados an te rio rm en te esta­
blecen v incu lac ión entre inpu ts estresantes 
de origen endógeno (por exageradas y con­
traproducen tes reacciones defensivas), o 
de origen exógeno, que se expresan [ou t- 
put] en profundos cam bios de l estado tím i- 
co con depresión o angustia. La m od ifica­
ción cua li o cuantita tiva que los an tidepre ­
sivos ejercen en esos s is tem as llevan a 
e n fre n ta r ito cope] con m ayor eficacia e l 
estrés crón icam ente repetido. Esa capaci­
dad de en fre n ta r o adaptarse m e jo r a l 
estrés [cop ing behaviour] sería e l m ecanis­
m o cognoscitivo básico de acción de la 
m ed icac ión an tidepres iva . Los m odelos 
an im a les de depresión, fa rm aco lóg icos o 
conductuales, han con tribu ido - y lo siguen 
h a c iendo - a las investigaciones sobre los 
m ecanism os de acción de las drogas an ti­
depresivas. Luego de la ad m in is tra c ió n 
crónica, los antidepresivos producen m ú lti­
ples cam bios en diversos s istem as neuro- 
nales. En e l in tento de estab lecer e l s ig n ifi­
cado fu n c ion a l de estos cam bios, debe 
tenerse en cuenta la incapacidad de las 
drogas antidepresivas para e levar e l tono 
hu m ora l en las personas no deprim idas, lo 
que constituye un apoyo ad ic iona l a lo 
expuesto an te rio rm en te sobre e l hecho de 
que la m edicación solo actúa sobre la reac­
ción propia de l organism o.
Solo resu ltan aplicables, en este sentido, 
aque llos m odelos an im a les que m antienen 
las condic iones anorm a les provocadoras 
de l cuadro, duran te los períodos extensos 
necesarios para evaluar los efectos c rón i­
cos de los fá rm acos antidepresivos. Solo 
algunos de los m odelos an im a les cum plen 
con tales requisitos, entre otros, los de deses­
peranza adquirida [lea rned helpessness].
Se ha progresado poco en e l desarro llo 
de antidepresivos que m uestren pe rfiles 
fa rm aco lóg icos específicos para e l tra ta ­
m iento de grupos pa rticu la res de pacien­
tes. Esto, en buena parte, se explica porque 
la especific idad solo corresponde a l evento 
in ic ia l ga tillado po r e l fá rm aco de acuerdo 
con su m ecanism o p rim a rio de acción (b lo­
queo de la captación neuronal. inh ib ic ión 
de la MAO. etcétera]. Por e l con tra rio , luego 
de l tra tam ie n to crónico, la m ayor parte de 
las evidencias indica que la especific idad 
fa rm aco lóg ica se pierde, ya que los eventos 
a nivel c e lu la r parecen un ifica rse o con flu ir 
en las m ism as vías o efectores fina les.
Las im p licanc ias derivadas de este con­
cepto se ap lican tan to a la in te rpre tac ión 
fis iopa to lóg ica com o a l diagnóstico, e l p ro ­
nóstico y e l tra tam ie n to de los cuadros 
depresivos.
Niveles psicológicos, su evaluación clínica
Los cam bios en e l procesam iento de la 
in fo rm ación po r e l SNC inducidos po r la 
te ra p é u tica an tidep res iva se expresan 
(em ergen! a n ivel psicológico com o cam ­
bios subjetivos que pueden evaluarse ob je­
tivam ente en escalas de depresión com o 
las de H a m ilton . M on tgom ery Asberg 
(MADRS). Beck. etcétera.
Los cam bios se expresan tam bién en el 
nivel som ático, dado e l papel fundam enta l 
que cum ple e l SNC en la regulación de las 
funciones corpora les v iscera les y de los 
subsis tem as de m enor nivel.
Nivel sociológico
Las a lte rac iones conductua les se expre­
san. a su vez. en la in te rre lac ión (en los dos 
sentidos] de l paciente depresivo con su 
en torno social. Las pa rticu la ridades de las 
s ituaciones fam ilia res, laborales, in s titu ­
c iona les y de índole soc iocu ltu ra l pueden
28
LM Seher / / De la neurona a la mente: una aproximación racional para e( uso de los psicofármacos
Operar en los dos sentidos, con lo que 
resu lta posible, entonces, que actúen com o 
factores depresógenos o. por e l con tra rio , 
que a l encara r e l tra tam ien to an tidep res i­
vo. operen com o e lem entos favorecedores 
de la recuperación. Así. a l cam b ia r la re la ­
ción con las condic iones desfavorables de l 
en torno y su repercusión sobre e l ps iqu is- 
mo. m ejora e l p rocesam iento de los fac to ­
res estresantes cuya repe tic ión crón ica 
fo rm a una de las bases de la enferm edad 
afectiva. La propiedad em ergente de l nivel 
psicológico es la conducta.
A su vez. las propiedades em ergentes de l 
n ivel socio lógico [lo soc iocu ltu ra l. lo econó­
m ico. lo ecológico, e tcétera! cum plen un 
papel relevante tan to en la génesis de l cua ­
dro depresivo, com o en las ten ta tivas te ra ­
péuticas para su corrección. De este modo 
puede entenderse que en las depresiones 
de base ecológica (depresión estacional. 
w in te r depression] los m edios que tienden 
a c o rre g ir o a m od ifica r e l procesam iento 
de esos factores, ta les com o la lu m ino te ra - 
pia o la adm in is trac ión de beta-b loquean- 
tes (proprano lo ll de corta vida media a las 
5.30-6.00 a.m .. para ade lan ta r e l descenso 
de la m elaton ina que acom paña e l am ane­
cer. puedan e je rce r un im portan te papel en 
e l tra tam ie n to exitoso de esas condiciones.
Conclusiones
Así com o e l enfoque en niveles pe rm ite 
com prender e l m ecanism o de acción de los 
agentes antidepresivos desde su prim era 
acción (m olecular) hasta la expresión en el 
nivel clín ico y social, los factores "depresó- 
genos" pueden, por un m ecanism o secuen- 
c ia l inverso, ac tu a r desde cua lqu ie ra de 
estos niveles para in du c ir cam bios a nivel 
m olecu lar, en los d iversos procesos que 
caracterizan la neuro transm is ión am inérg i- 
ca; o cam bios neuroendócrinos con expre­
sión en e l eje CRH ACTH co rtiso l (eje HPA o 
de l estrés), que repercuten en el tro fism o 
neuronal a l igua l que los cam bios genera­
dos en la actividad de los factores neuro tró - 
ficos. tan to de los ligandos. com o de sus 
s itios receptores y que se traducen en el 
desarro llo y e l m an ten im ien to de las p ro ­
yecciones dendríticas y sus espinas.
Se concluye en que el m ecanism o de 
acción de los antidepresivos debe in te g ra r­
se en un m odelo s istém ico que encara a l 
hom bre como una entidad biopsicosocia l. 
El enfoque m u ltin ive l pe rm ite la in te g ra ­
ción rac iona l en tre las te rap ias y sus d ife ­
rentes m odos de acceso: lo biológico, punto 
in ic ia l de acción de la m edicación an tide ­
presiva; lo psicodinám ico. es dec ir las ps i­
cote rapias en sus d iversas técn icas; y lo 
social, e l en torno fam ilia r, labora l, in s titu ­
c iona l y soc iocu ltu ra l de l paciente depresi­
vo y la necesidad de su correcta inserción 
en él.
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LM Zieher - HC Brió ¡¡ Trairado de Psicofarmacología f Nenrociencia. Volumen I, hquizoirenia f otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas
30
2
Natura-nurtura en la conformación temprana 
del fenotipo conductual
Luis María Zieher
Resumen
Los procesos de plasticidad aparecen involucrados en ambas situaciones, tanto en la generación 
de la estructura y la función normales como en los cambios que operan en las enfer­
medades de base afectiva, cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos elucidar los com­
ponentes genéticos, epigenéticos y ambientales que conducen al desarrollo de las enfer­
medades neuropsiquiátricas complejas, las bases neurobiológicas de los síntomas men­
tales con base en la disfunción de los sistemas cognitivos y emotivo/motivacionales. Todo 
ello es necesario para perm itir dilucidar el mecanismo por el cual los tratam ientos fa r­
macológicos y las terapias cognitivo/conductuales son capaces tanto de mejorar la sig- 
nosintomatología como de retardar la progresión de las enfermedades, aún las de base 
genética sólida.
Por lo tanto, la plasticidad permite ver al cerebro como un órgano determinado y determ i­
nante que no puede ser considerado como una organización fija de redes neuronales cuyas 
conexiones se establecerían de forma definitiva al término del período de desarrollo precoz, 
volviendo rígido el tratam iento de la información. La plasticidad demuestra que la red neu- 
ronal permanece abierta a l cambio y a la contingencia, y que es modulable por el aconte­
cimiento y las potencialidades de la experiencia que siempre pueden modificar el estado 
anterior Por ello, la plasticidad es una de las variables que conforma el fenotipo de un indi­
viduo que. en su conjunto Ifenoma). resulta de la interacción del bagaje genético [genoma] 
modelado o expresado por las experiencias generadas a partir de la interacción con el 
entorno ambiental cambiante que. en su conjunto, conforman el ambioma.
Introducción estructura y función en los diferentes sis- 
La comprensión de la neurobiología de las fun- temas cerebrales tanto en el neurodesarrollo 
ciones normales y alteradas del sistema como en los estados cognitivos. afectivos, 
nervioso permite ingresar a la patogénesis de envejecimiento, etcétera. Así. los proce­
de las enfermedades a través de aproxima- sos que se encuentran afectados en las 
ciones básicas que ilum inan la función del enfermedades neurodegenerativas son los 
cerebro, desarrollando y correlacionando mismos que operaron en la migración neu-
Artículo publicado en Psicofarmacología. 2007:7,9-16.
31
EDITORIAL SCIENS
LM Zieher • MC 8rió i i Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia. Volumen I, bquízoirenia f otras psicosis. Neurobíología y terapéuticas
roña l en e l desarro llo , en la d iferenciación 
de las líneas neuronales y g lia les a p a rtir 
de las cé lu las progenitoras [s tem ce lls] y 
en la adqu is ic ión po r procesos de apren­
dizaje y m em oria de las funciones nerviosas 
superiores (1 ).
Los p rocesos de p la s tic id a d aparecen 
involucrados en am bas situaciones: tan to 
en la generación de la es truc tu ra y la fu n ­
ción no rm ales com o en los cam bios que 
operan en las enferm edades de base afecti­
va. cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos 
elucidar los componentes genéticos, epigenéti- 
cos y ambientales que conducen al desarrollo 
de las enfermedades neuropsiquiátricas com­
plejas. las bases neurobiológicas de los sín­
tomas mentales con base en la disfunción de 
los sistem as cognitivos y em otivo/m otiva- 
cionales.
Todo e llo es necesario para p e rm itir d ilu c i­
da r e l m ecanismo por e l cual los tra ta m ie n ­
tos fa rm aco lóg icos y las te rap ias cognitivo- 
conductuales son capaces, tan to de m e jo ­
ra r la s ignosintom ato logía com o de re ta r­
da r la progresión de las enferm edades, aun 
las de base genética sólida.
El concepto de l "cerebro p lástico" perm ite 
in tro d u c ir una nueva visión de l cerebro, 
dando fin a las an tinom ias en tre las con­
cepciones pu ram en te b io lóg icas de las 
enferm edades m entales (psiquiatría b io lóg i­
ca] y las que propone el psicoanális is, que 
pone énfasis en la causalidad psíquica y en 
la problem ática de la subjetividad como 
causa p rinc ip a l de l tras to rn o m enta l. La 
p lastic idad pe rm ite ver a l cerebro com o un 
órgano de term inado y de te rm inan te que no 
puede se r considerado com o una organ i­
zación fija de redes ne u ro na les cuyas 
conexiones se estab lece rían de fo rm a 
definitiva a l térm ino del período de desarrollo 
precoz, volviendo ríg ido el tra tam ie n to de la 
in fo rm ación. La p lastic idad dem uestra que
la red neurona l perm anece ab ie rta a l cam ­
bio y a la contingencia, y que es m odulab le 
por e l acontec im ien to y las potencia lidades 
de la experienc ia que s ie m pre pueden 
m od ifica r e l estado a n te rio r [2. 3). Por ello, 
la p lastic idadpe rm ite de m os tra r que. a 
través de una sum a de experiencias vividas, 
cada individuo se revela único e im p rev is i­
ble. m ás a llá de las de term inaciones que 
im p lica su bagaje genético; la cuestión del 
sujeto com o excepción a lo un iversa l es. 
entonces, tan cen tra l para las neurocien- 
cias com o lo era ya para e l psicoanális is. A 
la inversa de lo que parece sug e rir la idea 
convencional de de te rm in ism o genético, la 
plastic idad pone en juego la d iversidad y la 
s ingu laridad . Por ta l motivo, e l fenóm eno 
de la p lastic idad exige pensar a l sujeto psi- 
coanalítico en e l propio cam po de las neu- 
rociencias [4).
Resistencia, resíUencia y sistemas dinámicos no lineales 
La resistencia es una m edida de cuánto 
cam bia un sistem a bajo efecto de una pe r­
tu rbación. Si e l s istem a cam bia s ig n ifica ti­
vam ente. se dice que es "flex ib le", lo que 
marca su capacidad de adaptación al cambio. 
La res ilienc ia es una m edida de la exten­
sión o e l grado de recuperación luego de la 
rem oción de la pertu rbac ión o fuente del 
cambio.
Los s is tem as bio lógicos tienden a adap­
ta rse (flexib ilidad, a lto grado de caos] y a 
recuperarse (resiliencia . a lto grado de a n ti­
caos]. Si e l s istem a se adapta a l cam bio o 
pertu rbac ión crónica y la adaptación perdu­
ra. es plástico, propiedad fundam enta l de l 
te jido nervioso en sus d is tin tos niveles de 
organización. De ahí que la neurop lastic i- 
dad increm enta la resiliencia . y e l s istem a 
flex ib le es m ás resistente: to le ra m e jo r e l 
cam bio (5). Los fenóm enos de plastic idad 
juegan en los dos sentidos: pueden ser
32
IM Zieher II Na(ura-flurtura en la cootormación tempr^a del feootipo conductual
favorables a l organ ism o y su capacidad de 
adaptación [m em oria , aprendizaje, c rea tiv i­
dad. e tcétera] o pueden ser perjud ic ia les 
cuando estab ilizan una s ituación patológica 
(enve jec im ien to pa to lóg ico , d o lo r neu- 
ropático. epilepsia. Parkinson. etcétera!. 
M uchas prop iedades de los s is tem a s 
b io lóg icos com o la "crea tiv idad" de los 
seres hum anos no se desarro llan de una 
m anera lin e a l o con tinua, sino po r un 
desa rro llo “ todo o nada", llam ado dinám ica 
no linea l, que incluye e l estudio de l caos. 
Los ab rup tos cam bios que caracte rizan a 
los s is tem as "no linea les" se designan 
propiedades em ergentes. En estos s is ­
tem as no lineales, pequeños cam bios en 
las condic iones in icia les, po r e jem p lo la 
adm in istración de LSD-25 en m uy pequeñas 
dosis, pueden ten e r grandes consecuen­
cias. m uchas veces no esperables. en la 
condición fin a l [a lucinaciones!.
El cerebro exhibe en sus reg is tros [EEG! 
una dinám ica no linea l [6 !: la in te racción de 
b illones de neuronas que actúan po r com u­
nicaciones cé lu la -cé lu la fo rm an un "s is ­
tem a colectivo" que em erge com o m ás que 
la sum a de sus neuronas individuales. Las 
in te racciones neuronales autoorganizadas 
dentro de l cerebro responden a l am biente 
exte rno [en to rno ! fo rm ando redes neu ­
rona les d inám icas que. co lectivam ente , 
a lm acenan , procesan y em iten rá p id a ­
m ente grandes cantidades de in form ación,
lo que se m anifiesta , en tre otros, en la con­
ciencia reflexiva [consciousness] y la creativi­
dad.
Las in te racciones de l en torno con el c u e r­
po y e l cerebro resu ltan en la au toorgan i- 
zación de redes in te ractivas que poseen 
nuevas propiedades colectivas. Si las in terac­
ciones entre unidades indiv iduales son muy 
"fue rtes", la red de procesam iento s is tém i- 
co es ordenada y rígida, poco apta para
responder a las s ituaciones cam biantes del 
en torno [m ucho orden!. Si las in teracciones 
son dem asiado débiles [poco orden!, e l s is ­
tem a tiende a la dispersión y se vuelve desor­
ganizado en su conducta po r la fa lta de 
re troa lim entac ión en tre las unidades. Un 
sistem a dinám ico, en con traposic ión a los 
anterio res, varía en el grado de in teracción 
en tre las unidades indiv iduales dada la 
d ivers idad de las redes co lectivas [por 
e jem p lo , las redes neurona les!. lo que 
provee a l s istem a de p lastic idad para adap­
ta rse ráp idam ente a las s ituaciones cam ­
biantes de l entorno.
En conc lus ión , los s is tem a s b io lóg icos 
evolucionan a una unión de orden y a leato- 
riedad. po r lo que se encuentran en e l "filo " 
de l caos o en la in terfaz entre orden y caos 
[caos y anticaos!.
La lectura de la mente y el autismo 
Las personas con tras to rn os autísticos son 
incapaces de "le e r la m ente", una habilidad 
ubicua y com ún entre los hum anos y nece­
sa ria para las in te ra cc io n e s soc ia les 
com unes.
El defecto m ás relevante de l au tism o es un 
dé fic it devastante en el In s ig h t" socia l 
hum ano que se re fie re com o "ceguera 
m enta l" [m in d b lindness] [11!. La “ teoría de 
la m ente" o “ m enta lización" presupone que 
los ind iv iduos no rm a les , a l poseer la 
capacidad de " le e r la m ente", a tribuyen 
estados m enta les a sí m ism os [s e lf ] y a los 
otros, lo que les pe rm ite exp lica r y p redecir 
la conducta [y e l pensam iento! de los otros 
sobre la base de sus propios pensam ientos 
y sen tim ientos.
En la h ipótesis de la ceguera m en ta l de l 
au tism o. Uta F rith 112! considera con base 
en resu ltados de neuro im agenología. que 
la a lte rac ión es resu ltan te de la d isfunción 
de un c ircu ito dedicado a procesar los
EDirOKIAL SClklNS
33
LM Zieher - HC 6ri6 / / Tratrado de Psicofarmacolo^ía r Nearocieocia, Volomen I, hquizotrenia r otras psicosis. Neorobiología y terapéuticas
m ecanism os neurocognitivos responsables 
de la lectura de la m ente.
El monismo psiconeural emergentista de Bunge 
Bunge fo rm u la una posición que se define 
com o “ m on ism o ps ico n e u ra l e m e rg e n ­
tis ta " sobre la tes is de que el s istem a 
nervioso es un supers is tem a com puesto de 
subsis tem as especializados de los cuales 
"em ergen" propiedades que los ca ra c te ri­
zan 181. El o rigen y e l destino fina l [ta rge t] 
de la experiencia, asi' com o e l proceso que 
los vincula , con form an la m anera de es tu ­
d ia r rac iona lm ente la psicología de la con­
ducta. de la cognición o de las experiencias 
em ocionales. Así. cua lqu ie r cosa concreta 
es tan to un sis tem a com o un com ponente 
de un sistem a. Un se r hum ano es un com ­
ponente de varios s is tem as sociales y está 
in tegrado po r un núm ero de m acrosis- 
tem as (entre otros, e l s istem a nervioso] 
com puestos de subsistem as m ás pequeños: 
te jidos y órganos, cé lu las y com ponentes 
su b c e lu la re s y m o lecu la re s . En esta 
es truc tu ra je rá rqu ica se puede, desde el 
hom bre , "a sce n d e r" hasta e l s is tem a 
m und ia l [o p lanetario ) o bien "descender" 
hasta los niveles de subsistem as ce lu la res 
y sus com ponentes m oleculares o subm ole- 
culares.
Los s is tem a s de c u a lq u ie r n ive l dado 
tienen propiedades en com ún con sus com ­
ponentes y o tras que no poseen estos ú lt i­
m os: éstas son las propiedades e m e r­
gentes.
Así por ejem plo, un s istem a neurona l tiene 
una conectividad inexistente en cada uno 
de sus com ponentes. En el esquem a de 
niveles, la m ente em erge a p a rtir de l nivel 
cognoscitivo y constituye e l ou tpu t de l s is ­
tem a ju n to con las sa lidas som ática y v is ­
ceral.
Natura y nurtura
Las conductas y los procesos evolutivos se 
v incu lan tan to con los genes [na tu ra ] com o 
con e l en torno [nu rtu ra ] o am b iente [131. Es 
to ta lm en te fa lso y carente de sentido as ig ­
na r porcenta jes y a firm a r que. po r ejem plo, 
una conducta A es ¿Í0% genética y 60% 
am biental. Los factores genéticos y am b ien­
ta les in te ractúan para c rea r una to ta lidad 
que es im posib le de rom per o reduc ir a 
com ponentes separados.
El concepto de fenotipo, corresponde a 
todoslos aspectos de un organ ism o que 
están po r debajo o po r a rriba , esto es. por 
fuera de l m a te ria l genético. La in teracción 
entre un fenotipo dado de un organ ism o en 
función de l en torno es una norm a de reac­
ción. Por lo tanto, la nornr)a de reacción es 
e l m apeo de l en to rno a l feno tipo que es 
ca rac te rís tico de una p a rticu la r con s titu ­
ción genética.
El genotipo no especifica una única d irec­
c ión o des tino de d e s a rro llo s ino que 
especifica una norm a de reacción, esto es. 
una conducta de desarro llo d ife rente en 
d ife rentes entornos. La norm a de reacción 
describe d ife renc ias en tre in te racc iones 
geno tipo-entorno. El desarro llo no es sólo 
un proceso cuantita tivo sino que involucra 
trans fo rm ac iones o transic iones, po r e jem ­
plo entre lo sensorio m o to r [que aparece 
an tes l y la conducta cognitiva. que es pos­
terio r. Dos fuerzas in te ractuan tes en el 
fenotipo determ inan las variaciones totales: 
iguales genes en d ife ren tes am b ientes de 
desarro llo , generan fenotipos diferentes. 
Hay dife ren tes genotipos con el m ism o 
am biente de desa rro llo en la población 
prom edio.
El concepto de h e red ab ilid ad iH ], se re fie re 
a la proporción de variab ilidad de un trazo 
en una población dada que es variancia 
genética:
34
IM Zieher II Katura-flurtura en la cootormación tempr^a del feootipo conductual
H = variancia gené tica/variancia genética + 
variancia am b ien ta l
H = 100%: toda la variancia de la población 
es genética.
Por debajo de l 100% aparecen ca ra c te rís ti­
cas como la a ltu ra , e l peso, e l volum en, la 
actividad m etabólica y los trazos conduc- 
tua les. A lgunos, com o el lenguaje hablado 
específico o la a filiac ión po lítica o re lig iosa, 
tienen heredabilidad nula. Es fa lso pensar 
que en una heredabilidad a lta (90%) es 
in ú til cam b ia r e l en torno porque "e l gen 
de te rm ina el trazo".
Un e jem plo lo constituye e l síndrom e de 
Down [trisom ía de l c rom osom a XXIl. una 
enferm edad de a lta heredabilidad en la que 
e l "am biente enriquecido "a través de p ro ­
ced im ien tos ps icoteráp icos conductua les 
pe rm ite inc rem en ta r las capacidades cog- 
nitivas defectuosas llevando a una im p o r­
tan te m odificación de las destrezas m otoras 
y de la sociab ilidad en estos chicos po rta ­
dores de la a lte rac ión genética.
Familiaridad no es heredabilidad 
Por e jem plo, las trazas de re lig ión o po líti­
ca entre padres e h ijos son fam ilia res pero 
no he re d ita ria s . La con fus ión aparece 
cuando se califica, po r ejem plo, que si un 
hijo bebe es porque su padre es bebedor 
(falso trazo genético!.
Sin em bargo, nadie dice que si padre e hijo 
son cató licos eso está de term inado en los 
genes. Por lo tanto, heredabilidad se tom a 
erróneam en te com o insensib ilidad a cam ­
bios am b ienta les y es hab itua l que se con­
funda e l s ign ificado que se le da ha b itu a l­
m ente con su fundam ento técn ico [se con­
funde "ca jeros" con "d inero"). Lo peor es la 
fa lsa d icotom ía en tre na tu ra y n u rtu ra 
com o entes separados o separables. 
N a tu ra y n u rtu ra son fo rm a d o re s de l 
desarro llo , inseparab les e in te ractuantes.
El genotipo es fijo. El fenotipo se desarro lla y 
cam bia continuam ente.
El organ ism o es resu ltan te de procesos de 
desarro llo que ocurren en una secuencia 
h is tó rica de entornos. Cada instante del 
desarro llo que continúa hasta la m uerte , 
posee una etapa sigu iente que es conse­
cuencia de l estado bio lógico precedente, e l 
cua l inc luye tan to los genes com o los 
en tornos fís icos y sociales en los que se 
encuentra e l individuo.
De esta m anera. Dubrovsky concluye: "E l 
p rim er principio de la genética del desarro llo 
es que cada organ ism o es e l producto 
ún ico de la in te racc ión en tre genes y 
en torno en cada etapa de la vida" 113).
Interacciones natura-nurtura en la ansiedad 
Tanto las in te racciones com o las co rre la ­
ciones gen-en to rno son im portan tes en la 
conform ación de los fenotipos de l tras to rn o 
de ansiedad.
El fenotipo de te rm inan te de la su sce p tib ili­
dad a padecer tras to rn os afectivos [depre­
sión y ansiedad) se conform a en etapas 
tem pranas de la vida y m arcará la tenden­
cia de l organ ism o a lo la rgo de su vida para 
expresar ansiedad en respuesta a es tím u­
los am enazantes.
Estos m ecanism os propios de l desarro llo 
son con tro lados por factores genéticos y 
am b ienta les y sus in te racciones condic io­
nan la etio logía de la ansiedad, tan to en el 
estado de ansiedad luna m edida de l nivel 
agudo o inm ed iato de ansiedad! com o en la 
ansiedad-rasgo [tendencia a la rgo plazo a 
m ostrar una respuesta ansiosa aumentada!. 
Un p o lim o rfism o del gen de l transp o rtad o r 
de sero ton ina (5HTTI se vincula con la 
ansiedad.
- El 32% de la población porta dos ale los 
cortos [s/s) de U repeticiones.
- E l 49% porta un ale lo corto y uno la rgo de
EDirORlAI. SClkINS
35
LM Zieher - MC 8ri6 / / Tratrado de Psicofarmacología f NeurKiencia. Volumen I. Esquizofrenia f otras psicosis. NeuroNología y terapéuticas
16 repetic iones (s/ll.
- E l 19% porta dos ale les la rgos [l/ ll.
Los s/s presentan a ltos punta jes de neu- 
ro tic ism o (hostilidad, ansiedad, depresión y 
conductas hostiles] y bajos puntajes para 
afabilidad [grado de am enidad o agrado] 
respecto a los s / ly l / l 114], Lo m ism o ocurre 
en niños.
Dado que e l genotipo s/s tiene una ac tiv i­
dad d ism inu ida de l 5-HTT. con concen tra­
ciones a ltas de 5-HT en biofase y activación 
aum entada de la am ígdala, esto se con­
trad ice con el m ecanism o de acción de los 
inh ib idores selectivos de la recaptación de 
sero ton ina lISRS) aunque:
- los ratones con knock ou f 5-HTT muestran 
un incremento en conductas de ansiedad, y
- e l b loqueo farm aco lóg ico de l 5-HTT con 
ISRS en las dos p rim eras sem anas de vida 
tam b ién in c re m e n ta las conductas de 
ansiedad.
Esto indica que la m odulación de la función 
de l SERT o 5-HTT duran te e l desarro llo 
puede ten e r efectos opuestos a la m odu­
lación du ran te la vida adulta .
¿Esto explicaría los efectos d ife renciados 
que se atribuyen a los ISRS en los niños 
com parados con los adultos, quizás v incu­
lados a d ife rencias genóm icas?
El m a ltra to in fa n til grave propio de un 
am biente fa m ilia r vio len to se asocia s ign i­
ficativam ente con:
- Conductas antisocia les.
- T rastornos de conducta.
- Convicción para ofensas vio lentas.
- Tendencia a la vio lencia.
Y estas conductas se asocian com o facto r 
genético de riesgo a un p o lim o rfism o en la 
región prom otora de l gen para la MAOA de 
baja actividad m etabolizante.
El abuso in fa n til y los eventos estresores 
tem pranos se asociaron con depresión la 
los 26 años) en los portadores de alelos s/s
o s / l y no del a le lo l / l de l gen del 5-HTT. sin 
co rre lac ión con el po lim o rfism o de l gen 
para MAOA (15).
Conductas maternantes y ansiedad 
La conducta m aternan te es de term inante 
de l fenotipo para e l tras to rn o de ansiedad. 
En m onos, e l a le lo corto de l gen 5-HTT se 
relaciona con a ltos niveles de 5-HT y 5-HIAA. 
con aum entadas conductas de ansiedad.
Los m onos criados por sus propias madres, 
tienen niveles norm ales de 5-HIAA. inde­
pendientem ente de l genotipo 5-HTT (16],
Los m onos criados en grupos, desde los 30 
días hasta los 7 m eses tienen:
- niveles increm entados de 5-H IAA de LCR 
si poseen e l genotipo s/l.
- concentraciones no rm ales de 5-H IAA en 
LCR si el genotipo 5-HTT es la combinación lA. 
En roedores, las crías de m adres con alta 
conducta m ate rnan te [ lic k in g -g ro o m in g y 
arched back nu rs ing ] tienen m enores con­
ductas re lacionadas con la ansiedad. 
Entrecruzando las crías de m adres de baja 
conducta m aternan te y ofreciéndose las a 
m adres de a lta conducta