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LEUCEMIA AGUDA Se define como la proliferación neoplásica de células hematopoyéticas (proliferación clonal maligna) de una estirpe celular (mieloide o linfoide), con posterior proliferación y expansión, cuya acumulación se acompaña de una disminución del tejido hematopoyético normal en médula ósea y posterior invasión de sangre periférica y otros tejidos. En las leucemias agudas (LA), la población celular predominante está formada por células inmaduras: blastos. Se caracteriza por la infiltración de la medula ósea y la invasión de la sangre periférica, y también de algunos órganos. LAL afecta a órganos linfoides como ganglios linfáticos, bazo, timo. Se considera diagnóstico de leucemia aguda la presencia de, al menos, 20% de blastos en médula ósea o sangre periférica. EPIDEMIOLOGÍA Incidencia: 1-3 casos cada 100.000 hab/año. Ligero predominio masculino. LMA aumenta incidencia con la edad. Etiología desconocida, factores genéticos y ciertas enfermedades congénitas. ETIOLOGIA Es multifactorial e incluye factores genéticos y ambientales: Radiación ionizante: tratamientos previos con radioterapia o accidental. Factores genéticos: - Gemelos uni vitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo). - Inestabilidad cromosómica: - Anemia de Fanconi. - Ataxia-telangiectasia. - Neurofibromatosis. - Síndrome de Down. ↑riesgo de LA entre 10 – 20 veces respecto a la población normal. - Síndrome de Li-Fraumeni y de sotos. - Síndrome de Shwachman – Diamond. Factores químicos: - Sustancias químicas: benceno, humo de tabaco. - Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes (ciclofosfamida, melfalán, busulfán, clorambucilo), inhibidores de topoisomerasa (antraciclinas), taxanos (paclitaxel). Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales como síndromes mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas crónicas, síndromes mixtos mielodisplásicos/ mieloproliferativos, anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna. La población leucémica es heterogénea y existe una fracción minoritaria de células madre leucémicas con capacidad de autorrenovar la enfermedad de forma persistente, particularmente resistentes al tratamiento, que serían los responsables de la SUPERVIVENCIA TRAS TRATAMIENTO. CLASIFICACIÓN Según su etiología 1) DE NOVO: se producen sin que se pueda identificar un proceso previo que justifique su aparición. 2) SECUNDARIAS: se presentan como la evolución final de otras enfermedades (SMD, anemia aplásica, SMP crónico, crisis blástica de LMC) o en pacientes que han recibido quimioterapia o radioterapia. Según la línea hematopoyética implicada 1) LINFOBLÁSTICAS: afecta a precursores linfoides. Más del 80-85% son de estirpe B. 2) MIELOBLÁSTICAS: afecta a precursores mieloides (megacariocítica, granulomonocítica o eritroide). La presencia de mieloperoxidasa (MPO) positiva o bastones de Auer en las células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica. 3) MIXTAS: expresan marcadores de ambas líneas. - Bifenotípicas: BL expresan ambos tipos de marcadores. - Bilineales: tienen 2 poblaciones de BL. 4) INDIFERENCIADAS: afecta a células progenitoras muy inmaduras. Clasificación morfológica, inmunológica y citogenética (MIC) Valiosa información para el diagnóstico y pronóstico. Morfología: se realiza reconocimiento y descripción morfológica de las células atípicas. Inmunotipificación: se utilizan anticuerpos monoclonales que reaccionan con antígenos bien definidos, específicos para una determinada línea celular y para un estadio madurativo concreto. Citogenética y biología molecular: tiene valor etiológico y pronóstico, probablemente en algunos casos terapéuticos. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Son AGUDAS (puede ser que hace 3 días estaba bien, hasta que se manifiesta). CITOPENIAS (Por invasión masiva de la MO por blastos). - GR: anemia de intensidad variable, palidez, astenia, acúfenos, cefalea, disnea, taquicardia, etc. - GB: Neutropenia: predisposición a infecciones –causa más frecuente de presentación-, 30-50% presenta fiebre al diagnóstico. Focos más frecuentes: orofaringe, pulmones, piel, área perianal. Puede presentar leucocitosis, pero el 90% son blastos (no funcionales). Los pacientes pueden presentar neumonía, faringoamigdalitis, fiebre de varios días de evolución que no cede (15 días). La fiebre que se presenta puede ser a causa de la infección, por lo que se debe pancultivar al paciente. Si después de todos los cultivos no encontramos foco infeccioso, puede ser a causa de la leucemia. - Plaquetopenia: con signos hemorragíparos <10-20.000/mm3 (púrpura, equimosis, hematomas, gingivorragia, hemorragia retiniana, SNC). - ↑ función medular: Dolor óseo por aumento de tamaño. Hepatoesplenomegalia. Linfadenopatía. Infiltración testicular. Inflamación de encías y tendencia al sangrado por infiltración de monocitos (más frecuente en LMA). MANIFESTACIONES POR COMPROMISO EXTRAMEDULAR - Infiltración cutánea de la dermis (leucemides o cloromas), pioderma gangrenoso, Sme. Sweet. - Infiltración del SNC: meníngea, pares craneales, leucostasis (acumulación de blastos – emergencia médica). - Mucosas: hipertrofia gingival. - Pulmones: leucostasis. MANIFESTACIONES POR HIPERCELULARIDAD - Leucostasis e hiperviscosidad (pulmones y cerebro). - Liberación de sustancias intracelulares (tromboplásticas: COAGULOPATÍA, lisozimas: FALLO RENAL) - Alteraciones metabólicas: hiperuricemia, acidosis láctica, alteración del potasio. - Síndrome de lisis tumoral: hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia (fallo renal). Más frecuente en LLA. RECORDAR SIEMPRE: Cerebro y testículos: mayor afinidad por los blastos. Evaluación del SNC y testicular. Mujer en edad fértil: prueba de embarazo, consulta ginecológica sobre fertilidad e inhibición del ciclo menstrual. Hombres: evaluar criopreservación de semen. MANIFESTACIONES INESPECÍFICAS - Anorexia, astenia, dolores óseos (huesos largos, costillas, esternón). - Como el curso de la enfermedad es agudo, NO suele haber pérdida de peso. DIAGNÓSTICO: ¿QUÉ NECESITAMOS PARA EL DIAGNÓSTICO? Blastosis medular > ó = al 20% según la OMS. La infiltración blástica suele ser difusa pero inicialmente puede ser focal. Examen de SP y AMO. El recuento de blastos se debe realizar sobre un conteo de 500 células en MO. Se observa “hiato leucémico”. METODOLOGÍA DE ESTUDIO 1) Estudios Iniciales: Historia clínica completa. Exploración física completa. Examen hematológico: hemograma completo con reticulocitos. Exámenes bioquímicos: función renal, fosfatemia, calcemia, LDH, PxE, hepatograma, uricemia. Coagulograma: TP- TTPK- fibrinógeno. Orina completa. 2) Aspirado y/o Biopsia de M.O. - En cresta iliaca pósterosuperior para aspirado y biopsia. Tricoleucemia: neoplasia hematológica de estirpe linfoide B, la MO es seca (tantos blastos no permiten aspirar: empaquetada, seca). Entonces busco en esternón solo con aspirado, no biopsia porque hago neumomediastino. 3) Morfología Óptica Convencional. 4) Citoquímica Óptica: mieloperoxidasa (MPO), PAS, estearasas inespecíficas, fosfatasa ácida, etc. - PAS (+): Peroxidasa, tinción → Mieloide. La positividad la ganan con la madurez. - PAS (-): Mieloide inmadura, me confirma la citometría. 5) Inmunotipificación por citometría de flujo: detección de componentes y antígenos citoplasmáticos y de membrana (citometría de flujo con heparina da nombre y apellido a la leucemia). Por ejemplo: - Tdt, es una ADN polimerasa que se encuentra solo en el núcleo de los linfoblastos, por lo que es un marcador para LLA. - CD10 es un marcador de superficie para las celularpre-B. 6) Estudio citogenético convencional (con heparina) y FISH: para detectar alteraciones cromosómicas numéricas y estructurales. - Demora, pero nos da pronóstico: translocaciones de mal y buen pronóstico. Ej.: inversión del 16 o translocación del 8 son de buen pronóstico, mientras que trisomías son de mal pronóstico. 7) Biología molecular: PCR, RT-PCR (PML/RARα- AML1/ETO, FLT3- NPM1 – CEBPA- alt. MLL). 8) Exploración por imágenes: Radiografía de tórax y de senos paranasales. ECG y ecocardiograma con FE. Ecografía abdominal. 9) Punción lumbar: examen de LCR. 10) Fondo de ojo. 11) Grupo sanguíneo y HLA (paciente y familiar). 12) Exámenes microbiológicos (serología viral: HBV-HCV-HIV-CMV-EBV; cultivos para hongos). *DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO: 1. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LLA) Las leucemias mieloides agudas representan una colección de neoplasias mieloides que resultan de una proliferación clonal de células precursoras hematopoyéticas anormales con diferentes grados de diferenciación, que infiltran la MO y en ocasiones, otros órganos o sistemas, causando la muerte por hemorragia y/o infección. Su frecuencia aumenta con la edad, representa entre 15 a 20% de las leucemias agudas (LA) en niños y adolescentes y hasta el 80% de las LA del adulto. Son de peor pronóstico que las leucemias linfoides. Dentro de las leucemias agudas mieloblásticas, las más habituales son MI, M2, M3, M4 Y MS. Los cuerpos o bastones de Auer son células con muchos gránulos que liberan sustancias que alteran la coagulación, consumen factores y producen sangrado. Afectan el SNC, fatal. Estos se encuentran en el citoplasma y se cristalizan con la mieloperoxidasa. Son especialmente frecuentes en las variantes Ml y M3, y menos en la Mi. LMA M0 MINIMAMENTE DIFERENCIADA Morfología: BL muy indiferenciados. Citoquímica: MPO (-), Estearasas (+/-). Inmunofenotipo: CD 13 y/o CD33, CD 34+, HLA-DR y TdT (+). Citogenética: sin anomalías específicas. LMA M1 SIN MADURACIÓN Morfología: BL agranulares o con escasa granulación, algunos bastones de Auer. Citoquímica: > 3% MPO (++) Inmunofenotipo: MPO(+), CD33, CD13, CD11b(+), 10% son TdT /o CD7(+) Citogenética: SIN anomalías específicas. LMA M2 CON MADURACIÓN Morfología: BL 30-89%, promielo y PMN maduros >10%, cél. monocíticas < 20%, bastones de Auer, dishemopoyesis. Citoquímica: MPO(++). Inmunofenotipo: CD34, CD13, CD15 (+), CD33(-); fte. CD19, CD56, CD2 y CD7 (+). Citogenética: más fte.t(8;21) Molecular: gen híbrido AML1-ETO LMA M3 PROMIELOCÍTICA Morfología: >30% de promielocitos atípicos. Múltiples bastones de Auer –generan sangrado- y astillas, clasmatosis, núcleos hendidos bilobulados. Citoquímica: MPO (++++) Inmunofenotipo: HLA-DR, CD34, CD14(-), CD13,CD33,CD9, CD68 (+) Citogenética: t(15;17), t(11;17) o t(5;17) Molecular: Gen híbrido PML/RAR alfa. URGENCIA HEMATOLÓGICA LMA M4 MIELOMONOCÍTICA Morfología: Mieloblastos>30%, bastones de Auer, monoblastos >20%. Citoquímica: MPO(+), estearasas inespecíficas (+). Inmunofenotipo: Ag. mieloides y monocíticos. CD11b, CD33, CD13, CD15, CD14, CD68, CD4 (+) Citogenética: Inv (16), t(16;16), del(16). Molecular: reordenamiento del Gen MLL. LMA M5 MONOBLÁSTICA Y MONOCÍTICA Morfología: elementos monocíticos maduros, cuatro variedades: M5a, M5b, M5c, M5 c/ eritrofagocitosis, bastones de Auer ocasionales, mieloblastos <10%. Citoquímica: estearasas(++++) difusa, MPO(-) Inmunofenotipo: CD13, CD33, CD14, CD68, CD4, HLA-DR (+). Citogenética: Sin alteración específica. Molecular: Reordenamiento del Gen MLL. LMA M6 ERITROLEUCEMIA Morfología: serie eritroblástica >50%, mieloblastos >30%, dishemopoyesis. Citoquímica: eritroblastos PAS(+), sideroblastos patológicos, fosfatasa ácida (++++). Inmunofenotipo: Glucoforina A, Hb A(+), CD71, CD36(+), ag. de grupo A, B, Rh. Citogenética: Anomalías cr 5,7,8,21. Cariotipos complejos. Molecular: ?? LMA M7 MEGACARIOBLÁSTICA Morfología: BL pleomorfos, micromegacariocitos, dishemopoyesis. Citoquímica: MPO(-), PAS(+) granular, fosfatasa ácida (+) tartrato sensible. Inmunofenotipo: CD61, CD41, CD42, FVIII, FP4(+), CD34, TdT, marcadores linfoides (-), CD7(+). Citogenética: -7, +8, Inv(3), +21. Molecular: Disregulación de genes N-RAS y PDGF. En el caso de que se sospeche de PROMIELOCÍTICA: Desde el punto de vista genético, está asociada a translocaciones cromosómicas involucrando el locus génico del Receptor del Ácido Retinoico (RARa) localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (15;17) ¡URGENCIA! Es protagonista principal no sólo de la acumulación de promielocitos leucémicos sino de una compleja alteración de la hemostasia. Clínicamente, representa una emergencia con alta mortalidad temprana por hemorragia (cerebral), CID y fibrinólisis primaria. Administrar urgentemente ATRA: el ácido transretinoico que se une al receptor de ácido retinoico alterado es un derivado de la vitamina A, con efecto citodiferenciador, que ayuda a revertir la coagulopatía, disminuyendo así la mayor causa de muerte durante la inducción. - Debe ser administrado inmediatamente ante la primera sospecha diagnóstica, basándose en la morfología celular y en la coagulopatía de laboratorio y/o clínica. - Es teratogénico. - En dosis farmacológicas, permite la progresión de la diferenciación celular, por la inducción a la diferenciación de los precursores leucémicos en células maduras. De esta forma, el clon leucémico avanza en la maduración mieloide, convirtiéndose susceptible a los mecanismos de muerte celular. - La utilidad del ATRA es incrementada por su capacidad de inducir la remisión sin producir aplasia medular y mejorar rápidamente la coagulopatía, lo que contribuye para reducir la morbimortalidad por hemorragias e infecciones durante el tratamiento de inducción. - Generalmente, el tratamiento es bien tolerado excepto por desarrollar un síndrome conocido como síndrome de diferenciación. En resumen… Serie mieloide: Adultos. Células grandes, núcleo y nucléolos (infaltables), bastones de Auer, típicos de promielocítica: palitos violeta oscuros, astillas que tapan el núcleo. (M0 a M7). - M0 a 2 inmaduras. - M3 promielocitica = SANGRADO. - M4 y M5: Se parecen más a monocitos. Grandes y claras = hipertrofia gingival, compromiso testicular (linfoblástica). Si afecta a cerebro: quimio intratecal. - M6 eritroleucemia. - M7 megacariocito. 2. LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICAS AGUDAS Caracterizada por proliferación incontrolada de precursores linfoides inmaduros, ya sean de línea B o T. Distribución bimodal con un primer pico en menores de 20 años y el segundo a partir de los 45 años. 75-80% de las leucemias agudas en edad pediátrica, predominando entre los 2 y 5 años. La probabilidad de supervivencia libre de leucemia (SLL) y supervivencia global (SG) a largo plazo en el grupo pediátrico es ± 70% y en adultos es 30-40%. En el subgrupo de adolescentes y adultos jóvenes (AYA 15-39/40 años) los resultados son similares a los primeros, cuando se aplican protocolos basados en esquemas pediátricos. > 80-85% son de estirpe B. Clasificación morfológica de Franco-Americano-Británico (FAB) L1. LAL de blastos pequeños. L2. LAL blastos grandes. L3. LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado. Dentro de las leucemias linfoblásticas, las más frecuentes son la L1 en niños y la L2 en adultos, y la menos frecuente es la L3. LLA - L1 Más frecuente en niños 85%. BL relación N/C elevada, sin nucleolo y tamaño pequeño. Reacción de PAS es en bloques gruesos. LLA - L2 Más frecuente en adultos 70%. BL grandes, núcleos grandes con nucléolos, citoplasma basófilo. LLA - L3 Basofilia citoplasmáticaintensa, vacuolización característica. Es inmunofenotipo constantemente B. Clasificación inmunológica: Inmunofenotipo B/ leucemia linfoblástica B LAL-B1. Leucemia aguda linfoblástica de precursor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores inmaduros (TdT+ y CD34+) y negatividad de marcadores maduros (CD20-). Es CD1O negativa. LAL-B2. Leucemia aguda linfoblástica B común. Se caracteriza por tener, además, positividad para el marcador CALLA o CD10. LAL-B3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B. Sus células presentan, por su estadio algo mayor de maduración, cadenas pesadas de las inmunoglobulinas intracitoplasmáticas, que son negativas en los estadios anteriores. LAL-B4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Burkitt. El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su madurez, inmunoglobulinas de superficie positivas. Además, son negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes de inmunofenotipo B. Son positivas también para los marcadores más maduros (por ejemplo, CD20+). LAL-B1, LAL-B2 Y LAL-B3 según, la clasificación inmunológica, pueden corresponder a L1 o L2. / LAL-B4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre con la variedad morfológica L3. Inmunofenotipo T Definido por el marcador CD3 citoplasmático+. Son TdT positivas y se corresponden con las formas L1 y L2. También presenta cuatro variantes: LAL-T1 o pro-T. LAL-T2 o pre-T. LAL-T3 o tímico. LAL-T4 o madura. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS LLA - 15 años. - Sintomatología inespecífica. - Linfadenopatías cervicales, esplenomegalia y hepatomegalia. - Masa mediastínica (inmunofenotipo T). - Lesiones óseas e infiltración testicular. - Afectación neuromeníngea. - Leucocitos <5.000- >100.000/mm3 con linfoblastos en SP. - Anemia y plaquetopenia. - Disminución del fibrinógeno. - Infiltración de MO por blastos linfoides. - Frecuente fibrosis medular se necesita la BMO. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (con las diferentes causas que producen pancitopenia) Mononucleosis infecciosa. Metástasis medulares masivas (cáncer de mama, próstata). Linfomas centrofoliculares de localización medular. LMC de presentación como crisis blástica. SMD con exceso de blastos o en transformación. Tuberculosis o carcinomatosis generalizada. Metimazol: que se usa para hipertiroidismo, puede producir una pancitopenia grave. Dipirona: pancitopenia. Aplasia medular: alteración clonal que produce pancitopenia, ausencia de todos los progenitores, pero no BLASTOS. A diferencia, la LA produce blastos y por ende la pancitopenia COMPLICACIONES Síndrome de hiperleucostasis: Infiltración de blastos en cualquier tejido. Priaprismo (por penetración en pene). SNC: hacemos punción para evaluar el infiltrado celular y ver, por lo que siempre hacemos quimioterapia de profilaxis o tratamiento (especialmente en LLA), con las únicas 3 drogas que se pueden colocar en el SNC: - MTX. - Citaravina. - Dexametasona. Pulmón. Síndrome de lisis tumoral Se produce después de quimioterapia o por el mismo proceso, donde hay gran cantidad de blastos que se autodestruyen y liberan lisozimas produciendo daño orgánico, caracterizado por: - Hiperuricemia - Hiperkalemia - Hiperfosfatemia - Hipocalcemia URGENCIA ONCOHEMATOLÓGICA. Para prevenirlo hacemos hidratación del paciente con solución fisiológica parenteral → forzar la diuresis a 100 ml/h, si no orina colocar diuréticos y alopurinol. Síndrome de diferenciación Se presenta en el 5-20% de los pacientes con promielo después de administración del ATRA. Típicamente ocurre después de 10-12 días del inicio del tratamiento. -Las manifestaciones son secundarias a 3 mecanismos fisiopatológicos: 1) Respuesta inflamatoria sistémica. 2) Daño endotelial y obstrucción de la microcirculación. 3) Infiltración del tejido. Estos se generan por el efecto del ATRA sobre células leucémicas que producen liberación de citocinas. Los promielocitos expuestos al ATRA forman agregados en la microcirculación con obstrucción de ésta por su interacción con las moléculas de adhesión. Los signos y síntomas son fiebre, tos, problemas para respirar, aumento de peso, hinchazón de los brazos, las piernas o el cuello, acumulación de líquido alrededor del corazón y los pulmones, presión sanguínea baja e insuficiencia de los riñones. Tratamiento: uso corticoides para evitarlo. Controlar peso y coagulación. TRATAMIENTO 1) Evaluación inicial y medidas generales. - Catéter venoso central. - Hidratación parenteral. - Alopurinol y bicarbonato de sodio (protección renal). - Soporte transfusional (en lo posible de donantes no emparentados, para evitar alosensibilización, y plaquetas de donante único). - Tratamiento empírico con ATB si lo requiere. 2) Quimioterapia (protocolos internacionales). - Fases: - Inducción a la remisión. - Consolidación/Intensificación. - Mantenimiento. 3) Tratamiento y profilaxis del SNC. 4) Trasplante de progenitores hematopoyéticos. Para resumir… Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la célula hematopoyética de la médula ósea, incapaz de madurar. Por ello, se definen por una proporción de blastos en médula al menos del 20%. Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), generalmente de peor pronóstico, y linfoides (LAL). Tinciones en las células: LAM (mielo peroxidasa +) y LAL (PAS +) Su etiología es idiopática; un 10% de LAM son secundarias a quimioterapia y radiación. Hay que recordar que algunos síndromes como el Down, Fanconi, implican riesgo superior. El mecanismo subyacente más frecuente es la translocación cromosómica con activación de protooncogenes asociados En el hemograma se observa la presencia de citopenias de células maduras (anemia, neutropenia, trombopenia). iCUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas). En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de blastos, siendo diagnóstico; >20% blastos. La clínica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemorragias) y por la infiltración tisular de los blastos (organomegalias, disfunción orgánica). El tratamiento es trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en formas de mal pronóstico (efecto antileucémico del injerto) y quimioterapia en el resto. El principal factor pronóstico es la respuesta al mismo. Otros factores pronósticos son edad, citogenética, masa tumoral y formas secundarias. No se puede olvidar la leucemia promielocítica M3, t (15,17) gen PML / RAR y su tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), mejor que el trasplante (leucemia de buen pronóstico). Es conveniente recordar su asociación con CID. Las leucemias monocíticas M4, M5 y linfoides son muy invasivas. M4 y M5 infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado, timo (LAL-T) y testículos y SNC. La leucemia varía rápidamente, está bien y en horas puede infectarse y hacer un Fournier.
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