Cap 10 - Diferenciación y funciones de los linfocitos T efectores CD4 - Murialdo Brenda

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Diferenciación y funciones de los linfocitos T efectores CD4+ 
Funciones de los linfocitos T efectores CD4+: 
 Reclutar y activar a los fagocitos (macrófagos y neutrófilos) y otros leucocitos para que destruyan a los 
microbios intracelulares y extracelulares. 
 Ayudar a los linfocitos B a producir anticuerpos. 
 Eliminan microbios por medio de los fagocitos. 
 
Inmunidad celular  proceso de lisis de los microbios mediado por los fagocitos y estimulado por los linfocitos T CD4+. 
Algunos activan a otras células distintas a los fagocitos, como los eosinófilos, para que destruyan microbios 
particulares. 
 
Generalidades de la inmunidad celular 
La inmunidad celular es el tipo de defensa del anfitrión mediado por los linfocitos T y sirve de mecanismo de defensa 
contra los microbios intracelulares y fagocitados. 
En el pasado, los inmunólogos dividieron la inmunidad adaptativa en: 
Humoral  puede transferirse de forma adoptiva desde un donante inmunizado a otro anfitrión virgen mediante 
anticuerpos sin células. La fase efectora la desencadena el reconocimiento del antígeno por los anticuerpos 
secretados. Neutraliza y elimina los microbios extracelulares y a las toxinas que son accesibles a los anticuerpos. 
Celular  puede transferirse de forma adoptiva solo mediante linfocitos T viables. La fase efectora la inicia el 
reconocimiento de los antígenos por los linfocitos T, quienes reconocen antígenos proteínicos de los microbios que se 
muestran en las superficies de las células infectadas en forma de péptidos unidos a moléculas del complejo mayor de 
histocompatibilidad (MHC). Es eficaz contra microbios asociados a células (microbios fagocitados e intracelulares). 
Los defectos en la inmunidad celular dan proclividad a infecciones por virus y bacterias intracelulares así como algunas 
extracelulares y hongos que normalmente eliminan los fagocitos. 
Las reacciones mediadas por linfocitos T también son importantes en el rechazo de los aloinjertos, en inmunidad 
antitumoral y en las enfermedades inflamatorias inmunitarias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Respuesta de los linfocitos T CD4+ 
1. Se activan en los órganos linfáticos para generar linfocitos efectores y memoria. 
2. Migración de los linfocitos efectores a los lugares de infección. 
3. Eliminación de microorganismos patógenos infecciosos. 
 
Los linfocitos T efectores CD4+ se generan por el reconocimiento del antígeno en los órganos linfáticos secundarios, 
pero la mayoría de ellos abandonan estos órganos y migran a las zonas periféricas de infección donde eliminan a los 
microbios. Dicha migración depende de moléculas de adhesión endoteliales y de quimiocinas. Una vez en los tejidos, 
los linfocitos T encuentran a los antígenos microbianos presentados por los macrófagos y otras células presentadoras 
de antígenos (APC). Aquellos que reconocen antígenos específicos reciben señales a través de receptores donde 
incrementan la afinidad de las integrinas por sus ligandos. Las integrinas VLA-4 y VLA-5 se unen a la fibronectina de 
las matrices extracelulares y una tercera molécula de adhesión, CD44, que también se expresa en grandes cantidades 
en linfocitos T activados, se une al hialuronano. Los linfocitos efectores y memoria específicos frente al antígeno son 
retenidos en la zona extravascular. Los linfocitos no específicos migran a la zona de inflamación y pueden morir en el 
tejido o volver a través de los vasos linfáticos a la circulación. 
Algunos linfocitos T CD4+ que se activan en los órganos linfáticos secundarios no salen de estos órganos, sino que 
migran a los folículos linfáticos que están dentro de ellos, donde ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos 
(linfocitos T cooperadores foliculares) 
En las respuestas inmunitarias celulares contra los microbios fagocitados, los linfocitos T reconocen específicamente 
a los antígenos microbianos, pero son los fagocitos los que destruyen realmente a los microorganismos patógenos. 
La ingestión y eliminación de los microbios por los fagocitos también es una reacción importante en la inmunidad 
innata, pero los linfocitos T potencian mucho esta función de los fagocitos. Muchos microorganismos han 
evolucionado para resistir a la inmunidad innata y pueden sobrevivir y replicarse dentro de los macrófagos. 
Los linfocitos T efectores CD4+ activan a los fagocitos a través de moléculas de la superficie, principalmente el ligando 
del CD40, y de citocinas secretadas. 
 
INFLAMACIÓN  reclutamiento y activación de leucocitos, acompaña a reacciones de los linfocitos T CD4+ y puede 
dañar los tejidos normales. Esta reacción dependiente del LT se denomina hipersensibilidad de tipo retardado (HTR), 
la cual aparece junto con la inmunidad celular, causa de problemas patológicos. 
HIPERSENSIBILIDAD  daño tisular causado por una respuesta inmunitaria. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIGURA 10-2 Las fases de inducción y efectora de la 
inmunidad celular. 
Inducción de la respuesta: los linfocitos T CD4+ y CD8+ 
reconocen péptidos que derivan de antígenos 
proteínicos y presentan las células dendríticas en los 
órganos linfáticos periféricos. Se estimula a los linfocitos 
T a proliferar, y estos se diferencian en células efectoras 
(y memoria), que entran en la circulación. 
Migración de los linfocitos T efectores y de otros 
leucocitos a la zona del antígeno: los linfocitos T 
efectores y otros leucocitos migran a través de los vasos 
sanguíneos en los tejidos periféricos, uniéndose a las 
células endoteliales activadas por las citocinas 
producidas en respuesta a la infección en estos tejidos. 
Funciones efectoras de los linfocitos T: los linfocitos T 
efectores reconocen el antígeno en los tejidos y 
responden secretando citocinas que reclutan más 
leucocitos y activan los fagocitos para que erradiquen la 
infección. Los CTL también migran a los tejidos y matan 
a las células infectadas. 
Subgrupos de linfocitos T efectores CD4+ 
3 subgrupos principales son los TH1, TH2 y TH17, que actúan en la defensa del anfitrión contra diferentes tipos de 
microorganismos patógenos infecciosos y participan en diferentes tipos de lesión tisular en las enfermedades 
inmunitarias. 
Linfocitos T reguladores  población diferentes. NO son linfocitos efectores, ellos controlan las reacciones 
inmunitarias frente a antígenos propios y extraños. 
 
Propiedades de los subgrupos TH1, TH2 y TH17 
Los linfocitos T CD4+ constan de subgrupos de linfocitos efectores que producen distintos grupos de citocinas, 
desencadenan reacciones muy diferentes y participan en la defensa del anfitrión contra diferentes microbios así como 
también enfermedades autoinmunitarias. 
TH1, TH2 (por ser los primeros en ser descubiertos); TH17 (su citocina característica es la IL-17). 
Las características definidoras de los subgrupos diferenciados de linfocitos efectores son las citocinas que producen, 
los factores de transcripción que expresan y los cambios epigenéticos en loci específicos de citocinas. 
Las citocinas producidas determinan sus funciones efectoras y participación en las enfermedades. Los linfocitos tienen 
diferentes patrones de alojamiento, definidos por los receptores para quimiocinas y moléculas de adhesión que 
expresan, que dirigen su migración a diferentes lugares de infecciones. 
 
Desarrollo de los subgrupos TH1, TH2 y TH17 
Dichos linfocitos diferenciados se desarrollan a partir de linfocitos T vírgenes CD4+, sobre todo en respuesta a citocinas 
presentes tempranamente durante las respuestas inmunitarias, y su diferenciación implica una activación de la 
transcripción y una modificación Epigenética de los genes de las citocinas. 
Polarización  proceso de diferenciación de los linfocitos T. Se divide en: 
 Inducción: las citocinas actúan sobre los linfocitos T estimulados por el ag y los coestimuladores para inducir 
la transcripción de genes de citocinas característicos de cada subgrupo. Compromiso: con la activación continuada, modificaciones epigenéticas dan lugar a la fijación de los genes de 
las citocinas de ese subgrupo en un estado de transcripción activa. Los genes que codifican citocinas no 
producidas por ese subgrupo, permanecen inactivos. 
 Amplificación: las citocinas producidas por cualquier subgrupo promueven el desarrollo de este subgrupo e 
inhiben la diferenciación hacia las subpoblaciones CD4+ 
 
Las citocinas que dirigen el desarrollo de los subgrupos de linfocitos T CD4+ las producen las APC (sobre todo células 
dendríticas (se activan al encontrarse con microbios y produce citocinas) y macrófagos) y otras células inmunitarias 
(linfocitos NK y basófilos o mastocitos) presentes en el órgano linfático donde empieza la respuesta inmunitaria. 
 
Los perfiles distintivos de citocinas de las poblaciones celulares diferenciadas están controlados por factores de 
transcripción particulares que activan la expresión de genes de citocinas y por modificaciones de la cromatina que 
influyen en la accesibilidad de los promotores y elementos reguladores de los genes de citocinas a los que estos 
factores de transcripción se unen. 
 
Cada subgrupo de linfocitos efectores diferenciados produce citocinas que promueven su propio desarrollo y pueden 
suprimir el desarrollo de los otros subgrupos. Esto proporciona un mecanismo de auto amplificación potente. Ej: IFN-
γ secretado por los linfocitos TH1 promueve una mayor diferenciación de estos e inhibe la de los otros subgrupos. Una 
respuesta inmunitaria ya desarrollada, se polariza cada vez más en esa dirección. La más extrema se ve en inf. Crónicas. 
 
La diferenciación de cada subgrupo la inducen los tipos de microbios que el subgrupo es más capaz de combatir. Por 
ejemplo, el desarrollo de los TH1 está inducido por microbios intracelulares; TH2 frente a parásitos helmínticos y TH17 
por algunas bacterias y hongos. Esto da idea de la especialización de la I. adaptativa. 
 
 
 
 
 
 TH1 TH2 TH17 
Citocinas IFN-γ, IL-12, IL-18, IFN tipo I IL-4, IL-5 e IL-13 IL-17, IL-21 e IL-22 
Receptores para 
quimiocinas 
CXCR3 y CCR5 (durante 
respuestas innatas) TH1 
abundan en reacciones 
innatas. Expresan ligandos 
para selectina E y P, que 
ayudan a la migración a 
sitios de inflamación (se 
expresan en el endotelio) 
CCR3, CCR4, CCR8, se expresan en 
lugares de inf. Helmíntica y alergias. 
TH2 migran a tejidos mucosos. 
CCR6 se une a la 
quimiocina CCL20, que 
producen células tisulares 
y macrófagos en 
infecciones bacterianas y 
micóticas. 
Inducción Microbios (ej: Listeria, 
micobacterias, Leishmania) 
que ingieren los fagocitos y 
a los que activan. Principal 
población efectora de 
linfocitos T en I. celular. 
Mediador de la defensa 
independiente del fagocito, en la que 
eosinófilos y mastocitos 
desempeñan funciones centrales. 
Imp. En infecciones por helmintos, 
microbios en mucosas y 
enfermedades alérgicas. 
Reclutamiento de 
leucocito e inducción de 
la inflamación, reacciones 
cruciales para destruir 
bacterias extracelulares y 
hongos. 
Desarrollo IFN-γ y IL-12 estimulan la 
diferenciación TH1 al activar 
los factores T-bet, STAT1 y 
STAT4. 
IFN-γ estimula la expresión 
de T-bet y la capacidad de 
este de incrementar la 
transcripción de IFN-γ 
determinar amplificación 
positiva en diferenciación 
de L. TH1. 
La estimula la citocina IL-4 en rta a 
helmintos y alérgenos. Frente a 
estimulaciones persistentes del LT sin 
demasiada inflamación (no hay 
producción de IL-12). 
IL-4 estimula el desarrollo de TH2 al 
activar el factor de transcripción 
STAT6 que, junto con las señales del 
TCR, induce la expresión de GATA-3 
(potencia expresión genes TH2 
Lo estimulan citocinas 
proinflamatorias. IL-6, IL-
1 e IL-23 (producidas por 
las APC) y TGF-β (aunque 
es una citocina 
antiinflamatoria) 
promueven la 
diferenciación a TH17. 
La inhiben el IFN-γ y la IL-
4. El desarrollo de los 
TH17 depende de los 
factores de transcripción 
RORγt y STAT3 
Funciones  Activar macrófagos para 
que ingieran y destruyan 
agentes (aumenta la lisis). 
 Unión del complemento y 
anticuerpos IgG 
opsonizadores. 
 Estimulan reacciones mediadas por 
IgE 
 mastocitos  el contenido de sus 
gránulos incluye aminas 
vasoactivas. Secretan citocinas 
como TNF y quimiocinas, y 
mediadores lipídicos, todo lo cual 
induce la inflamación local que 
ayuda a destruir a los parásitos. 
También son responsables de las 
anomalías vasculares y de la 
inflamación en alergias. 
eosinófilos  liberan el contenido 
de sus gránulos: proteína principal 
básica y la proteína principal 
catiónica) p/ erradicar helmintos. 
 Inmunidad de barreras  bloqueo 
de entrada y expulsión de los 
microbios de las mucosas. (moco y 
peristaltismo). 
 ACTIVACIÓN ALTERNATIVA del 
macrófago  síntesis de colágeno 
y fibrosis. Respuesta del macrófago 
a las citocinas TH2 
IL-4  induce rtas de IgE. 
IL-5  activa eosinófilos. 
IL-13  diversas acciones. 
 Combaten a los 
microbios reclutando 
leucocitos, sobre todo 
neutrófilos, en las 
zonas de infección. Los 
neutrófilos son 
importante frente a 
bacterias 
extracelulares y 
hongos. La mayoría de 
las acciones 
inflamatorias están 
mediadas por la IL-17. 
IL-17 estimula la 
producción de 
quimiocinas y de otras 
citocinas (como el 
TNF) que reclutan 
neutrófilos. 
 IL-17 estimula la 
producción de 
sustancias 
antimicrobianas, 
incluidas las 
defensinas. 
IFN-γ o interferón inmunitario o del tipo II - TH1 
Principal citocina activadora del macrófago. Realiza funciones cruciales en la inmunidad celular contra microbios 
intracel. Aunque su nombre interferón implica actividad antivírica, NO es una citocina antivírica potente. El IFN-γ es 
una proteína homodimérica de la familia de las citocinas tipo II. Además de los LT CD4+ TH1, los L. NK y los L. CD8+ 
producen IFN-γ. Funciona como mediador de la inmunidad innata. 
 Activa a los macrófagos para que maten a los microbios fagocitados (activación clásica del macrófago). El IFN-
γ producido por los TH1 actúa junto con el ligando del CD40. 
 Actúa sobre los linfocitos B para promover el cambio a ciertas subclases de IgG, sobre todo la IgG2a o la IgG2c, 
y para inhibir el cambio a isotipos dependientes de la IL-4, como la IgE. 
 Promueve diferenciación hacia TH1 e inhibe hacia linfocitos TH2 y TH17. 
 Estimula la expresión de varias proteínas diferentes que contribuyen a aumentar la presentación del antígeno 
asociada al MHC y al inicio y amplificación de las respuestas inmunitarias dependientes del LT. 
 
ACTIVACIÓN CLÁSICA del macrófago mediada por TH1 y muerte de los microbios fagocitados: 
Los linfocitos TH1 activan a los macrófagos por medio de señales mediadas por el contacto producidas por 
interacciones CD40L-CD40 y por el IFN-γ. 
Los macrófagos activados matan a los microbios fagocitados (acción microbicida e inflamación) principalmente 
mediante las acciones de las especies reactivas del O2, el óxido nítrico y las enzimas lisosómicas. Estas sustancias se 
producen dentro de los lisosomas de los macrófagos y matan a los microbios ingeridos después de que los fagosomas 
se fusionan con los lisosomas. 
Los macrófagos activados estimulan la inflamación por medio de la secreción de citocinas (TNF, IL-1 y quimiocinas) y 
de mediadores lipídicos de vida corta como las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de las plaquetas. 
La acción conjunta de estos mediadores de la inflamación derivados del macrófago es reclutar más leucocitos, lo que 
mejora la capacidad del anfitrión de destruir microorganismos infecciosos. Los macrófagos activados son APC más 
eficientes debido a las mayores cantidades de moléculas implicadas en el procesamiento del antígeno y la mayor 
expresión en su superficie de moléculas de la clase II del MHC y de coestimuladores, y a la producción de citocinas 
(como la IL-12) que estimulan la diferenciación del linfocito TY en linfocitos efectores. 
Alguna lesióntisular acompaña normalmente a las reacciones inmunitarias mediadas por los linfocitos TH1 a los 
microbios pq los productos liberados por los macrófagos y neutrófilos no discriminan entre microbios y tejido normal. 
 
Interleucina 4 – TH2 
La IL-4 es la citocina característica del subgrupo TH2 y funciona como inductora y efectora de estas células. La proteína 
STAT6 induce la transcripción de genes responsables de muchas de las acciones de la citocina. 
Principales fuentes  LT CD4+ del subgrupo TH2 y los mastocitos activados. 
La IL-4 tiene importantes acciones sobre diversos tipos celulares: 
 Estimula el cambio de clase de cadena pesada de Ig en el LB al isotipo IgE, la cual interviene en la defensa 
mediada por el eosinófilo contra las infecciones por helmintos y algunos artrópodos, en reacciones de 
hipersensibilidad inmediata (alérgicas). 
 Estimula el desarrollo de los LTH2 efectores a partir de los LT CD4+ vírgenes y funciona como un factor de 
crecimiento autocrino para los linfocitos TH2 diferenciados. 
 Junto a la IL-13, contribuye a una forma alternativa de activación del macrófago que es diferente de la 
respuesta del macrófago al IFN-γ. IL-4 e IL-13 suprimen la activación clásica del macrófago mediada por el IFN-
γ, inhibiendo la defensa contra los microbios intracelulares. 
 IL-4 e IL-13 estimulan el peristaltismo en el tubo digestivo. 
 IL-4 e IL-13 estimulan el reclutamiento de leucocitos, sobre todo eosinófilos, al promover la expresión de 
moléculas de adhesión en el endotelio y la secreción de quimiocinas que se unen a los receptores para 
quimiocinas expresados en los eosinófilos. 
 
Interleucina 13 - TH2 
Estructura y función similar a IL-4. Función clave en la defensa contra helmintos y enfermedades alérgicas. El receptor 
se expresa en LB, mononucleares, CD, eosinófilos, basófilos, fibroblastos, endoteliales, epiteliales bronquiales. Los 
linfocitos T NO expresan el receptor para la IL-13. 
 
 Actúa con la IL-4 para inducir la activación alternativa del macrófago, que contribuye a la reparación tisular y 
a la fibrosis. 
 Estimula la producción de moco por las células epiteliales de la vía respiratoria. 
 Puede activar a los linfocitos B para que cambien a la IgE y algunos isotipos de IgG y reclutan leucocitos 
 Al contrario que la IL-4, la IL-13 NO participa en la diferenciación TH2. 
 
Interleucina 5 – TH2 
Es un activador de los eosinófilos y sirve de nexo principal entre la activación del linfocito T y la inflamación eosinófila. 
La producen los linfocitos TH2 y los mastocitos activados. La vía de transmisión de señales afecta a JAK2 y STAT3. 
Las principales acciones son activar eosinófilos maduros y estimular el crecimiento y la diferenciación de ellos. Los 
eosinófilos expresan receptores para el Fc específicos para la IgE y algunos AC IgG y son por tanto capaces de unirse a 
los microbios, como los helmintos, que están opsonizados por estos anticuerpos. IL-5 también estimula la producción 
de AC IgA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Interleucina 17 - TH17 
Citocina inusual porque su receptor no es homólogo a ninguna otra pareja citocina-receptor conocida. Es un nexo 
importante entre la inmunidad adaptativa mediada por el LT y la respuesta inflamatoria aguda. 
Inflamación inmunitaria  fuerte reacción inflamatoria aguda que puede acompañar a las respuestas del LT. 
 
Interleucina 21 – TH17 
La producen los LT TH17 y los LT cooperadores foliculares. Una función importante tiene lugar en las respuestas de 
anticuerpo, especialmente las reacciones que se producen en los centros germinales. Es necesaria para la generación 
de LT foliculares y estimula a los LB en los centros germinales. 
 
Interleucina 22 - TH22 
La producen los LT TH17 y algunos LNK. Se produce en los tejidos epiteliales, especialmente de la piel y el tubo digestivo, 
y sirve para mantener la integridad epitelial, sobre todo al promover la función de barrera de los epitelios, estimular 
las reacciones reparativas e inducir la producción de péptidos antimicrobianos. 
Activación clásica y alternativa del macrófago. 
Estímulos activan a los monocitos-macrófagos para 
que evolucionen a poblaciones con funciones 
distintas. A los macrófagos los activan de la manera 
clásica los productos microbianos y las citocinas, 
particularmente el IFN-γ, y son microbicidas y 
participan en la inflamación potencialmente lesiva. 
A los macrófagos los activan de la manera 
alternativa la IL-4 y la IL-13 producidas por los 
linfocitos TH2 y otros leucocitos, y son importantes 
en la reparación del tejido y la fibrosis. Secretan 
factores de crecimiento que estimulan la 
proliferación de fibroblastos (factor de crecimiento 
derivado de la plaqueta), síntesis de colágeno (IL-13) 
y la formación de nuevos vasos o angiogenia. Las 
citocinas TH2 suprimen la activación clásica del 
macrófago ya que IL-4 estimula la producción de IL-
10 y TGF-β que inhiben el desarrollo y función TH1. 
 
 
 
 
 
Los linfocitos TH17 contribuyen a la patogenia de muchas enfermedades inflamatorias. Se han asociado a la psoriasis, 
enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Además de linfocitos T CD4+ y CD8+, hay poblaciones menores de LT que tienen características distintivas. Se destacan 
los LTγδ y los LNKT. 
 Los LTγδ y los LNKT reconocen una amplia variedad de AG, muchos de los cuales no son péptidos, y que no se 
muestran en las moléculas del MHC de las clases I y II en las APC (reconocen varios antígenos sin la necesidad 
de la presentación asociada al MHC). 
 Los receptores para el AG tienen una diversidad limitada, se puede pensar que han evolucionado para 
reconocer un pequeño grupo de AG microbianos. Están en el cruce entre las inmunidades innata y adaptativa. 
 Abundan en tejidos epiteliales, como el tubo digestivo. 
 Defensa temprana contra los microbios encontrados en los epitelios, antes de la respuesta adaptativa. 
 Vigilancia y eliminación de células estresadas (lesión en ADN o infectadas). 
 Producción de citocinas que influyen en respuestas adaptativas posteriores. 
 
 
 
 
 
Síndrome de Job (síndrome de hipergammaglobulinemia IgE)  enfermedad hereditaria en 
donde se producen mutaciones en STAT3. Se caracteriza por una mayor proclividad a 
infecciones micóticas y bacterianas cutáneas. Los px se presentan con múltiples abscesos 
bacterianos y micóticos en la piel, que recuerda al relato bíblico de los castigos impuestos a 
Job. Las respuestas TH17 defectuosas se asocian también a candidiasis mucocutánea crónica.