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Papilomavirus en perros y gatos
LUISA SERATO
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Revisar INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO El Diario Veterinario biología del virus del papiloma Listas de contenidos disponibles en ScienceDirect aceptó que los factores del huésped desempeñan un papel importante en la determinación de si una PV causará o no una enfermedad clínicamente relevante. Esta revisión brinda una descripción general de la biología de las PV y los mecanismos por los cuales causan enfermedades, seguida de una discusión detallada de las enfermedades de perros y gatos que actualmente están asociadas con la infección por PV. Se describirán los diferentes métodos que se pueden utilizar para diagnosticar la enfermedad inducida por PV y, para cada enfermedad distinta, se describirán la presentación clínica, la histopatología, el pronóstico y el tratamiento. Por último, será una breve discusión de las posibles formas que podrían utilizarse para prevenir enfermedades debidas a PV en perros y gatos. En los años transcurridos desde estos estudios iniciales de PV, se han identificado tipos de PV adicionales y se han asociado con una gama ampliada de enfermedades caninas y felinas. Además, ahora es Introducción En perros, las verrugas transmisibles se observaron por primera vez en 1898, con una etiología viral confirmada en 1959 (Nicholls y Stanley, 1999). Mediante el uso de microscopía óptica y electrónica, se sugirió evidencia de una etiología de PV en 1969 y la primera PV canina se secuenció completamente en 1994 (Delius et al., 1994). Por el contrario, dado que las PV rara vez causan papilomas en los gatos, la primera evidencia de enfermedad inducida por PV en esta especie no se informó hasta 1990 (Carney et al., 1990), y la primera PV de gatos domésticos se secuenció por completo en 2002 ( Tachezy et al., 2002; Terai y Burk, 2002). página de inicio de la revista: www.elsevier.com/locate/tvjl Esto fue seguido en 1981 por la demostración revolucionaria de que las PV causan la mayoría de los cánceres cervicales humanos (zur Hausen et al., 1981). La investigación posterior ha ampliado la gama de cánceres humanos que pueden ser causados por la infección por PV y actualmente se estima que alrededor del 5% de todos los cánceres humanos se deben a la infección por PV (Parkin, 2006). Actualmente, 18 tipos de virus del papiloma (CPV) de Canis familiaris han sido completamente secuenciados y clasificados como Lambapapillomavirus, Taupapillomavirus y Chipapillomavirus (Delius et al., 1994; Tobler et al., 2006, 2008; Yuan et al., 2007, 2012; Lange et al. al., 2009a, Los papilomavirus son pequeños virus icosaédricos sin envoltura que infectan el epitelio escamoso estratificado de muchas especies de mamíferos, así como de algunas especies de aves y reptiles. Su genoma circular de ADN de doble cadena tiene una longitud de alrededor de 8000 pares de bases e incluye cinco o seis marcos de lectura abiertos (ORF) tempranos (E) y dos tardíos (L) ( Munday y Pasavento, 2017). Los virus del papiloma se clasifican utilizando la secuencia ORF L1. Los virus del papiloma dentro del mismo género tienen más del 60 % de similitud en el ORF de L1 y, por lo general, muestran características similares de hospedador, ubicación y comportamiento. Los diferentes tipos de virus del papiloma tienen menos del 90 % de similitud en su ORF de L1 (Bernard et al., 2010). Las verrugas se han registrado en el folclore durante siglos en los seres humanos. La causa viral de las verrugas se confirmó en 1907 y el primer virus del papiloma humano (PV) se secuenció por completo en 1982 (Danos et al., 1982). La primera evidencia de que las PV pueden causar cáncer se informó a partir de estudios en conejos en 1935 (Rous y Beard, 1935). © 2017 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. Además, hay una breve descripción general de la biología de los PV, incluida la forma en que estos virus causan enfermedades. También se analizan las técnicas de diagnóstico y los posibles métodos para prevenir la infección por PV. Los virus del papiloma (PV) causan enfermedades tanto en perros como en gatos. En los perros, se cree que las PV causan papilomatosis oral, papilomas cutáneos y placas pigmentadas virales caninas, mientras que las PV rara vez se han asociado con el desarrollo de carcinomas de células escamosas orales y cutáneos en esta especie. En los gatos, actualmente se cree que las PV causan papilomas orales, placas virales felinas, carcinomas bowenoides in situ y sarcoides felinos. Además, cada vez hay más pruebas de que las PV también pueden ser una causa de carcinomas cutáneos de células escamosas y carcinomas de células basales en gatos. Estas enfermedades se analizan en esta revisión. Papilomavirus en perros y gatos , Jennifer A. Luffb John S. Mundaya, *, Neroli A. Thomsona Palabras clave: Recibido el 1 de febrero de 2017 Felino papilomas * Autor correspondiente. El Diario Veterinario 225 (2017) 23–31 Historial del artículo: Canino Aceptado el 30 de abril de 2017 Dirección de correo electrónico: j.munday@massey.ac.nz (JS Lunes). virus del papiloma Recibido en forma revisada el 27 de abril de 2017 Placas pigmentadas http://dx.doi.org/10.1016/j.tvjl.2017.04.018 10900233/© 2017 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. aPatobiología, Instituto de Ciencias Veterinarias, Animales y Biomédicas, Universidad de Massey, Palmerston North, Nueva Zelanda bDepartamento de Salud de la Población y Patobiología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Estatal de Carolina del Norte, Raleigh, NC, EE. UU. Machine Translated by Google http://www.sciencedirect.com/science/journal/10900233 www.elsevier.com/locate/tvjl http://dx.doi.org/10.1016/j.tvjl.2017.04.018 undefined http://dx.doi.org/10.1016/j.tvjl.2017.04.018 En los seres humanos, la principal importancia de las PV es la capacidad de las PV en el grupo de virus del papiloma alfa de alto riesgo para causar cáncer cervical, anogenital y oral (zur Hausen, 2009). Un proceso importante en el cáncer inducido por PV es la integración accidental de los genes PV E6 y E7 en el ADN del huésped, lo que da como resultado un crecimiento celular rápido e incontrolado, la inhibición de la apoptosis, la pérdida de telomerasa y la interrupción de los procesos que aseguran el ensamblaje preciso del huésped replicado. ADN (Doorbar et al., 2012). Estas células genéticamente inestables que se dividen rápidamente acumulan rápidamente mutaciones adicionales, lo que resulta en una progresión maligna (Pett et al., 2004). Dado que la mayor parte de la replicación viral ocurre en las capas epiteliales externas en ausencia de lisis celular, las infecciones por PV a menudo provocan una respuesta inmunitaria débil del huésped (Doorbar, 2006). Sin embargo, En la mayoría de los perros y gatos, la infección por PV no es aparente (Munday and Witham, 2010; Lange et al., 2011; Thomson et al., 2015). Estas infecciones por lo general no dan como resultado una hiperplasia epitelial clínicamente visible porqueel sistema inmunitario puede evitar que la PV cambie notablemente la regulación normal de las células epiteliales (Egawa y Doorbar, 2017). Sin embargo, si los cambios en el huésped permiten una mayor expresión de la proteína PV, la hiperplasia epitelial resultante puede producir una lesión. Actualmente, los factores del huésped que determinan si la infección por PV causará o no una lesión hiperplásica visible son poco conocidos. Sin embargo, la inmunosupresión parece predisponer al desarrollo de algunas lesiones inducidas por PV (Callan et al., 2005) y al aumento de la frecuencia de placas pigmentadas en ciertas razas de perros (Narama et al., 2005; Luff et al., 2016) sugiere que los factores genéticos también pueden influir en si una infección por PV permanece asintomática o resulta en una enfermedad clínica. Alternativamente, una minoría de tipos de PV aumenta notablemente la replicación celular, lo que resulta en una rápida producción de grandes cantidades de partículas virales. Tales infecciones causan una marcada hiperplasia epitelial que es clínicamente visible como un papiloma (verruga) (Munday, 2014a). La presentación clínica de una infección por PV está determinada en gran medida por el grado de proliferación celular inducida por el PV. La mayoría de los tipos de PV solo aumentan levemente la proliferación celular y la replicación de PV ocurre lentamente en ausencia de lesiones visibles (Doorbar et al., 2012). cuando se produce una reacción inmunitaria, la respuesta puede subdividirse en inmunidad humoral y mediada por células. La producción de anticuerpos IgG circulantes bloquea la entrada del PV en las células basales, lo que evita nuevas infecciones por este tipo de PV, aunque los anticuerpos no influyen en la resolución de una infección por PV establecida (Nicholls et al., 1999; Ghim et al., 2000 ) . El desarrollo de una respuesta mediada por células da como resultado la resolución de infecciones establecidas (Egawa y Doorbar, 2017). Dado que existe una variación intraindividual significativa en el tiempo que tarda el cuerpo en generar una respuesta mediada por células, también existe una variación en el tiempo que se tarda en resolver un papiloma clínicamente visible. Como se comenta más adelante, la resolución también puede retrasarse en animales inmunodeprimidos. Los virus del papiloma se propagan principalmente por contacto directo, aunque también es posible la propagación indirecta debido a su capacidad para sobrevivir en el medio ambiente (Roden et al., 1997). Una vez que el PV entra en contacto con un epitelio mucocutáneo, la presencia de microabrasiones permite la infección de las células basales, lo que resulta en la producción de pequeñas cantidades de copias circulares de ADN del PV (episomas) dentro de la célula (Schiller et al., 2010) . Estos episomas se mantienen en las células basales a medida que se replican, proporcionando un reservorio de infección. Sin embargo, el ciclo de vida viral solo se completa cuando una célula infectada experimenta una diferenciación terminal (Doorbar, 2005). La diferenciación de queratinocitos da como resultado la expresión de las proteínas PV E6 y E7 que promueven la replicación de la célula suprabasal normalmente posmitótica y permiten la amplificación a gran escala del genoma viral (Doorbar et al., 2012). La expresión de las proteínas de la cápside PV (L1 y L2) y el ensamblaje viral se produce cuando la célula infectada alcanza el epitelio superior. Los queratinocitos maduros cargados de papilomavirus se desprenden de la superficie epitelial con la subsiguiente ruptura de estas células, liberando viriones infecciosos (Doorbar et al., 2012). El deltapapilomavirus bovino es único porque este grupo de PV también puede infectar células mesenquimales, aunque es probable que estas células no permitan la replicación viral (Jelinek y Tachezy, 2005). Si bien hay evidencia acumulada de que las PV pueden causar cáncer en perros y gatos (Munday y Kiupel, 2010; Munday et al., 2011d; Munday, 2014b; Altamura et al., 2016b; Luff et al., 2016; Thomson et al. , 2016), las funciones precisas de las proteínas PV E6 y E7 caninas y felinas no se han determinado por completo. Además, se ha demostrado que algunas neoplasias contienen infecciones productivas, lo que sugiere que el ADN de PV puede no estar integrado en el ADN del huésped (Munday et al., 2015d; Thomson et al., 2016). Por lo tanto, 2012a, b, 2013; Luff et al., 2012a, 2015; Zhou et al., 2014, 2015; Munday et al., 2016b; Tisza et al., 2016; Tabla 1). Se han secuenciado completamente cuatro tipos de Felis catus (FcaPV), incluido uno que se ha clasificado como Lambdapapillomavirus y otro como Dyothe tapapillomavirus, mientras que dos tipos de PV permanecen sin clasificar (Tachezy et al., 2002; Terai y Burk, 2002; Lange et al. al., 2009b; Munday et al., 2013a; Dunowska et al., 2014). Sin embargo, se han amplificado secuencias cortas de tipos de PV adicionales de perros y gatos, lo que sugiere que es probable que se reconozcan nuevos tipos de PV de ambas especies en el futuro. Si bien el virus del papiloma delta bovino es una excepción importante, los PV suelen ser muy específicos de la especie (Sundberg et al., 2000). Tau Especies Papilomas cutáneos Sarcoides felinos FcaPV2 Desclasificado Dyotheta papilomas orales JS Munday et al. / The Veterinary Journal 225 (2017) 23–31 Placas virales/BISC gatos CPV1 y 6 Placas virales/BISC CPV, virus del papiloma canino (Canis familiaris) FcaPV, virus del papiloma felino (Felis catus); BPV, virus del papiloma bovino; SCC, carcinoma de células escamosas; BISC, carcinoma bowenoide in situ. Chi Tipos de virus del papiloma papilomas orales BPV14 FcaPV3 y 4 CPV2, 7, 13, 17 y 19 Género del virus del papiloma Placas pigmentadas virales Carcinoma de células basales Papilomas cutáneos Tabla 1 Resumen de los virus del papiloma humano que se han detectado en perros y gatos, y sus lesiones predominantes asociadas. FcaPV1 SCC cutáneo lambda 24 Lesiones asociadas predominantes Cabe señalar que no todos los tipos de virus del papiloma dentro de un género causarán todas las lesiones asociadas enumeradas. Por ejemplo, CPV17 es el único tipo de taupapillomavirus canino asociado con SCC orales y solo CPV2 y CPV7 se han asociado con papilomas cutáneos. Delta SCC cutáneo lambda CPV3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15 y 16 CC oral Perro Machine Translated by Google se requiere investigación adicional para definir el papel preciso que tienen las PV en el desarrollo del cáncer en perros y gatos. Dado que las PV completan su ciclo de vida al promover la proliferación de células epiteliales, la histología de una lesión inducida por PV revelará un engrosamiento del epitelio. Si la PV induce una marcada proliferación de células epiteliales, esto puede causar un plegamiento del epitelio engrosado y un papiloma (Fig. 1). Los virus del papilomaque solo promueven levemente la replicación epitelial contienen un engrosamiento epidérmico más moderado que típicamente aparece como una placa elevada. La presencia de replicación viral dentro de una lesión puede ser visible histológicamente como cambios celulares inducidos por PV que pueden incluir células agrandadas con un núcleo encogido rodeado por un halo citoplasmático claro (coilocitos), células con cantidades aumentadas de citoplasma fibrilar gris o azul, células con inclusiones intracitoplasmáticas o células con núcleos vesiculares agrandados (Fig. 2). Las inclusiones intranucleares pueden ser visibles, aunque pueden ser transitorias y difíciles de diferenciar de los nucléolos. La acumulación de gránulos de queratohialina en la capa de células granulares también suele estar presente en las lesiones inducidas por PV. La inmunohistoquímica para detectar la producción de proteína L1 se puede utilizar para investigar la etiología de una PV de una lesión. Sin embargo, dado que la proteína L1 solo se produce al final del ciclo de vida de PV, la inmunotinción se restringe a lesiones que contienen replicación viral activa (Longworth y Laimins, 2004). Además, dado que no se dispone de anticuerpos específicos contra las PV caninas y felinas, es posible que algunos tipos de PV no sean detectables. En seres humanos, la inmunohistoquímica para detectar la proteína p16CDKN2A (p16) se utiliza como marcador de la etiología de PV en algunas lesiones (Smeets et al., 2007). Esta proteína aumenta porque la mayoría de los PV promueven la replicación celular al degradar la proteína del retinoblastoma (pRb), un cambio que posteriormente aumenta la p16 (Parry et al., 1995). A diferencia de la inmunotinción de PV, la inmunotinción de p16 detecta un efecto de la infección por PV en lugar de la presencia de la proteína L1 de PV en la lesión. Además, la inmunotinción de p16 aumentará incluso si no hay replicación viral presente. Además, los anticuerpos humanos antip16 han sido validados para su uso en perros y gatos. Si bien la inmunotinción de p16 se ha asociado con la infección por PV tanto en perros como en gatos, y se ha demostrado que FcaPV2 degrada pRb (Munday et al., 2011a, 2015d; Munday y Aberdein, 2012; Altamura et al., 2016b) , actualmente no está claro si todos los PV caninos y felinos degradan pRb. Además, dado que se ha demostrado que otras causas de disfunción de pRb aumentan la p16 celular en cánceres humanos, es posible que el p16 celular aumentado pueda estar presente en algunas lesiones no inducidas por PV en perros y gatos. Las verrugas orales y cutáneas son la manifestación más frecuente de la enfermedad PV en perros y la mayoría de estos casos pueden diagnosticarse clínicamente. Si bien los papilomas orales felinos también tienen una presentación clínica típica, es posible que no se reconozcan debido a su rareza. Debido a la variación en la presentación clínica del resto de las lesiones inducidas por PV, se recomienda la histopatología para permitir el diagnóstico definitivo. Diagnóstico de la enfermedad del virus del papiloma humano Mediante PCR, es posible detectar cantidades muy pequeñas de ADN de PV dentro de una lesión, incluso en ausencia de replicación de PV. El uso de cebadores de consenso incluso permite la amplificación de ADN de tipos de PV que no se han informado previamente. Además de la PCR convencional, la PCR con transcriptasa inversa se puede usar para detectar la expresión del gen PV. La detección de ARN de PV sugiere que los PV están produciendo proteínas y, por lo tanto, pueden influir en el crecimiento y la diferenciación celular. Las técnicas de hibridación in situ también se pueden utilizar para localizar el ADN o el ARN de PV dentro de una lesión. Si bien las técnicas moleculares son útiles para detectar el ADN de PV dentro de una muestra, los PV son un comensal común de la piel y la cavidad bucal de perros y gatos, por lo que la detección del ADN de PV dentro de una lesión no prueba la causalidad. Por lo tanto, las técnicas moleculares basadas en PCR son más adecuadas para la investigación que para las pruebas de diagnóstico de rutina. Generalmente, las lesiones con una proliferación epitelial más marcada, como los papilomas, soportan una mayor replicación viral y es más probable que contengan cambios celulares inducidos por PV. Por el contrario, las lesiones con una proliferación epitelial más modesta (como una placa viral) contienen menos replicación viral y solo contienen cambios celulares inducidos por PV de forma variable. La presencia de cambios celulares inducidos por PV dentro de una lesión no prueba necesariamente que la lesión haya sido causada por una infección por PV. Sin embargo, los cambios inducidos por PV confirman que la lesión contiene replicación viral y, por lo tanto, sugieren que el PV ha influido en el comportamiento normal de las células. Las características histológicas de cada enfermedad inducida por PV se describen con más detalle a continuación. Fig. 1. Papiloma invertido de un perro. Dado que los papilomavirus promueven su replicación aumentando la proliferación de células epiteliales, algunas infecciones por papilomavirus pueden provocar una hiperplasia epitelial marcada. Si esta hiperplasia provoca el plegamiento de la epidermis, puede desarrollarse un papiloma exofítico o endófito. Barra de escala = 100 mm. Hematoxilina y eosina. JS Munday et al. / The Veterinary Journal 225 (2017) 23–31 Fig. 2. Papiloma invertido de perro. La replicación del virus del papiloma en una lesión puede detectarse histológicamente por la presencia de cambios celulares inducidos por el virus del papiloma. 25 Visibles en este papiloma hay numerosos queratinocitos agrandados que contienen cantidades aumentadas de material fibrilar azul. Además, son visibles (flechas) células raras con núcleos contraídos rodeados por un halo citoplasmático claro (coilocitos). Barra de escala = 20 mm. Hematoxilina y eosina. Machine Translated by Google Los papilomas orales causados por CPV1 (anteriormente denominado PV oral canino) son comunes en perros jóvenes (Lange y Favrot, 2011). La epidemiología de la infección por CPV1 es poco conocida. Hay informes anecdóticos de brotes de papilomatosis oral canina, lo que sugiere que la enfermedad puede adquirirse a través del contacto con perros afectados. Sin embargo, dado que los perros suelen estar infectados de forma no aparente por CPV1, evitar los perros con papilomas puede no ser suficiente para prevenir la enfermedad (Lange et al., 2011). El desarrollo de la papilomatosis oral da como resultado el desarrollo de anticuerpos que previenen nuevas infecciones por CPV1. Sin embargo, es probable que algunos perros permanezcan aparentemente infectados por CPV1 luego de la resolución de los papilomas iniciales (Doorbar et al., 2012). Papilomas cutáneos Hay informes raros de papilomas oralespersistentes y repetidamente recurrentes; se cree que estos se desarrollan debido a una respuesta inmunitaria mediada por células ineficaz contra las células infectadas por PV (Nicholls et al., 1999). La mayoría de los perros no tienen ningún otro signo detectable de inmunosupresión, lo que sugiere una deficiencia inmunológica específica de las PV. Estos perros pueden desarrollar papilomatosis extensa y pueden estar predispuestos al carcinoma oral de células escamosas (SCC) (Regalado, 2016). Se sugiere dar un pronóstico reservado a los perros que tienen papilomas por más de 18 meses. Placas pigmentadas virales cutáneas Se han propuesto numerosos tratamientos para acelerar la resolución de los papilomas orales, pero la mayoría no se han evaluado en estudios apropiados. Sin embargo, en un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 17 perros con papilomas, se observó regresión de la lesión dentro de los 50 días en los 10 perros que fueron tratados con azitromicina, pero solo 1/7 perros no tratados (Yagci et al . ., 2008). No se espera que la estimulación de la producción de anticuerpos influya en la regresión de la lesión y no se observó regresión del papiloma en un perro que recibió cápside viral y Se espera una resolución espontánea, aunque rara vez se observaron papilomas persistentes y se informó la progresión de papilomas invertidos inducidos por CPV2 a SCC en varios perros en una colonia de investigación de perros inmunocomprometidos (Goldschmidt et al., 2006) . vacunas autólogas, a pesar de que el perro desarrolla títulos elevados de anticuerpos (Nicholls et al., 1999). La inmensa mayoría de los papilomas orales caninos retroceden espontáneamente y rara vez es necesaria la extirpación quirúrgica. La regresión se debe al desarrollo de una respuesta inmunitaria mediada por células. En los papilomas inducidos experimentalmente, la resolución generalmente ocurre dentro de las 8 semanas. Sin embargo, la resolución de los papilomas naturales parece ser más variable, con una resolución de hasta 12 meses en algunos perros (Sancak et al., 2015). Las placas pigmentadas caninas están asociadas con una serie de tipos de Chipapillomavirus estrechamente relacionados (Tobler et al., 2006, 2008; Lange et al., 2009a, 2012b; Luff et al., 2012a, b, 2015; Yuan et al., 2012; Zhou et al., 2014). Es probable que los perros a menudo se infecten asintomáticamente por estos tipos de PV, pero solo desarrollen papilomatosis oral Histológicamente, los papilomas se pueden subdividir en papilomas exofíticos, en los que la epidermis plegada sobresale por encima de la superficie de la piel, y papilomas invertidos, en los que el epitelio plegado está contenido dentro de una estructura deprimida en forma de copa (Campbell et al., 1988; Munday y Pasavento, 2017). Los cambios celulares inducidos por el virus del papiloma suelen ser frecuentes en ambos subtipos. Los informes de papilomatosis en perros viejos inmunodeprimidos son consistentes con la reactivación de una infección inaparente (Sundberg et al., 1994; Radowicz y Power, 2005). La papilomatosis oral se presenta como múltiples verrugas vegetativas exofíticas que afectan los labios y la cavidad oral (Lange y Favrot, 2011; fig. 3). La mayoría de los perros no muestran signos sistémicos de enfermedad, aunque existen informes raros de enfermedad extensa que interfiere con la alimentación o la respiración (Nicholls et al., 1999). La histopatología revela una masa exofítica compuesta de epitelio plegado engrosado, a menudo con numerosos cambios celulares inducidos por PV. Papilomavirus enfermedades de los perros Los papilomas cutáneos caninos se han asociado con CPV1, 2, 6 y 7 (Sundberg et al., 1994; Yuan et al., 2007; Lange et al., 2009a). La mayoría se desarrolla en perros jóvenes, presumiblemente en el momento de la primera infección por el PV causante. Los papilomas cutáneos pueden ser únicos o múltiples. Pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero son más comunes en la cara, las orejas y las extremidades (Gross et al., 2005; Fig. 4). Tanto la presencia de una abrasión cutánea como la exposición al tipo de PV relevante actualmente parecen ser importantes para el desarrollo del papiloma (Debey et al., 2001; Munday et al., 2010a). 26 Fig. 4. Papilomas cutáneos en un perro. Los papilomas se desarrollan con frecuencia alrededor de las orejas, posiblemente como consecuencia de un autotrauma causado por rascarse en esta área (fotografía cortesía del Dr. Stephen White, Universidad de California Davis, California, EE. UU.). JS Munday et al. / The Veterinary Journal 225 (2017) 23–31 Figura 3. Papilomatosis oral en un perro. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de numerosos crecimientos vegetativos exofíticos que afectan los labios y la boca. Este perro también tiene papilomas cutáneos que afectan la piel que rodea la boca (fotografía cortesía del Dr. Stephen White, Universidad de California Davis, California, EE. UU.). Machine Translated by Google Carcinomas de células escamosas Las placas suelen ser oscuras, múltiples y de 1 a 10 mm de diámetro. Placas virales y carcinomas bowenoide in situ Las placas virales y los BISC pueden resolverse espontáneamente, estar presentes de manera persistente sin progresar o aumentar lentamente en tamaño y número. Además, los BISC son preneoplásicos y todos los BISC deben controlarse cuidadosamente para determinar si progresan a SCC. Los carcinomas bowenoide in situ en los gatos Devon Rex y Sphinx parecen estar predispuestos a una progresión rápida y los SCC invasivos resultantes también demuestran un alto potencial metastásico. Un alto número de copias de FcaPV2 y la inmunotinción de proteína p16 son detectables dentro de las lesiones metastásicas, lo que sugiere que la infección por PV podría haberse placas cuando los factores del huésped permiten una mayor replicación de PV. El papel del huésped en el desarrollo de la enfermedad queda ilustrado por la predisposición a las placas observada en perros que reciben terapia inmunosupresora y en perros pug (Narama et al., 2005). Sin embargo, dado que las placas pigmentadas también ocurren en perros de otras razas sin ninguna enfermedad inmunosupresora identificable, se desconocen los factores precisos del huésped que permiten la formación de placas. Histológicamente, son papilomas exofíticos típicos que contienen cambios celulares prominentes inducidos por PV, incluidas inclusiones intracitoplasmáticas eosinofílicas características. Aunque los SCC orales felinos también pueden desarrollarse en la superficie ventral de la lengua, no hay evidencia de que los papilomas orales progresen a SCC en gatos (Munday y French, 2015). Las lesiones suelen ser múltiples y se desarrollan con mayor frecuencia en la cabeza y el cuello de los gatos. Las placas virales suelen estar levemente elevadas, sin pelo y con menos de 1 cm de diámetro, mientras que lasBISC tienden a ser más grandes y pueden estar ulceradas o cubiertas por una escama gruesa ( Wilhelm et al., 2006; Munday et al., 2016a; Figs. 6 y 7). Ambas lesiones son a menudo pigmentadas. Los cambios celulares inducidos por el virus del papiloma pueden ser visibles; sin embargo, los cambios se vuelven menos comunes a medida que aumenta la displasia (Wilhelm et al., 2006). Los papilomas orales felinos son causados por FcaPV1 (Munday et al., 2015a). Aunque rara vez se han notificado papilomas orales en gatos, se desconoce la verdadera incidencia, ya que la mayoría de estas lesiones probablemente se resuelven espontáneamente sin causar signos clínicos de enfermedad. Los papilomas se presentan como un grupo de pequeñas masas exofíticas en la superficie ventral de la lengua (Sundberg et al., 2000). Papilomavirus enfermedades de los gatos Tradicionalmente, las placas virales felinas y los BISC se han clasificado como entidades patológicas separadas. Sin embargo, dado que ambos suelen ser causados por FcaPV2 y dado que se han informado lesiones de transición entre placas virales y BISC (Wilhelm et al., 2006), probablemente representen diferentes grados del mismo proceso de enfermedad. El examen histológico de una placa viral felina revela un foco bien delimitado de hiperplasia epidérmica leve que a menudo contiene cambios celulares prominentes inducidos por PV. Las placas virales rara vez pueden contener focos de hiperplasia de glándulas sebáceas (Munday et al., 2017c). En comparación, los BISC muestran una hiperplasia epidérmica más marcada, que a menudo se extiende hacia los infundíbulos foliculares y puede dar lugar a una masa nodular que sobresale hacia la dermis subyacente (Gross et al., 2005). La atipia celular y el apiñamiento están presentes con grupos de células basales que tienen núcleos alargados dorsoventralmente, lo que da como resultado una apariencia de "ventilación". papilomas orales ADN de PV detectable, lo que sugiere que la mayoría no son causados por una infección por PV (Porcellato et al., 2014; Munday et al., 2015b). Las placas deben observarse cuidadosamente para detectar cualquier evidencia de transformación maligna. Las placas pigmentadas pueden retroceder espontáneamente, persistir o progresar para afectar áreas extensas de la piel. Generalmente, las placas pigmentadas se consideran cosméticamente indeseables, pero no tienen un impacto negativo en la salud. Sin embargo, rara vez se ha informado que las placas pigmentadas sufran una transformación maligna en un SCC invasivo (Munday et al., 2011d; Luff et al., 2015, 2016). Aunque la transformación maligna solo se ha informado en placas asociadas con CPV9, 12 y 16, el pequeño número de casos publicados sugiere que no se puede excluir el potencial maligno de las placas causadas por otros tipos de PV. Los perros con placas pigmentadas deben evaluarse para descartar cualquier enfermedad inmunosupresora subyacente. Si bien a menudo no se requiere tratamiento, es posible la extirpación quirúrgica de un pequeño número de placas. Se informó que un perro con numerosas placas virales fue tratado con éxito mediante terapia con láser (Knight et al., 2016). La histopatología revela acantosis epidérmica moderada, hiperqueratosis, un aspecto festoneado típico de la superficie de la piel y pigmentación de melanina epidérmica y dérmica prominente. Las placas pigmentadas pueden contener replicación viral (Lange et al., 2013) y los cambios celulares inducidos por PV y la inmunotinción de PV están presentes de forma variable. No se sabe si los gatos inmunosuprimidos están predispuestos, ya que las placas virales y los BISC a menudo se desarrollan en gatos sin ninguna enfermedad inmunosupresora. Actualmente, los cambios en el huésped que permiten el desarrollo de la enfermedad son poco conocidos. Si bien se ha detectado ADN de PV en SCC cutáneos caninos (Zaugg et al., 2005), actualmente no hay evidencia de que los PV sean una causa frecuente de estos cánceres (Waropastrakul et al., 2012; Munday et al., 2013c; Sabattini et al. al., 2016). Se detectó CPV17 en múltiples papilomas orales que progresaron a SCC en un perro (Munday et al., 2016b). Sin embargo, la mayoría de los SCC orales caninos no contienen Son más comunes en el vientre y la cara medial de las extremidades (Gross et al., 2005; Munday et al., 2011d; Fig. 5). Las placas virales y los carcinomas bowenoide in situ (BISC) son causados con mayor frecuencia por FcaPV2 (Munday et al., 2007; Lange et al., 2009b Munday y Peters Kennedy, 2010). La mayoría de los gatos están infectados con este PV y se cree que la infección ocurre poco después del nacimiento debido a que la reina elimina el virus (Thomson et al., 2015). Dado que la infección es común, pero la enfermedad clínica es rara, parece que los factores del huésped son importantes en el desarrollo de la enfermedad debido a FcaPV2. JS Munday et al. / The Veterinary Journal 225 (2017) 23–31 27 Fig. 5. Placas pigmentadas en un perro. Numerosas placas son visibles en el vientre y las patas de este perro. Las placas son oscuras y están cubiertas por escamas de queratina (fotografía cortesía del Dr. Mark Turnwald, Clínica Veterinaria Belmont, North Shore City, Nueva Zelanda). Machine Translated by Google Como era de esperar, los sarcoides felinos se limitan a los gatos que tienen contacto con el ganado y los gatos afectados suelen ser gatos machos más jóvenes que viven en granjas (Schulman et al., 2001). Es más probable que los sarcoides felinos sean causados por una infección entre especies "callejón sin salida" por el virus del papiloma bovino (BPV)14 (Munday et al., 2015c). La evidencia de un papel para este PV incluye la detección consistente del PV en sarcoides felinos, pero no en ninguna muestra felina no sarcoide (Munday et al., 2010b). BPV14 es un Deltapapillomavirus que está estrechamente relacionado con los BPV que causan sarcoides equinos. Se espera que la escisión quirúrgica de una placa viral o BISC sea curativa, aunque posteriormente pueden desarrollarse lesiones adicionales en diferentes lugares. En los casos en los que el gran tamaño y el número de lesiones hacen que la escisión quirúrgica no sea práctica, se ha sugerido la crema de imiquimod como tratamiento tópico. El imiquimod tópico puede promover la inmunidad mediada por células al aumentar localmente la interferencia alfa y el factor de necrosis tumoral alfa (Miller et al., 1999), y se ha usado para tratar los papilomas genitales en humanos. En un estudio no controlado de 12 gatos con BISC, el imiquimod resultó en la resolución parcial de una lesión en todos los gatos y se observó la remisión completa de al menos un BISC en cinco gatos (Gill et al., 2008) . Sin embargo, se informaron efectos secundarios significativos, incluidos eritema local en cinco gatos y toxicidad sistémica en dos gatos. Se requieren estudios controladosadicionales para determinar la eficacia y seguridad de este tratamiento para BISC en gatos. Posteriormente, se informaron BCC que contienen cambios celulares inducidos por PV y ADN de PV, lo que sugiere que algunos BCC pueden ser causados por infección por tipos distintos de FcaPV2 (Munday et al., 2017a). Una asociación entre carcinomas cutáneos de células basales (BCC) y PV se propuso por primera vez después de que se observaron cambios similares a BISC en la epidermis que recubre algunos BCC (Gross et al., 2005). La asociación con la infección por PV se observa con mayor frecuencia en los SCC que se desarrollan en áreas del cuerpo protegidas de la luz ultravioleta, como el cabello o la piel pigmentada (Munday et al., 2011b). Sin embargo, el ADN de PV y la inmunotinción de p16 también son detectables en una proporción de SCC de piel expuesta al sol, lo que sugiere que los PV también podrían actuar como un cofactor con la luz ultravioleta (Munday y Kiupel, 2010; Altamura et al., 2016b). Una etiología de PV también puede ser más probable para los SCC que tienen un componente exofítico (Munday et al., 2017b). Si bien la función precisa del PV es actualmente incierta, FcaPV2 puede influir en el desarrollo del 33–45 % de los SCC cutáneos felinos (Munday et al., 2011b; Thomson et al., 2016). Los virus del papiloma se asociaron por primera vez con SCC cutáneos felinos en 2008, cuando el ADN de FcaPV2 se amplificó con mucha más frecuencia de SCC que de muestras de piel no neoplásicas (Munday et al., 2008). La evidencia posterior de que FcaPV2 puede estar asociado causalmente con los SCC incluye la presencia de un aumento de p16 y una disminución de pRb en SCC que contienen ADN de FcaPV2, y evidencia de que los SCC que contienen ADN de PV tienen un comportamiento biológico diferente al de aquellos que no contienen PV. ADN (Munday et al., 2011b, 2013b). Además, el ARN de FcaPV2 se puede detectar dentro de una proporción de SCC, y las propiedades transformadoras de las proteínas correspondientes se han demostrado en cultivos celulares, lo que confirma que el virus tiene el potencial de influir en el comportamiento celular y contribuir a la oncogénesis (Altamura et al . ., 2016a, b; Thomson et al., 2016). contribuyó a la progresión maligna (Ravens et al., 2013; Munday et al., 2016a). Carcinomas basocelulares Los sarcoides felinos se desarrollan con mayor frecuencia en el filtrum nasal o los labios, aunque pueden desarrollarse en cualquier parte del cuerpo (Schulman et al., 2001; Teifke et al., 2003). Si bien actualmente se desconoce el mecanismo de transmisión de la vaca al gato, la distribución de las lesiones sugiere que las moscas que muerden o las heridas por peleas de gatos pueden ser importantes para la infección por BPV14. Los sarcoides felinos son típicamente masas firmes exofíticas no ulceradas. La histopatología revela proliferación de células mesenquimales y epiteliales, con Carcinomas de células escamosas sarcoide felino Los SCC cutáneos no tienen evidencia histológica de infección por PV. Por lo general, son neoplasias altamente infiltrantes que pueden ser difíciles de extirpar quirúrgicamente y, aunque los SCC generalmente hacen metástasis lentamente, pueden causar una enfermedad significativa debido a los efectos locales de la neoplasia. Si bien el ADN de PV es detectable en una pequeña proporción de SCC orales felinos, no hay evidencia de que los PV sean una causa importante de estas neoplasias (Munday et al., 2009, 2011c; O'Neill et al., 2011; Munday y French, 2015; Altamura et al., 2016b). Figura 6. Placa viral felina. Las placas aparecen con mayor frecuencia como lesiones únicas, focales y ligeramente elevadas que a menudo se desarrollan alrededor de la cara de los gatos. Las placas virales felinas y los carcinomas bowenoides in situ parecen ser diferentes grados del mismo proceso patológico, y las placas virales representan la manifestación más leve de la enfermedad (fotografía cortesía de la Dra. Sharon Marshall, Veterinary Associates, Hastings, Nueva Zelanda). Fig. 7. Carcinoma bowenoide in situ en un gato. Este gato Devon Rex desarrolló múltiples lesiones pigmentadas, elevadas y ulceradas que estaban cubiertas por una capa de queratina. Los carcinomas bowenoides in situ felinos pueden desarrollarse en cualquier parte del gato, pero a menudo son más frecuentes en la parte dorsal de la cabeza y el cuello (fotografía cortesía de la Dra. Linda Vogelnest, Small Animal Specialist Hospital, New South Wales, Australia). JS Munday et al. / The Veterinary Journal 225 (2017) 23–3128 Machine Translated by Google Papilomas cutáneos invertidos en perros. Veterinario. Patol. 25, 67–71. Sin embargo, dado que la infección no da como resultado la replicación viral, no son evidentes ni la citopatología inducida por PV ni la inmunotinción antiPV. Los sarcoides tienden a ser infiltrantes y la recurrencia local es común después de la extirpación quirúrgica. El tratamiento de un sarcoide felino con imiquimod no pareció retrasar la progresión de la enfermedad (Munday et al., 2015c). Por lo tanto, es recomendable evitar el contacto entre un perro afectado y un perro que nunca ha tenido papilomas. Sin embargo, debido a que muchos perros están aparentemente infectados por PV y estos virus son resistentes en el medio ambiente, la infección puede ser posible incluso sin contacto con un perro afectado (Roden et al., 1997; Debey et al., 2001). Los virus del papiloma se reconocen cada vez más como una causa de enfermedades orales y cutáneas en perros y gatos. La gran mayoría de los papilomas inducidos por PV se resuelven solos. Sin embargo, existe evidencia de que las PV también causan enfermedades preneoplásicas y neoplásicas en perros y gatos. Si bien se requiere más investigación para determinar la epidemiología de la infección y la patogenia de la enfermedad, el papel de las PV en algunas enfermedades puede proporcionar estrategias novedosas para la prevención o el tratamiento. células similares a fibroblastos dérmicos bien diferenciadas que subyacen a una epidermis engrosada, que tiene clavijas reticulares anchas entrelazadas características. El ADN del papilomavirus puede detectarse mediante hibridación in situ dentro de las células mesenquimatosas (Teifke et al., 2003). Se cree que los papilomas en perros se desarrollan cuando un perro no infectado se infecta por primera vez con un tipo específico de PV. El desarrollo de un papiloma coincide con la eliminación de un gran número de viriones infecciosos (Sancak et al., 2015). hamartomas epidérmicos y carcinomas de células escamosas in situ en un perro después de un tratamiento crónico con prednisona y ciclosporina. Veterinario. Dermatol. 16, 338– 345 . Conclusiones Prevención de enfermedades virales del papiloma Microbiol. 195, 96–100. En segundo lugar, para que una vacuna contra el PV prevenga lainfección, debe administrarse antes de la primera exposición al PV (Pitisuttithum et al., 2015). Esto es posible en los seres humanos, ya que los VPH de alto riesgo se transmiten sexualmente. Sin embargo, dado que FcaPV2 parece adquirirse de la reina poco después del nacimiento (Thomson et al., 2015), es posible que se requieran nuevas estrategias de vacunación para proteger a los gatos contra el cáncer inducido por FcaPV2. En tercer lugar, una vacuna tiene que ser económicamente viable y no está claro si una vacuna para prevenir una enfermedad común, pero típicamente auto resolutiva, como la papilomatosis oral, o una enfermedad rara, pero potencialmente mortal, como las BISC felinas, sería comercialmente viable. Callan, MB, Preziosi, D., Mauldin, E., 2005. Múltiples virus del papiloma asociados Sin embargo, muchos tipos diferentes de PV causan enfermedades en los perros, lo que sugiere que una vacuna PV canina necesitaría numerosos componentes. Referencias En primer lugar, cada tipo de partícula similar a un virus solo puede proteger contra un solo tipo de PV. En los seres humanos, una pequeña cantidad de tipos de VPH de alto riesgo causan la mayoría de los cánceres inducidos por PV, por lo que es factible producir una vacuna contra estos tipos (Pitisuttithum et al., 2015). De manera similar, en los gatos, la mayoría de las enfermedades inducidas por PV parecen deberse a FcaPV2. Ninguno de los autores de este documento tiene una relación financiera o personal con otras personas u organizaciones que puedan influir de manera inapropiada o sesgar el contenido del documento. En seres humanos, las vacunas PV de partículas similares a virus se utilizan para prevenir la infección por PV y la subsiguiente enfermedad inducida por PV. Si bien tales vacunas también previenen la infección por PV en especies veterinarias (Suzich et al., 1995), existen tres limitaciones importantes en el uso de vacunas para prevenir la enfermedad inducida por PV en perros y gatos. Carney, HC, England, JJ, Hodgin, EC, Whiteley, HE, Adkison, DL, Sundberg, JP, 1990. Infección por papilomavirus en gatos persas de edad avanzada. J. Vet. Diagnóstico Invertir. 2, 294– 299 . Declaracion de conflicto de interes Dado que los factores del huésped parecen ser importantes en el desarrollo de placas pigmentadas en perros y placas virales y BISC en gatos, la minimización de los fármacos inmunosupresores y el tratamiento de enfermedades inmunosupresoras debería reducir la probabilidad de enfermedad. Sin embargo, otros factores del huésped también parecen influir en el desarrollo de la enfermedad y la enfermedad inducida por PV puede ocurrir en animales sin ninguna enfermedad inmunosupresora identificable. Dermatol. 23, 76–80 e1879. Doorbar, J., 2005. El ciclo de vida del virus del papiloma. J. Clin. Virol. 32, S7–15. Campbell, KL, Sundberg, JP, Goldschmidt, MH, Knupp, C., Reichmann, ME, 1988. Jelinek, F., Tachezy, R., 2005. Papilomatosis cutánea en bovinos. J.Comp. Patol.132, Doorbar, J., Quint, W., Banks, L., Bravo, IG, Stoler, M., Broker, TR, Stanley, MA, 2012. 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