LEUCEMIAS AGUDAS - Karen Maury

Vista previa del material en texto

LEUCEMIAS AGUDAS (LA)
Concepto:
· Enfermedades clonales, originadas en un precursor hematopoyético, de estirpe mieloide o linfoide.
· Infiltración de la medula ósea e invasión de la sangre periférica u otros órganos (ganglios linfáticos, bazo, timo).
· Expresión clínica más destacada: insuficiencia medular.
· Curso agudo, y asociada a complicaciones graves.
Etiología: es multifactorial (genética y ambiental). Se conocen enfermedades genéticas con mayor predisposición a desarrollar ciertas leucemias agudas, como por ejemplo el síndrome de Down, que se asocia a Leucemia aguda linfoblástica (LAL) o Leucemia mieloide aguda (LMA). Dentro de los factores ambientales tenemos: radiación ionizante, fármacos, sustancias mielotóxicas y algunos virus.
Epidemiología: Las LMA tienen una mayor incidencia, y son más frecuentes en personas mayores de 65 años. Las LAL tienen una incidencia menor, y son más frecuentes en los niños (neoplasia infantil más frecuente).
Patogenia: se da por múltiples lesiones en el genoma de la célula. Se conoce como leucemogénesis es la sucesión de múltiples eventos genéticos a lo largo de los años en la población celular de origen de la enfermedad (linfoide o mieloide).
	Lesiones en el genoma
	Consecuencias de las lesiones
	· Mutaciones en el gen FLT3 (proteína NPM1, 25% de los casos).
· Mutaciones IDH1 y IDH2.
· Translocaciones cromosómicas.
· Mutaciones TP53 (perdida de función de gen supresor de tumores).
· Mutaciones en genes de proteínas modificadoras de histonas (acetilación y metilación).
	· Bloqueo de la maduración hematopoyética.
· Bloqueo de la capacidad de autorrenovación ilimitada.
· Proliferación autónoma por perdida de mecanismos de apoptosis.
· Proliferación autónoma por alteración de mecanismos de control de ciclo celular.
· Inestabilidad genética.
· Mayor capacidad de diseminación en tejidos extrahematológicos.
	Es importante conocer la mutación y su consecuencia para el desarrollo de fármacos dirigidos, y para el tratamiento específico de cada entidad.
La población leucémica en las LA es heterogenia, y dentro de la jerarquía hematopoyética, existe una fracción de células madre leucémicas que tienen la capacidad de autorrenovar la enfermedad de forma persistente, con resistencia al tratamiento. Son las responsables de la supervivencia leucémica tras tratamiento.
Las células leucémicas generan fracaso de la hematopoyesis a través de dos mecanismos, con invasión directa y con secreción de citocinas.
Clasificación: 
Desde el punto de vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican en: 
· Leucemias de novo. 
· Leucemias secundarias: mielodisplasia o neoplasia mieloproliferativa previa, o por tratamiento leucemógeno (citostáticos o radioterapia).
Según la línea hematopoyética de origen, las leucemias se subdividen en: 
· Leucemias agudas mieloides: de progenitor mieloide (GR, plaquetas y granulocitos -neutrófilos, basófilos, eosinófilos-). 
· Leucemias agudas linfoblásticas (línea linfoide B o T). Dentro de las leucemias linfoblásticas, mas del 80-85% son de estirpe B.
· Leucemias bifenotípicas o de fenotipo ambiguo. 
Diagnóstico diferencial: se deben diferenciar de otros cuadros que cursan con leucocitosis (como reacciones leucemoides reactivas, mononucleosis) o con pancitopenia (aplasia medular, SMD, síndromes linfoproliferativos). Algunas neoplasias pueden infiltrar medula ósea, como neuroblastoma, sarcoma de Ewing, melanoma, adenocarcinomas o carcinoma de pulmón de células pequeñas. Por esto es importante identificar la población proliferante (morfología, inmunofenotipo, citogenética).
Aspectos especiales del tratamiento de las leucemias agudas: además del tratamiento antileucémico específico, requieren una serie de medidas de soporte para prevenir y corregir las complicaciones asociadas a la enfermedad y el tratamiento.
· Soporte transfusional: a causa de la insuficiencia medular por infiltración de la leucemia y la mielotoxicidad del tratamiento, se requiere una monitorización regular de la hemoperiferia que guíe el requerimiento transfusional en el manejo de la enfermedad. Hay que procurar mantener una hemoglobina > 8 g/dL mediante transfusión de concentrados de hematíes. Para prevenir el riesgo hemorrágico asociado a la trombopenia se recomienda la transfusión de plaquetas profilácticas cuanto este recuento sea menor de 10 x109/L, y cuando haya una hemorragia activa se debe tener como umbral transfusional un número superior a 30-70 x109/L. Algunas formas de LA, por ejemplo, la leucemia promielocítica aguda (LPA) y la LMA hiperleucocitósicas, se presentan con CID, lo que requiere un soporte transfusional intensivo, con transfusiones de plaquetas para mantener recuentos superiores a 30-50 x109/L y transfusiones de plasma fresco y/o concentrados de fibrinógeno para corregir los déficits de factores de coagulación debidos a hiperfibrinólisis característica del cuadro.
· Profilaxis y tratamiento de infecciones: el elevado riesgo de infecciones de debe a la neutropenia asociada a la enfermedad e inducida por la quimioterapia citotóxica, a la terapia inmunosupresora utilizada en el trasplante alogénico, o a la corticoterapia prolongada en el tratamiento de la LAL. Se debe tener en cuenta lavado de manos cuidadoso del personal de salud y el cuidado minucioso de catéteres intravenosos como medidas esenciales. La quimioprofilaxis antibacteriana en pacientes con neutropenia con fluoroquinolonas ha demostrado la reducción de la incidencia de infecciones. Otra medida es el uso de cotrimoxazol para prevención de Pneumocystis jiroveci en pacientes que reciben corticoterapia prolongada o TPH. Finalmente se debe valorar el tratamiento profiláctico con aciclovir para prevención de infecciones por virus herpes simple y varicela zóster. La terapia antibiótica de instauración precoz en un paciente neutropénico deberá incluir la cobertura empírica a las principales infecciones por bacterias gramnegativas, con carbapenemes (imipenem y meropenem), β-lactamicos con actividad antipseudomona como piperacilina, y cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima y cefepime). En un paciente que a los 5-7 días continua con la fiebre pese al tratamiento antibacteriano empírico, se debe instaurar un tratamiento antifúngico empírico.
· Complicaciones especiales: 
	Síndrome de lisis tumoral (SLT)
	Cuadro clínico debido a la rápida producción de ácido úrico, como principal metabolito de purinas, y el paso de electrolitos intracelulares como potasio y fosforo al LEC. Las manifestaciones con nefropatía úrica por la limitada solubilidad del ácido úrico en orina, trastornos del ritmo cardiaco por hiperpotasemia e hipocalcemia, e hiperexcitabilidad muscular secundaria a la hipocalcemia asociada a hiperfosfatemia.
La gravedad de esta complicación metabólica exige la adopción de medidas inmediatas de prevención ante el diagnostico de una LA con riesgo de desarrollarla.
Las medidas habituales incluyen hiperhidratación venosa y el empleo de dosis altas de alopurinol para prevenir la formación de acido úrico.
	Leucostasis 
	Es una complicación potencialmente mortal asociada a la LA de inicio hiperleucocitósico, especialmente en LMA.
La formación de agregados y trombos formados por blastos obstruyen el flujo sanguíneo en capilares de determinados órganos, por lo que se puede manifestar con disfunción pulmonar aguda, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, afección del SNC (síndrome confusional, focalidad neurológica por áreas hemorrágicas) y CID.
Por esto se considera una emergencia médica, y el objetivo de las medidas terapéuticas es la reducción rápida de la cifra de leucocitos mediante inicio de quimioterapia o la practica de sesiones de leucaféresis.
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA 
· Proliferación incontrolada de precursoras linfoides inmaduros, línea B o T.
Diagnóstico y clasificación:
	Clasificación morfológica 
	Blastos de tamaño pequeño o intermedio, núcleo de cromatina laxa, uno o varios nucléolos, citoplasma escaso, sin granulaciones. Pueden observarse vacuolas (LAL de precursoresB maduros).
	Clasificación inmunofenotípica 
	LAL de estirpe B:
· LAL pre-pre-B (o pro-B) (60-70% en < de 1 año; 25-30% en adultos).
· LAL pre-B común (75% de los casos en población infantil).
· LAL pre-B
· LAL B
LAL de estirpe T:
· LAL pro-T
· LAL pre-T
· LAL tímica cortical
· LAL tímica madura 
	Clasificación citogenética y molecular 
	Trastornos cromosómicos en el 70-80% de los casos.
Alteraciones numéricas:
· Hiperdiploidía: presente en el 25-30% de los niños, y en el 5% de los adultos.
· Hipodiploidía: se asocia a mal pronóstico, sobre todo en casos con 30-39 cromosomas, y empeora con menos de 30 cromosomas.
Alteraciones estructurales: 
· Translocaciones de línea B: t(8;14); t(2;8); t(8;22); t(9;22) cromosoma Filadelfia (en el 4% de los niños, 25% de los adultos < 50años, y en el 40% de adultos > 50 años); otras.
· En línea T: alteraciones menos caracterizadas, hay reordenamientos que afectan genes del receptor de células T, formaciones de genes de fusión (pronostico desfavorable) y deleciones. Las mutaciones de NOTCH1/FBXW7 se asocian a buen pronóstico, mientras que las alteraciones de RAS o PTEN tienen mal pronóstico.
Cuadro clínico: depende del grado de insuficiencia medular provocada por la proliferación blástica, y de la infiltración de los distintos órganos o tejidos. La clínica es de inicio agudo, y el diagnostico se suele hacer después de tres meses. Las principales manifestaciones son:
· Astenia.
· Anorexia.
· Pérdida de peso.
· Fiebre (60% se debe a infección o actividad tumoral).
· Diátesis hemorrágica (50%).
· Dolores articulares (en 1/3 de los pacientes, más frecuente en niños).
Los principales órganos infiltrados por linfoblastos son hígado, bazo y ganglios linfáticos, y tiene una frecuencia un poco mayor en niños que en adultos. La infiltración de otros órganos es infrecuente, pero suele ser frecuente en el inicio de las recaídas.
En el 10% de los casos se puede encontrar una masa mediastínica anterior que puede provocar un síndrome de vena cava superior.
En el 5% puede haber infiltración de SNC que se manifiesta con parálisis de pares craneales y/o síndrome de hipertensión intracraneal.
· LAL línea B madura: suelen cursar con hepatoesplenomegalia de gran tamaño, masa abdominal y afección de SNC temprana. Se considera una variante leucémica del linfoma de Burkitt, pero se considera LAL-B madura si la medula ósea se encuentra infiltrada > 20%.
· LAL-T afecta a varones adolescentes con mayor frecuencia, y cursa con masa mediastínica en la mitad de los casos. También puede infiltrar tempranamente al SNC. Es indistinguible del linfoma linfoblástico, pero se considera LAL-T cuando la medula ósea esta infiltrada > 20%.
Laboratorio: 
· Anemia.
· Leucocitosis en el 75% de los casos y superior a 50x109 en el 25%.
· Leucopenia en el 15-20%.
· Plaquetas inferior a 50x109/L en 2/3 de los casos.
· No hay CID.
· Hiperuricemia 40-50%.
· Hipocalcemia.
· Hiperfosfatemia.
· Aumento de LDH sérica.
· Hipogammaglobulinemia en el 30%.
· Medula empaquetada, muy infiltrada por blastos.
Pronostico: es peor en los extremos de la vida, en < 1 año, y en > de 50-60. El inmunofenotipo pro B tiene alto riesgo de recidivas, mientras los pro y pre T tienen mal pronóstico. El reordenamiento BCR-ABL (cromosoma filadelfia) tiene mayor riesgo
Tratamiento: el objetivo es conseguir la remisión completa, para eliminar a continuación la enfermedad residual (ER) hasta la curación completa, y dura alrededor de 2-2,5 años.
Remisión completa (RC): ausencia de signos y síntomas de la enfermedad, con valores normales en sangre periférica, y medula ósea normocelular (blastos < 5%).
Consta de 4 fases:
	Inducción de la remisión 
	Quimioterapia por 4-5 semanas para alcanzar la RC.
Administración de un glucocorticoide (prednisona, prednisolona o dexametasona), vincristina, asparaginasa y un antraciclínico (daunorubicina).
Al mismo tiempo se administra una o dos dosis intratecales de metrotexato e hidrocortisona o dexametasona.
Así se logra la RC en un 95-100% de los niños, y un 85-95% de los adultos.
La tasa de resistencia al tratamiento es del 1-2% en niños, y del 5-10% en adultos.
	Consolidación o intensificación 
	Se inicia inmediatamente después de conseguir la RC con el finde de reducir la ER.
La intensidad y duración de la quimioterapia depende del grupo de riesgo.
Riesgo bajo intermedio: tres o cuatro ciclos con antimetabolitos en dosis altas (metrotexato), intercalado con Ara-C (arabinósido de citosina) en dosis intermedias y asparaginasa.
Alto riesgo: de 3-6 ciclos de intensificación con bloques de poliquimioterapia, metrotexato, Ara-C y asparaginasa en dosis altas con algunos citostáticos.
Se busca una ER inferior a 0,01%.
	Profilaxis de la leucemia en SNC
	Quimioterapia intratecal y fármacos intravenosos con capacidad de atravesar barrera hematoencefálica. Metrotexato en dosis altas y asparaginasa.
La quimioterapia intratecal se inicia en la fase de inducción y se continua en la de consolidación y la de mantenimiento, en un total de 10-12 dosis triples (metrotexato, Ara-C e hidrocortisona) en los primeros 6 meses en pacientes de bajo riesgo, o de 14-16 dosis en los de riesgo intermedio o alto. A estos últimos se les asocia además metrotexato intravenoso en dosis altas.
	Tratamiento de mantenimiento 
	Administración de mercaptopurina en dosis diarias y metrotexato en dosis semanales, por 18-24 meses. La adherencia al tratamiento es importante para evitar recaídas. 
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) está indicado en pacientes que no consiguen llegar a la ER adecuada con quimioterapia convencional, y en los que presentan recidivas luego de lograda la segunda RC. En las LAL de mal pronóstico, se indica al aparecer una recidiva luego de la primer RC, por ejemplo, en las que tienen reordenamiento BCR-ABL.
Las recidivas son graves, especialmente si es un suceso temprano (durante la quimioterapia, o 6 meses luego de la suspensión del tratamiento). Se tratan con la misma pauta utilizada en el tratamiento inicial. Los pacientes con recaída extramedular deben recibir tratamiento local, como quimioterapia intratecal en reídas del SNC, o irradiación de testículos en recaídas testiculares. Tienen el mismo pronóstico que las recaídas medulares, ya que luego de lograda la respuesta, se debe realizar, igual, el trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico.
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
Proliferación neoplásica de células inmaduras (blastos) de estirpe mieloide. Esta proliferación desplaza la hematopoyesis normal, lo que origina insuficiencia medular e infiltración en tejidos extramedulares.
Diagnóstico y clasificación: el diagnóstico se basa en la clasificación de la OMS, que tiene en cuenta la citología, citoquímica, inmunofenotipo y genética.
	Clasificación citológica y citoquímica
	Los criterios que se utilizan para distinguir las distintas variedades de LMA son los establecidos por la OMS:
1- Porcentaje de blastos en sangre periférica o medula ósea, requerido que sea como mínimo el 20% para diagnostico de LMA, salvo en casos de translocaciones cromosómicas o inversiones, donde el porcentaje que se acepta es menor.
2- Alteraciones u otras anomalías genéticas, definen subtipos individualizados de LMA.
3- Leucemia aguda con cambios morfológicos o citogenéticos propios de mielodisplasia, con historia previa o no de SMD y, LMA secundaria a agentes citotóxicos administrados para tratar otra neoplasia u enfermedad, son dos categorías que se mantienen.
4- LMA sin categoría especifica: LMA con mínima diferenciación, LMA sin diferenciación, LMA con maduración, LMA mielomonocítica, LMA monocítica, leucemia eritroblástica aguda, leucemia basófila aguda y panmielosis aguda con mielofibrosis.
5- Sarcoma mieloide o forma tisular de LMA.
6- Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de Down.
7- Nuevo grupo de LMA con predisposición genética familiar. 
	Citogenética y estudios moleculares
	Los estudios citogenéticos detectan alteraciones en el 60}5 de los casos. Las anomalías genéticas se identificanpor RT-PCR o por FISH.
El análisis citogenético es imprescindible en el diagnóstico y en las recaídas para ver si el cariotipo ha cambiado.
Un tercio de los casos de LMA tienen mutaciones del gen FLT3, que confiere un pronóstico desfavorable.
La mutación del gen de la nucleofosmina NPM1 es la mas frecuente en LMA con cariotipo normal, y se asocia a pronostico favorable.
	Inmunofenotipo 
	El análisis del perfil antigénico se realiza por medio de la citometría de flujo de suspensiones celulares, sirve para diferenciar la LMA con mínima diferenciación de las LAL.
Los blastos de la LMA presentan alteraciones inmunofenotípicas que permiten el seguimiento de la enfermedad residual mínima en los pacientes con remisión citológica, la persistencia de estos en niveles elevados predicen un alto riesgo de recaída leucémica y se utiliza como criterio para indicación de trasplante hematopoyético alogénico en primera RC.
Cuadro clínico: se debe al fracaso de la hematopoyesis normal y a la infiltración de los tejidos por las células leucémicas. El intervalo entre el inicio de la signo-sintomatología y el diagnóstico es aproximadamente de 3 meses.
· Afección de estado general.
· Fiebre (30-80%).
· Manifestaciones hemorrágicas en la piel y mucosas (40%).
· Hepatomegalia, esplenomegalia (ambas en 1/3 de los pacientes).
· Adenopatías, hipertrofia gingival o infiltración amigdalar (en el 25%).
· Infiltración cutánea, leucémides.
· Invasión leucémica de meninges (LMA mielomonocítica y monocitica).
· Trastornos vasculares neurológicos, oclusión de la microcirculación por agregados de células leucémicas. Esta leucostasis genera hemorragias e isquemias en el SNC.
· Tumores constituidos por blastos: Cloromas, Sarcomas mieloides o Sarcomas granulocíticos.
· Infección en el momento del diagnóstico (30-40%).
Datos de laboratorio: 
· Anemia en el 80% de los pacientes.
· Leucocitosis en el 60%.
· Formas hiperleucocitósicas en el 10% de los casos.
· Sin blastos en sangre periférica en el 10 % (leucemias aleucémicas).
· Cifra de plaquetas normal en 1/5 de los pacientes.
· Cuando se presenta con CID, se puede ver un descenso en la tasa de protrombina, en el fibrinógeno sérico, y aumento del dímero D (producto de degradación del fibrinógeno).
· Aspirado medular hipercelular (80%), médula empaquetada (sin grumo).
Pronóstico: se asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la LMA relacionada con citostáticos o radiaciones, mielodisplasia previa al diagnóstico, LMA eritroide o magacarioblástica, leucocitosis superior a 50x109 y dificultad para alcanzar la RC.
Tratamiento: el principal objetivo es obtener la RC, que es la desaparición de toda evidencia clínico-citológica de enfermedad, con blasto < 5% en médula ósea, y valores hematológicos normales en sangre periférica. Si no re cumple el ultimo requisito, se denomina RC con recuperación incompleta.
La poliquimioterapia no esta indicada en pacientes de edad avanzada, primero se tienen en cuenta sus comorbilidades para decidir entre esta o un tratamiento de baja intensidad con agentes hipometilantes. Recientemente se ha aprobado un inhibidor de BCL2 (venetoclax) junto a un Ara-C en dosis bajas o hipometilantes como primera línea en los pacientes no candidatos a quimioterapia intensiva, con resultados de RC en un 70%, y una supervivencia a los 2 años del 50%.
Luego de alcanzar la RC se busca evitar las recaídas leucémicas con quimioterapia de consolidación e intensificación, y la practica de un TPH en paciente con riesgo elevado de que reaparezca la LMA.
	Tratamiento de inducción 
	Se utilizan dos o más fármacos con actividad antileucémica, las pautas incluyen una antraciclina por tres días, y Ara-C durante una semana. La respuesta completa se alcanza en el 55-80% de los pacientes. La proporción de RC depende de la edad y de la genética de la LMA.
La mortalidad es habitualmente por complicaciones infecciosas, y es del 10-30% según la edad, mientras que los casos de resistencia a la quimioterapia son el 10-15% del total.
	Quimioterapia de consolidación y de intensificación 
	La quimioterapia postinducción mas efectiva es el tratamiento de intensificación, que incluye fármacos en pautas intensivas distintas a las de la inducción.
En general se utiliza Ara-C en dosis intermedias o alta, sola o con una antraciclina, mitoxantrona, amsacrina o VP16. Se realizan 1-4 ciclos, y no se prolonga por más de 6 meses.
La mortalidad del tratamiento es del 5%.
	Trasplante de progenitores hematopoyéticos
	· Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: el donante es un hermano HLA-idéntico, o un donante no emparentado adulto inscrito en el registro internacional. Las células progenitoras para el trasplante se obtienen de la medula ósea, de la sangre periférica o del cordón umbilical de los recién nacidos. Se asocia a morbilidad derivada de la enfermedad del injerto contra receptor, que lleva a inmunosupresión, causa mas importante de mortalidad asociada a trasplante.
· Trasplante autogénico de progenitores hematopoyéticos: se asocia a menor mortalidad y complicaciones, pero tiene mayore frecuencia de recaídas leucémicas. No genera enfermedad del injerto contra el receptor, porque se administran progenitores hematopoyéticos propios, obtenidos de la sangre periférica después de quimioterapia de intensificación. No debe llevarse a cabo en pacientes con alteraciones genéticas adversas.
	Elección de terapia posremisión 
	Después de un TPH alogénico aparecen menos recaídas que tras una quimioterapia intensa o un autotrasplante.
Cuando un paciente que tuvo una quimioterapia o un autotrasplante tiene una recaída, se puede rescatar con un TPH alogénico.
	Tratamiento de la hiperleucocitosis 
	Cuando el numero de blastos es muy alto se debe prevenir la leucostasis cerebral y pulmonar, por medio de una leucoaféresis y quimioterapia, que genera rápida citorreducción.
	Tratamiento de rescate
	Se realiza cuando hay resistencia al tratamiento de inducción, o si hay una recaída después de alcanzada la respuesta completa. 
Se utilizan esquemas de Ara-C en dosis intermedias o altas, mitoxantrona, etopósido u otros fármacos como fludarabina o cladribina.
Otra opción es administrar agentes hipometilantes (azacitidina, decitabina o guadecitabina).
La respuesta completa, si se alcanza, tiene duración corta (4-6 meses), por lo que se debe llevar a cabo un TPH alogénico en segunda RC para lograr llegar a un 30% de supervivencia.
	Tratamiento de la LMA secundaria y posmielodisplasia
	Una LMA puede aparecer secundaria a otra neoplasia o luego de tratamiento con citostáticos, radioterapia o ambos. Suele aparecer 4-7 años después del uso de agentes alquilantes, y se relaciona con la dosis total acumulada y la edad del paciente.
El tratamiento tiene una efectividad inferior, y suele estar relacionado a la resistencia y mortalidad en fase de inducción, y como la curación completa es improbable con solo quimioterapia, se plantea un TPH alogénico.