Encefalopatias en pediatria

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ENCEFALOPATIAS
INTRODUCCION.
Las encefalopatías involucran un proceso patológico que involucra que sistema nervio central más
específicamente en encéfalo que son secundarias a noxas exógenas o endógenas que afectan del individuo con
carácter agudo o crónico y que por su severidad o gravedad pueden potencialmente llevar a secuelas diversas.
Durante la gestación, el parto y en la edad pediátrica especialmente en la edad de lactante pueden ser muchas
las circunstancias que pueden afectar de una manera negativa el buen desarrollo del sistema nervioso central y
se hace necesario conocer todos los eventos fisiopatológicos del daño neurológico según cada agente para
luego poder encontrar sus expresiones clínicas, todo con el fin de hacer diagnósticos e intervenciones
tempranas que lleven a una corrección o mínima desviación del complejo desarrollo normal, entendido en todo
su ámbito.
A continuación describiremos de una manera muy corta algunas de las principales circunstancias a las que está
expuesto el sistema nervioso central.
ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA
La encefalopatía hipóxico isquémica (EHI) es la condición neurológica más común del recién nacido, siendo la
causa más importante de trastornos motores crónicos, retraso mental y convulsiones.
Debemos tener en cuenta:
● Ninguno de sus elementos clínicos es patognomónico.
● El patrón especifico de un prematuro es diferente al de un neonato a termino
● Está relacionado con:
- Eventos prenatales (ej. Hipotensión en madre por sangrado) 20 %.
- Evento intraparto(ej. Trabajo de parto prolongado, parto traumático) 35%
- Daño intraparto (ej. Eliminación de meconio, alteración de la frecuencia cardiaca) y ante parto) ej.
Retardo del crecimiento intrauterino, oligoamnios)
- Posnatales (apneas recurrentes, enfermedad pulmonar severa) 10%
● La mayoría de los que experimentan encefalopatía hipóxico-isquémica no presentan un síndrome
neurológico aparente o evidencia de secuela neurológica posterior.
Fisiopatología.
La lesión cerebral sucede cuando la hipoxemia (disminución de concentración de oxígeno en la sangre) se
produce en conjunto con la isquemia (disminución de cantidad de sangre que perfunde el cerebro), esta es la
que más produce daño por deprivación no solo de oxigeno sino además de glucosa
EFECTOS HIPOXEMIA EFECTOS ISQUEMIA
● ↑flujo de glucosa al cerebro
● ↑ glucogenolisis
● ↑ glucolisis
● ↓ glucosa cerebral
● ↑ lactato
● ↓flujo de glucosa al cerebro
● ↑ glucogenolisis
● ↑ glucolisis
● ↓ glucosa cerebral
● ↑ lactato
● ↓ATP ● ↓ATP
Se podría decir que la encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) se divide en dos fases, un fallo primario: el
agotamiento de oxigeno impide la fosforilación oxidativa lo que conduce a una alteración en la bomba Na-K
ATPasa, se sigue con un metabolismo anaerobio con acumulación de ácido láctico. El fallo de bomba produce
una acumulación de Na intracelular, calcio, agua con un subsecuente edema y lisis. Adicionalmente hay
despolarización de la membrana con una liberación excesiva de neurotransmisores excitatorios (glutamato) que
no puede ser recapturado, y por tanto se acumula en el espacio extracelular. Luego sobreviene un breve
periodo de normalización que es seguido de la falla energética secundaria que comienza alrededor de 6-48
horas después de la lesión, esta atribuido al estrés oxidativo, excito toxicidad, y a la inflamación que ha
persistido en ese tiempo, cuya vía común es la apoptosis en los daños leves o la necrosis en casos severos.
El flujo sanguíneo se distribuye en tronco, corteza cerebral, corteza cerebelosa, sustancia blanca cerebral, y está
influenciado por:
- El sistema simpático, que ante la hipercapnia produce vasoconstricción principalmente en los
plexos coroideos, la corteza cerebral y el tronco.
- Por otro lado, la hipercapnia produce sobre las arteriolas vasodilatación mediado por
prostaglandinas y óxido nítrico.
- Durante la acidosis leve produce vasodilatación, sin embargo, este mecanismo de adaptación se
pierde durante la acidosis severa
- PO2: su disminución es tal vez lo más importante, provoca vasodilatación mediante adenosina y
endorfinas.
- Glucosa: su disminución produce vasodilatación
- Prostaglandinas I y E: provocan vasodilatación
- Óxido nítrico: produce vasodilatación sobre arteriolas y grandes arterias.
Dada la inmadurez del cerebro del neonato la autorregulación de lo anterior esta alterada, generando una
pérdida de la reactividad vascular, es decir, vaso parálisis, lo que se traduce en susceptibilidad a hipotensión
sistémica, dando origen al proceso de ISQUEMIA y a un empeoramiento de la condición, que se acompaña o
solo de mayor acidosis o hipercapnia, sino también de la producción de edema vaso génico, mayor citotoxicidad
y efecto de no reflujo. Sin embargo, la llegada de oxigeno no ayuda en absoluto pues al reperfundir en un
medio en estado oxidativo genera una reacción en la que se generan aniones superóxido y acumulación de 02 e
hidrogeniones que alteran el DNA generando transcripción de proteínas apoptóticas; la reperfusióntambién
implica la llegada de neutrófilos que generan tanto especies reactivas de oxigeno como citosinas por las células
gliales.
La destrucción máxima se da entre las 12 y 72 horas cuando la reperfusión no solo está en el área de
penumbra(tuvo una pequeña irrigación) con un riesgo aumentado de rotura vascular.
PARTICULARIDADES:
Efectos de ↓ATP:
- Despolarización en la membrana
- Acumulación de glutamato extracelular
- Activación de receptores de glutamato
- Acumulación de calcio citosólico dado por fallo de bombas de calcio dependientes de energía.
- Apertura de canales de calcio voltaje dependientes
Efecto del calcio:
- Activación de fosfolipasas degradación de membranas
- Activación de proteasas
- Activación de nucleasas de DNA
Efecto de Radicales libres: reaccionan con los componentes celulares normales generando más radicales libres,
generando un ciclo de retroalimentación positiva, con el consecuente daño de fosfolípidos de membranas,
proteínas y DNA.
Efecto de aminoácidos excitatorios: acumulación en espacio extracelular dado por fallo en la recaptación, esto
condice a apoptosis especialmente en oligodendrocitos inmaduros, pero además, la activación de receptores de
glutamato, NMDA, AMPA y KAINATO, están asociados a canales de calcio y sodio produciendo una acumulación
intracelular adicional de dichas sustancias.
- La muerte celular rápida (minutos) producida por el glutamato está relacionada con el edema y la
lisis celular posterior.
- La muerte celular que se lleva a cabo en horas esta iniciada principalmente por los receptores
NMDA y su influjo de calcio.
Activación de la microglía: liberación de neurotóxicos e inductor de apoptosis e inflamación como la IL 1, IL 6,
factor de necrosis tumoral, liberación de óxidonítrico y de especies reactivas de oxígeno.
Manifestaciones Clínicas:
Escala Sarnat para la clasificación de encefalopatía hipóxica isquémica.
Encefalopatía leve: se presenta en las primeras 24 horas con mayor intensidad, luego tiende a la mejoría, el
estado de conciencia no se encuentra tan afectado salvo por un periodo de letargo inicial, posteriormente
hiperalerta o irritabilidad manifestada por llanto y respuesta excesiva a la estimulación. Es observable un
temblor grueso de baja frecuencia en cara y extremidades, el tono, la fuerza y los movimientos son normales,
los reflejos son normales o hiperreflexia; hay presencia de hiperactividad del simpático (dado por la adrenalina
secundario a la hipoxia): midriasis, taquicardia, disminución de secreciones. Tiene buen pronóstico.
Encefalopatía moderada: la depresión del sensorio es más marcada e hipotonía por lo menos las primeras 12
horas, hay convulsiones en por lo menos un 50% de los casos, en principio episodios apneicos sin bradicardia
posteriormente, a las 24 horas se adiciona convulsiones clónicas, el electroencefalograma tiene anormalidades
dadas por descargas espiculadas de origen enregiones centrales, bihemisféricas.
La hipotonía es generalizada, de predominio proximal, cintura pelviana y escapular en el recién nacido a
término, y en las extremidades inferiores en el recién nacido pretérmino dado por edema cerebral en la corteza
motora. Presencia de moro incompleto: extensión presente, flexión ausente. Comienza a haber recuperación al
tercer día o deterioro a la depresión del sensorio, estupor, coma. Mayor probabilidad de secuelas.
Encefalopatía severa: estupor o coma al nacer, acompañado de respiración irregular puede haber Cheyne
Stokes sobre todo en lesiones hemisféricas bilaterales, presencia de convulsiones tempranas, hipotonía severa,
el recién nacido no se mueve, las extremidades inferiores están extendidas y en abducción. Los reflejos arcaicos
están abolidos, salvo los pupilares que están normales.
Algunos inician la recuperación a las 12-24 horas, otros, la mayoría continúan estuporosos, con mayores
convulsiones, puede ocurrir deterioro global, con disfunción tronca, paro cardio respiratorio, coma, perdida de
reflejos pupilares y vestibulares, hipertensión endocraneana. Los sobrevivientes tendrán una alta incidencia de
daño neurológico severo.
Lesiones básicas:
● Necrosis neuronal selectiva y estatus marmoratus. La más común, puede ir acompañada de cualquiera
de las otras lesiones, distribución característica de necrosis de neuronas en el lugar de daño que será
dependiente de si es un recién nacido a término o no. En general se localiza en la corteza e hipocampo,
además de la corteza calcarina, pre central y post central.
- En el diencéfalo las zonas más afectadas son los núcleos caudados, tálamo y globopálido. El daño
de solamente estas zonas es lo que se conoce como estatus marmoratus.
- En el tronco en el RN a término es restringida, sin embargo en el prematuro, la lesión
probablemente es muy marcada con necrosis quísticas.
- Hay alteración de la conciencia, lesión hemisférica o lesión de tronco.
- Hipotonía: daño de corteza cerebral, cerebelo o neuronas de asta anterior de medula espinal.
- Retraso mental y déficit motor espástico por lesión cortical.
- Alteraciones visuales por daño en la corteza visual o atrofia cerebral.
- Alteración en deglución: lesión pseudobulbar.
● Status marmoratus: compromiso selectivo de ganglios basales: alteración extrapiramidal, coreoatetosis
bilateral con distonía, signos después del año de vida.
● Lesión cerebral parasagital: compromiso de sustancia gris y blanca de distribución parasagital y
superomedial de la convexidad cerebral bilateral y simétrica, es característico de asfixia perinatal,
principal lesión de recién nacido a término, las regiones posteriores, especialmente occipitoparietales
son las más afectadas, dado por los factores anatómicos vasculares (zona limite vascular y zonas de
irrigación final). Se caracteriza por una debilidad proximal de miembros mayor en superiores que
inferiores, esto por el área afectada del homúnculo. DE TODAS MANERAS, LA LESION SE CARACTERIZA
POR CUADRIPARESIA, AUNQUE MAYOR EN MIEMBROS SUPERIORES
● Leucomalacia periventricular: necrosis de sustancia blanca, de distribución característica: Dorsal, lateral
de los ventrículos laterales, particularmente: centro oval, radiaciones ópticas, radiaciones acústicas.
- Seobserva más en prematuros.
- Esmás frecuente cuanto menor sea el peso del RNPT ≤1500 gr 75% o 60% en mayores de 2000 gr.
Factores que predisponen:
1. Zonas terminales de vascularización arterial.
2. Vulnerabilidad propia de la sustancia blanca del recién nacido prematuro, particularmente de la
oligodendroglia, que se encuentre en proceso de premielinización, a la hipoxia, la acción del
glutamato y el detrimento de glucosa.
3. Capacidad de vasodilatación relativa
- Clínicamente se caracteriza por mayor compromiso de extremidades inferiores, si la lesión es más
severa compromete los superiores e incluso la cognición.
- La consecuencia a largo plazo de la leucomalacia periventricular es la DIPLEJIA ESPASTICA.
DIAGNOSTICO: básicamente historia clínica en la que debe indagar el trabajo de parto, el examen
neurológico inicial.
● Bioquímica
Ph ≤ 7.1
Base exceso > 20
Ácido láctico elevado
Oliguria
Transaminasas aumentadas
Hiperamonemia. En 24 horas 300-900 mg/ml
EEG de amplitud integrada (puede servir de pronóstico de alteraciones del neurodesarrollo y
también es útil en la detección de actividad convulsiva).
● Imágenes:
- Ecografía cerebral: útil para ver ganglios basales y tálamo, leucomalacia periventricular y lesiones
focales pero NO ES UTIL PARA NECROSIS NI LESIONES PARASAGITALES.
- TAC: capacidad limitada para lesión parasagital en recién nacido a término con encefalopatía e
historia de trauma al nacer y evidencia de caída del hematocrito o coagulopatía.
- RM: es la de mejor rendimiento, en paciente con encefalopatía e historia de trauma o coagulopatía
se ordena resonancia magnética a los 3 y 8 días de vida.
Tratamiento
- Hipotermia controlada.
- Oxigenación y ventilación adecuada.
- Dióxido de carbono en general menor de 25 mmHG.
- Mantener glucemia adecuada.
- Control de convulsiones. Fenobarbital es la droga de elección para las convulsiones
- Debe prevenirse nuevos episodios
PRONOSTICO:
● Asfixia significativa concordara con puntajes de APGAR bajos, si el APGAR A los 15 minutos es igual de
bajo existe mayor riesgo de muerte o peor pronóstico.
● La presencia de síndrome neurológico neonatal es indicador de daño perinatal.
● Las convulsiones son signos de mal pronóstico en pacientes a término porque aumenta el riesgo de
secuelas de 2 a 5 veces.
● Si las convulsiones son refractarias casi siempre se asocian a muerte o secuelas.
● Si las convulsiones son precoces a las 4 horas de vida se asocia a un riesgo de muerte de 75%.
HIPOGLICEMIA
En la actualidad, a la vista de datos de seguimiento neurológico, metabólico y estadístico, el punto de corte es <
45 mg/dl, tanto para bebés pretérmino como a término, y a cualquier rango de edad extrauterina, con los
cuales ya se asocian respuestas adrenérgicas y aumento de flujo sanguíneo cerebral, aunque en estos neonatos
no haya sintomatología de hipoglicemia.
Incidencia: La incidencia general se ha estimado entre 1 y 5 por 1.000 nacidos vivos, pero es mayor en las
poblaciones en riesgo. Por ejemplo, se ha informado que el 8% de los bebés de gran tamaño para la edad
gestacional (principalmente los lactantes de madres diabéticas) y el 15% de los prematuros y los niños con
retraso del crecimiento intrauterino (IUGR) tienen hipoglucemia; La incidencia en toda la población de niños de
"alto riesgo" puede ser tan alta como 30%.
Etiología de la hipoglicemia neonatal
Homeostasis de la glucosa en el útero: La glucosa es uno de los principales sustratos para el metabolismo
fetal. Bajo condiciones normales (es decir, niveles normales de glucosa materna), prácticamente toda la glucosa
utilizada por el feto se suministra a través de la circulación materna mediante difusión facilitada a través de la
placenta. Esto da como resultado una concentración de glucosa en la sangre fetal de aproximadamente el 70%
del valor materno. Aunque las enzimas necesarias tanto para la gluconeogénesis como para la glucogenólisis
están presentes en el feto humano al final del primer trimestre, varios estudios han demostrado que no hay
producción significativa de glucosa en el feto a menos que haya una disminución sostenida en la captación de
glucosa umbilical.
Las tasas de utilización de la glucosa en el feto se han estimado entre 4 y 6 mg / kg por minuto. La velocidad a la
que el feto utiliza la glucosa es principalmente una función de la concentración de glucosa, aunque los cambios
en la concentración de insulina también pueden tener una modesta influencia.
Homeostasis de la glucosa en el recién nacido: Una serie de cambios fisiológicos debe efectuar el recién nacido
para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. El aumento de las concentraciones de catecolaminas
inmediatamentedespués del parto estimula la secreción de glucagón, con una consiguiente disminución de la
relación insulina: glucagón. La glucógeno sintetasa es inactivada y la glucógeno fosforilasa se activa, dando lugar
a la estimulación de la glucogenólisis y la inhibición de la síntesis de glucógeno. La liberación de glucosa del
glucógeno proporciona una fuente rápidamente disponible de glucosa para el recién nacido en las primeras
horas postparto. Sin embargo, se ha estimado que los recién nacidos a término tienen sólo suficiente glucógeno
hepático para mantener el suministro de glucosa durante aproximadamente 10 horas.
Hasta que se proporcione un suministro exógeno de sustrato, la producción de glucosa hepática sirve como la
fuente más importante de glucosa para satisfacer las demandas metabólicas. Para mantener niveles normales
de producción de glucosa hepática, el lactante debe tener reservas adecuadas de glucógeno y precursores
gluconeogénicos (por ejemplo, ácidos grasos, glicerol, aminoácidos y lactato), concentraciones apropiadas de
las enzimas hepáticas necesarias para la gluconeogénesis y la glucogenólisis, y un normal funcionamiento del
sistema endocrino.
Manifestaciones clínicas: Muchos niños permanecen asintomáticos. La hipoglucemia prolongada o severa
provoca tanto signos adrenérgicos como neuroglucopénicos. Los signos adrenérgicos incluyen diaforesis,
taquicardia, letargia o debilidad y temblores. Los signos neuroglucopénicos incluyen convulsiones, coma,
episodios cianóticos, apnea, bradicardia o dificultad respiratoria, e hipotermia. Puede haber apnea, mala
alimentación, hipotonía y taquipnea.
Lesión cerebral por hipoglicemia: La hipoglucemia grave en el recién nacido se asocia con necrosis neuronal
selectiva en múltiples regiones cerebrales, incluyendo la corteza superficial, el giro dentado, el hipocampo y el
putamen- caudado. El glutamato, que es uno de los neurotransmisores de aminoácidos excitadores
encontrados sólo en el sistema nervioso central desempeña un papel importante en la fisiopatología de la
lesión cerebral hipoglucémica. La hipoglucemia aumenta específicamente la sensibilidad de los receptores
NMDA a la activación por glutamato, lo que puede resultar en un umbral más bajo para la excito toxicidad
inducida por glutamato. Durante la hipoglucemia, los mecanismos dependientes de la energía para restaurar
gradientes transmembrana normales de sodio y calcio no pueden funcionar debido al agotamiento de ATP. El
exceso de entrada de calcio activa las fosfolipasas y proteasas celulares, altera el metabolismo mitocondrial,
provoca la formación de radicales libres, modifica los patrones de transmisión sináptica, y eventualmente
puede resultar en necrosis neuronal selectiva.
Medidas de prevención primaria
Iniciar alimentación en los primeros 30-60 minutos de vida.
Alimentar frecuentemente si recibe lactancia materna cada 2-3 h durante las primeras 24 h.
Hiperbilirrubinemia
La ictericia es la coloración amarillenta de piel, escleras y mucosas por aumento de la bilirrubina y su
acumulación en los tejidos corporales. Se aprecia clínicamente cuando la Bilirrubina sérica es superior a 2 mg/dl
(34 µmol/L) en niños o mayor de 5 mg/dl (85 µmol/L) en neonatos.
Ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada en el periodo neonatal
a) Ictericia fisiológica: Ictericia mono-sintomática de inicio a partir del segundo día de vida, con un pico máximo
de Bilirrubina de 12-15 mg/dl en el 3º-5º día, no persistiendo más allá del 7º día. No requiere tratamiento, pero
sí observación y seguimiento por si se tratase de una ictericia patológica.
Se debe a una limitación del hígado para metabolizar el exceso de bilirrubina producida en los primeros días de
vida.
b) Ictericia por lactancia materna: Ictericia asintomática de inicio tardío entre el 4º-7º día con cifras de
bilirrubina hasta 20 mg/dl en la 2ª-3ª semana que puede prolongarse hasta la 4ª-12ª semana de vida.
El diagnóstico es clínico tras la exclusión de otras causas. El tratamiento es aumentar el número de tomas,
buena hidratación ysi es preciso por la cifra de bilirrubina, fototerapia. Es debida principalmente a un
incremento de la circulación enterohepática con aumento de la reabsorción de bilirrubina.
c)Ictericias patológicas.
Ictericias hemolíticas
– Ictericia isoinmune por incompatibilidad fetomaterna (Rh, ABO, otras) produciendo cuadros
de ictericia grave de inicio muy precoz (< 24 horas de vida), asociada a anemia con test de Coombs positivo.
– Ictericias no isoinmune por policitemia, céfalohematomas, deglución de sangre, etc., presentando ictericia
más leve, de inicio más tardío y sin asociarse a anemia.
Ictericias por defecto de la conjugación.
– Síndrome de Crigler-Najjar tipo I. Se debe a la ausencia de la glucuroniltransferasa con herencia autosómica
dominante. Provoca una ictericia precoz, intensa con niveles de bilirrubina indirecta > 25 mg/dl, con el
consiguiente riesgo de kernicterus si no se realiza un tratamiento precoz y agresivo. No responde al
fenobarbital.
– Síndrome de Lucey-Driscoll o hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria. Ictericia grave que se inicia en
las primeras 48 horas, normalizándose alrededor de los 14 días de vida. Es causada por un inhibidor de la
glucuroniltransferasa en el suero de los recién nacidos y sus madres.
– Ictericias por obstrucción del tracto gastrointestinal. La estenosis hipertrófica del píloro, el íleo
meconial, la enfermedad de Hirschsprung, etc., se pueden manifestar como ictericia junto con
síntomas de obstrución. Se produce por el aumento de la circulación enterohepática.
– Ictericias por endocrinopatías. El hipotiroidismo, los hijos de madre diabética, la galactosemia pueden
presentar ictericia asociada a los síntomas del defecto endocrino.
2) Ictericia por hiperbilirrubinemia no conjugada no neonatal
a) Ictericias por aumento de la producción (hemólisis)
Provocan ictericia por la hemólisis de los hematíes con anemia, reticulocitosis y signos indirectos de hemólisis
(haptoglobina, urobilinógeno, etc.).
– Ictericias por anemias hemolíticas inmunes. Por anticuerpos frente al hematíe. En los niños, casi siempre, son
idiopáticas o secundarias a infecciones nes y transitorias.
– Ictericias por anemias hemolíticas no inmunes. Bien por causas corpusculares (alteraciones enzimáticas, de la
membrana del hematíe y hemoglobinopatías) o extracorpusculares (mecánicas, fármacos, hiperesplenismo).
b) Ictericias por defecto de la conjugación
– Síndrome de Gilbert. Déficit leve de la glucuronil-transferasa con herencia autosómica recesiva. Provoca una
ictericia leve, intermitente con cifras < 6 mg/dl en relación con situaciones deayuno, infecciones intercurrentes,
estrés, etc. No precisa tratamiento.
– Síndrome de Crigler-Najjar II. Déficit intenso de la glucuronil-transferasa, autosómico dominante, con
hiperbilirrubinemia en rango menor que la tipo I. Responde al fenobarbital.
– Ictericias por infección. La ictericia puede ser el anuncio de una infección (sepsis, ITU) junto con otros
síntomas. Las endotoxinas bacterianas disminuyen el flujo biliar.
Ictericia por hiperbilirrubinemia conjugada.
La hiperbilirrubinemia conjugada se define cuando la cifra de bilirrubina conjugada en plasma es > 2mg/dl o
más del 20% de la cifra total de bilirrubina. Siempre es consecuencia de una enfermedad hepatobiliar. En todos
los casos la hiperbilirrubinemia conjugada enmascara un cuadro de colestasis: coluria, hipoacolia, prurito y
alteraciones bioquímicas (elevación de transaminasas, fosfatasa alcalina colesterol,etc.). La gravedad de estas
ictericias la determina la lesión hepática y sus consecuencias (fallo hepático,hipertensión portal, encefalopatía).
1) Ictericias por hiperbilirrubinemia conjugada neonatal
a) Ictericias por enfermedad hepatocelular
– Infecciosas. Se presentan de forma brusca con ictericia y otros síntomas y signos acompañantes: irritabilidad,
fiebre, microcefalia, hepatoesplenomegalia, vómitos, etc. Entreellas están las hepatitis víricas (las más
frecuentes son por TORCH, más raras por virus de la hepatitis B o C), hepatitis bacterianas, sepsis, infección del
tracto urinario.
– Hepatitis neonatal idiopática o colestasis idiopática neonatal. Ictericia colestásica de causadesconocida, de
aparición entre la 2ª-3ª semana de vida, asociada a vómitos, escasa ingesta y presencia de heces acólicas de
forma intermitente.
– Ictericia de base metabólica. Síndrome de colestasis por enfermedades metabólicas como la galactosemia,
tirosinemia, intolerancia a la fructosa etc., que se acompaña de vómitos, letargia, irritabilidad, pobre succión y
hepatomegalia.
b) Ictericias por afectación de la vía biliar
Presentan un fallo en la secreción biliar junto con aumento de la bilirrubina. Suelen presentar un curso no
agudo con buen estado general, ictericia, hepatomegalia y heces claras.
– Hipoplasia biliar intrahepática. Ictericia con hepatomegalia y cuadro de colestasis. Hay dos formas, una no
sindrómica y otra sindrómica (síndrome de Alagille) con alteraciones faciales, cardíacas (soplo cardiaco),
anomalías vertebrales,etc. Su tratamiento es médico (favorecedores del flujo biliar, vitaminas, etc.).
– Atresia biliar extrahepática. Ictericia entre la 2ª-3ª semana de vida con colestasis y hepatomegalia. Su
tratamiento es quirúrgico (Kasai o hepatoportoenterostomía) y se debe realizar lo más precoz posible, entre la
6ª-10ª semana de vida; si falla, está indicado el trasplante hepático.
– Quiste de colédoco. Clínica y bioquímicamente: igual que la atresia de vías biliares, su diagnóstico es
ecográfico. Su tratamiento es quirúrgico.
2) Ictericia por hiperbilirrubinemia conjugada no neonatal
a) Ictericias por afectación hepatocelular
En este grupo predominan los signos de lesión hepática y en los casos graves los de insuficiencia hepatocelular
(hipoalbuminemia, coagulopatía, ↑GGT, ↑FA). Las causas más frecuentes de fallo hepático en 1a infancia son las
víricas y los tóxicos.
– Hepatitis víricas agudas. La ictericia suele ir precedida por pródomos como fiebre, vómitos, anorexia, etc.
Ocasionalmente pueden evolucionar hacia un fallo hepático fulminante.
– Hepatitis por fármacos. Diversos fármacos pueden producir hepatitis ictérica bien por toxicidad directa o
reacción de idiosincrasia. Los más frecuentes son el paracetamol, salicilatos y ácido valproico.
– Hepatopatía autoinmune. Asociada a anticuerpos circulantes de etiología desconocida.
– Hepatopatías de base metabólica. En este grupo la ictericia no es la forma habitual de presentación; son más
frecuentes la hepatosplenomegalia, alteraciones neurológicas y del crecimiento. Entre ellas destacan:
enfermedad de Wilson (Alteración del metabolismo del cobre con afectación hepática y neurológica), déficit de
α-1 antitripsina (la causa genética más frecuente de hepatopatía en la infancia, debutando con un síndrome de
colestasis en los primeros meses de vida) y la fibrosis quística (hasta en 30% presentan hepatopatía).
b) Ictericias por alteración de la vía biliar
Analíticamente se caracterizan por aumento de la bilirrubina directa, fosfatasa alcalina (FA) y
gammaglutamiltranspeptidasa (GGT).
– Coledocolitiasis. Causa rara de ictericia en la infancia.
– Quiste o duplicación de colédoco. Produce un cuadro de dolor abdominal, masa en hipocondrio derecho e
ictericia obstructiva. Su tratamiento es quirúrgico.
– Colangitis esclerosante, páncreas anular.
c) Ictericias sin afectación hepatobiliar
– Síndrome de Dubin -Johnson. Cuadro autosómico recesivo por defecto del transportador de la bilirrubina
conjugada. Las cifras de Bilirrubina no suelen exceder de los 2-5 mg/dl con el resto de las pruebas hepáticas
normales. No precisa tratamiento.
– Síndrome de Rotor. Cuadro asintomático benigno, que aparece en la infancia, con cifras de bilirrubina de 2-5
mg/dl, siendo más del 50% conjugada. No precisa tratamiento.
Para llegar a un diagnóstico nos ayudará ir respondiendo a estas preguntas:
1. ¿Es la bilirrubina no conjugada o la conjugada la que está elevada?
2. Si es la bilirrubina no conjugada: ¿es un neonato y esa cifra puede causarle daño neurológico?, ¿es debida a
un aumento de la producción o defecto de la conjugación?
3. Si es la bilirrubina conjugada ¿es por un problema hepatocelular o del árbol biliar?
4. ¿Es un proceso agudo o crónico?
5. ¿Presenta síntomas o signos de riesgo de posible evolución fatal?
La disfunción neurológica inducida por bilirrubina es un espectro de lesiones neurológicas que se dan por una
exposición aguda o sostenida del sistema nervioso central a bilirrubina. Este espectro incluye kernicterus,
encefalopatía aguda por bilirrubina y disfunción aislada de la vía neural.
Mecanismo celular de la disfunción neurológica
La bilirrubina indirecta difunde pasivamente a través de la membrana celular y de la barrera hematoencefálica,
y la bilirrubina que no es removida por bombas de aniones se acumula entre el citoplasma y se vuelve tóxica. La
exposición de las neuronas a la bilirrubina resulta en un aumento del stress oxidativo y en una disminución de
la proliferación neuronal, además de una neurodegeneración presináptica en las sinapsis glutaminérgicas
centrales. Además, la administración de bilirrubina da lugar a cuerpos de células ganglionares espirales más
pequeños, con una densidad celular disminuida y una pérdida selectiva de fibras mielinizadas del nervio craneal
VIII. Cuando se expone a la bilirrubina, se ha descubierto que las células de neuroglia secretan marcadores
inflamatorios, lo que contribuye a aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la carga de
bilirrubina.
Los sitios del sistema nervioso central más susceptibles a daño por depósito de bilirrubina son los ganglios
basales, siendo el de mayor importancia en esta patología el globo pálido, luego el núcleo subtalámico,
adicionalmente se ven afectados núcleos del tallo cerebral como el colículo inferior, el complejo olivar superior
y el núcleo oculomotor. Por lo anterior pacientes con hiperbilirrubinemia se ven afectados el tono muscular, la
audición, movimientos oculares y el lenguaje.
La causa de esta encefalopatía es de origen multifactorial relacionada con:
● Niveles elevados de bilirrubina no conjugada libre.
● Cantidad de bilirrubina que se une a la albúmina.
● Alteración de la barrera hematoencefálica.
● Otras enfermedades y susceptibilidad neuronal.
Infecciones como factor de riesgo neurológico
Las infecciones fetales congénitas y perinatales son un factor relevante en mortalidad perinatal y morbilidad
infantil; pueden ser leves o subclínicas en la madre, mientras que la transmisión vertical puede ser devastadora.
La clínica depende del efecto patógeno en la organogénesis, la edad gestacional, la inmunidad materna y la vía
de infección, y tienen en común la primoinfección o la reactivación en la gestante como fuente de infección
fetal.
Actualmente existe evidencia sólida a favor de un vínculo entre la infección y el desarrollo cerebral anormal.
Diversas infecciones maternas han sido relacionadas con trastornos tales como los asociados al espectro
autista, alteraciones cognitivas y estructurales, trastorno bipolar, etc. Adicionalmente el proceso de infección
puede activar vías inflamatorias que causan la liberación de biomarcadores pro-inflamatorios y cambios
compatibles con un ambiente intrauterino infeccioso.
La maduración y desarrollo del cerebro humano se encuentran modulados por interacciones entre diversos
factores genéticos/epigenéticos y la influencia del medio. En este último aspecto toman cabida las infecciones,
cuyo estudio de sus efectos ha sido abordado teniendo en cuenta las etapas cruciales del neurodesarrollo.
Estadios principales del desarrollo gestacional:
1. Neurulación primaria (Semanas 3 – 4)
2. Desarrollo prosencefálico (Meses 2 – 3)
3. Proliferación neuronal (Meses 3 – 4)
4. Migración neuronal (Meses 3 – 5)
5. Organización neuronal (5 meses postnatal)
6. Mielinización(Segundo trimestre in útero - hasta la edad adulta)
Cualquier alteración durante una de estas etapas puede resultar en una patología cerebral y se han asociado
algunos desordenes específicos con la etapa del desarrollo comprometida:
● Las anomalías en la neurulación primaria pueden dar lugar a defectos del tubo neural
● Las anormalidades de la organización neuronal pueden conducir al retraso mental.
Según lo anterior, se infiere que no solo la ubicación sino también el momento en el que se presenta la injuria
tiene un papel importante en el desarrollo cerebral.
Las infecciones congénitas preocupan en el ámbito de la salud neonatal e infantil general. Es muy amplio el
grupo de patógenos que amenazan la organogénesis fetal durante la gestación.
En el siguiente resumen se tratan los siguientes temas:
1. Asociaciones entre enfermedad materna durante el embarazo y secuelas neuro comportamentales y
psicológicas observadas en los neonatos.
2. Infecciones durante el embarazo y alteraciones cerebrales de tipo estructural
3. Asociación entre citoquinas y corioamnionitis como marcador de infección y desarrollo cerebral.
1. Enfermedad materna durante la gestación y alteraciones neuro comportamentales.
Infecciones maternas no específicas y desordenes del espectro autista
La patogénesis del ASD es incompleta. El consenso general es que el ASD tiene una etiología genética, que
altera el desarrollo del cerebro, que afecta el desarrollo social y de la comunicación. Apoyando esta visión se
encuentra la "teoría epigenética", en la que un gen anormal se activa "al principio del desarrollo fetal y afecta la
expresión de otros genes que no se han mutado a sí mismos.
Adicionalmente existen estudios que sugieren una relación este tipo de desordenes con otros factores causales
como alteraciones estructurales y el medio pre y perinatal. En este último se encuentran las infecciones que
representan pocos casos dentro de la literatura. Los factores ambientales pueden constituir un "segundo
golpe", sumado a la modulación de los factores genéticos existentes que predisponen a ASD.
Infecciones bacterianas y esquizofrenia
Varios hallazgos epidemiológicos han sugerido un posible papel de ciertos agentes infecciosos como posibles
factores de riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia:
● Influenza: Numerosos estudios epidemiológicos han encontrado un aumento en la prevalencia de
esquizofrenia en cohortes de nacidos durante epidemias de esta enfermedad.
● Toxoplasmosis: Se ha observado que los anticuerpos IgG maternos altos contra el parásito toxoplasma gondii
aumentan el riesgo de desarrollar esquizofrenia en el neonato en un 60 a 70%.
● Herpes: El papel de este cuadro infeccioso en el desarrollo de esquizofrenia es aún punto de discusión, los
estudios han variado en cuanto a si la infección materna del virus herpes simple tipo 2 aumenta o no el
riesgo. Algunos estudios han encontrado mayores riesgos en rangos que van entre 60% a más de 40%,
mientras que otros estudios no han encontrado ningún riesgo aumentado.
El mecanismo por el cual las infecciones aumentan el riesgo de esquizofrenia no está claro. Hay poca evidencia
que sugiera que el riesgo esté asociado con daño directo al sistema nervioso central (SNC) por el agente
infeccioso. La explicación más probable es que la infección desencadena una respuesta inmune en la madre,
esta pasa a través de la placenta hacia el feto en desarrollo. Posteriormente compromete la barrera
hematoencefálica y permite que los anticuerpos reaccionen de forma cruzada con las proteínas del SNC en
desarrollo.
Virus de inmunodeficiencia humana
La infección materna ha sido consistente y conclusivamente asociada con un pobre neurodesarrollo,
especialmente cognitivo y retraso en neurodesarrollo. Múltiples estudios encontraron una asociación entre la
infección por VIH materna y disminución de la función motora gruesa y puntajes significativamente más bajos
en el índice de desarrollo mental.
La transmisión vertical del VIH puede ocurrir en cualquier momento durante la gestación y el parto, y a través
de la leche materna en el período postparto. Más del 95% de los niños infectados por el VIH en todo el mundo
han adquirido el virus a través de la transmisión vertical. En ausencia de terapia antirretroviral, la tasa de
transmisión vertical del VIH es de aproximadamente el 25%. Aunque se sabe que el VIH puede transmitirse
temprano en la gestación in útero, se cree que la mayoría de las transmisiones (50 a 80%) ocurren durante el
período de tiempo cercano o en el parto.
2. Infecciones durante el embarazo y alteraciones cerebrales de tipo estructural.
Infecciones virales:
La rubéola congénita fue de las más precozmente descritas. El riesgo de transmisión vertical en el primer
trimestre es elevado y el periodo más vulnerable, presentando los fetos infectados la tétrada de Gregg:
cardiopatía, microcefalia, sordera y cataratas; después, la organogénesis fetal es casi completa, y la sordera,
probablemente, la única secuela. El contagio es por contacto directo o por secreciones nasofaríngeas. Se
diagnostica mediante IgM en suero o fluido oral antes de los 3 meses de vida; o IgG en suero entre los 6-12
meses. El éxito de la inmunización activa se refleja en la erradicación virtual en países con cobertura vacunal
muy elevada.
La infección neonatal herpética es consecuencia de una infección genital por el virus herpes simple humano
(VHS). La mayoría por contacto con lesiones del tracto genital. Vesículas cutáneas, Queratoconjuntivitis y
calcificaciones en ganglios de la base son típicas de infección precoz. Se diagnostica detectando el virus por
cultivo celular o PCR, en lesiones genitales, cutáneas del RN o fluidos corporales. El ADN por PCR en LCR
confirma afectación neurológica. El tratamiento de elección aciclovir.
El virus de la varicela-zoster (VZV) hace parte de los ocho herpes virus conocidos por causar infección humana
en todo el mundo, es un virus muy contagioso, con un periodo de incubación de 10 – 21 días. Durante el
embarazo, la neumonía por varicela puede ser particularmente grave y la infección materna puede conducir a
anomalías congénitas con consecuencias devastadoras.
Existe riesgo si la varicela aparece en los 5 días previos al parto y los 2 posteriores a este (50%), pudiendo
desarrollar varicela neonatal grave (deben recibir precozmente gammaglobulina específica).
Si la madre adquiere una infección por varicela durante el período gestacional temprano (semanas 8 a 20), el
riesgo de contagio es menor, pero en caso de presentarse el feto corre el riesgo de desarrollar síndrome de
varicela congénita. Este síndrome se caracteriza por hipoplasia de extremidades, lesiones cutáneas, anomalías
neurológicas y daño estructural ocular. La confirmación fetal precisa la detección de ADN viral en el LCR.
El mecanismo preciso de la infección in útero por Varicela es desconocido sin embargo la mayoría de estudios
aceptan que la viremia materna conduce a infección placentaria con posterior infección fetal. Los sitios de
replicación del virus en el feto no están claros. Se ha sugerido que el feto desarrolla varicela en el útero seguido
por la resolución y posterior infección de los ganglios de la raíz dorsal. Posteriormente se da lugar a la
destrucción celular en el tejido nervioso, que puede explicar la denervación de extremidades visto en el
síndrome congénito. La vacuna es una efectiva medida preventiva en mujeres seronegativas.
El citomegalovirus(CMV) es la causa más común de discapacidad de neurodesarrollo infantil a largo plazo. La
primoinfección conlleva mayor riesgo. El daño fetal es más severo durante la organogénesis fetal; sin embargo,
el riesgo de transmisión intraútero es mayor en el tercer trimestre. Algunos se infectan en el canal del parto y
por la leche materna, siendo este el mecanismo más probable de infección posnatal en prematuros. Solo el
10-20% de los sintomáticos no tendrán secuelas neurosensoriales ni retraso psicomotor.En el recién nacido se
aísla el virus en cultivo de orina, ADN por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en orina, sangre, saliva y
líquido cefalorraquídeo (LCR). No se recomienda cribado serológico de rutina. El lavado de manos disminuye la
infección primaria. El ganciclovir mejora la audición.
Las infecciones por citomegalovirus se asocian con anomalías congénitas de tipo estructural como
pseudoquistes, microcefalia, quistes subependimales, ventriculomegalia, hipoplasia cerebelosa y calcificaciones
peri-ventriculares entre otros que conducen a necrosis y calcificaciones.
La trasmisión vertical de parvovirus B19 es del 30%. En el primer trimestre de gestación provoca abortos (10%).
Infecciones posteriores provocan aplasia transitoria e hidropesía fetal secundaria a anemia, o miocarditis. Los
serotipos más patológicos del papilomavirus son el 6 y el 11.
Infecciones bacterianas y parasitarias
Algunas infecciones bacterianas y parasitarias, también están asociadas con alteraciones en el Neurodesarrollo,
por ejemplo:
La transmisión vertical por Treponema pallidumy afectación neonatal se relaciona directamente con el estado
de la sífilis materna. La clínica fetal varía (hidropesía, prematuridad y muerte intrauterina). En el recién nacido
es diagnóstica la IgM (por FTA o ELISA). La positividad del VDRL en el LCR indica afectación neurológica. El
cribado precoz y un adecuado tratamiento materno reducen la mortalidad
La infección humana por Toxoplasma gondii es asintomática o leve; sin embargo, la infección fetal puede ser
grave; la severidad es inversamente proporcional a la edad gestacional. La tríada clásica consiste en
coriorretinitis, calcificaciones intracraneales e hidrocefalia. El cribado rutinario es efectivo y la mejora de la
higiene, básica. El tratamiento de elección en el recién nacido (RN) es pirimetamina, sulfadiacina y ácido
folínico.
3. Asociación entre citoquinas y corioamnionitis como marcador de infección y desarrollo cerebral.
Las infecciones activan vías pro-inflamatorias, provocando la liberación de diversos biomarcadores tales como
citoquinas, interleucinas y otras moléculas. Todos estos indicadores de infección y procesos inflamatorios
también se han asociado con resultados neurológicos adversos. Los estudios aportan cada vez más evidencia a
la teoría de que la infección materna durante el embarazo puede dar lugar a inflamación/infección que
desencadena el daño cerebral fetal y por tanto altera potencialmente la función cognitiva y psicológica
posteriormente a lo largo de la vida.
Mecanismo cascada: Las moléculas producidas por las células inflamatorias se unen a receptores en más células
inflamatorias fomentando la liberación de más citoquinas.
La elevación de moléculas pro-inflamatorias puede causar en el feto:
● Daño directo a oligodendrocitos y neuronas
● Neurotoxicidad
● Anormalidades en el comportamiento posteriormente
En este contexto los estudios sugieren las concentraciones de Interleuquina 6
como factor de riesgo principal en el desarrollo de anomalías neuro
comportamentales o estructurales luego de un proceso infeccioso. Razón por la
cual se ha postulado su medición para identificar la respuesta inflamatoria
sistémica fetal.
TABACO COMO FACTOR DE RIESGO NEUROLÓGICO
Generalidades y epidemiología
- El cigarrillo constituye el principal factor de riesgo ambiental durante la gestación
- 18 – 22% madres fuman o consumen algún compuesto con el principio activo nicotina durante el
periodo de la gestación
- Si bien se reportan bajas en el consumo de tabaco en materna, estas cifras no contemplan las otras
fuentes de nicotina diferentes al cigarrillo
- Es difícil determinar si la nicotina es el principal agente tóxico en el cigarrillo, teniendo en cuenta la
presencia de Monóxido de carbono (CO)
- No existe una edad gestacional o periodo de desarrollo fetal en donde se haya comprobado un mayor o
menor daño, así como tampoco una dosis de tabaco no lesiva o segura; por tanto el consejo médico
debe ir dirigido a la cesación completa.
Acción farmacológica de la nicotina
Efecto sobre la gestación
- Vasoconstricción útero-placentaria condiciona reducción del flujo materno-fetal, llevando a un aporte
sanguíneo deficiente al feto
- Aumento de eventos de muerte intrauterina (mortinatos), preclamsia, ruptura prematura de
membranas.
- Retardo en el crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer, siendo esta la principal patología inducida
por el tabaco durante la gestación,
- Aumento de probabilidad de parto pretérmino
- Anormalidades en la función placentaria: Desprendimiento de placenta e insuficiencia placentaria.
Efectos sobre el recién nacido y neonato
- Alteraciones cardiovasculares, predominando los defectos congénitos cardiacos como las
comunicaciones interventriculares/interauriculares.
- Alteración de patrón de sueño, bradicardia y disminución de la respuesta serotoninérgica dando como
resultado una falla en los mecanismos de defensa contra la hipoxia, aumentando la posibilidad de
presentar Síndrome de muerte súbita del lactante
- Alteraciones en el patrón de comportamiento, aumentando el riesgo de presentar en edad escolar
TDAH e incluso se han reportado casos de dependencia temprana al tabaco.
PSICOACTIVOS COMO FACTOR DE RIESGO NEUROLÓGICO
La prevalencia del consumo de psicoactivos durante el embarazo es:
a. Alcohol (40%)
b. Cigarrillo (26%)
c. Marihuana (6.8%)
d. Cocaína (2%)
- La mayoría de las sustancias psicoactivas atraviesan la placenta por difusión pasiva, representando un
alto riesgo tóxico para el feto de acuerdo con la droga consumida, dosis, vía de administración y
duración del consumo.
- El periodo de gestación en el cual sea expuesto el feto a la droga determinará el tipo de daño que éste
sufra, siendo principalmente teratogénico (malformaciones congénitas y alteraciones bioquímicas o
funcionales) en el primer trimestre.
- Entre los cambios fisiológicos propios del embarazo se resaltan algunos de los cuales contribuyen a la
toxicidad fetal por uso de sustancias psicoactivas, como:
● Retardo en el vaciamiento gástrico, que puede aumentar la absorción digestiva de la droga
● Aumento del volumen corriente y disminución del volumen residual pulmonar, incrementando
la absorción de sustancias inhaladas o fumadas
● La disminución de la concentración plasmática de la albúmina y reducción del metabolismo
hepático puede aumentar la concentración de droga libre y su paso al feto
● La eliminación de reservas lipídicas al final del embarazo favorece la liberación de drogas
acumuladas en tejido adiposo.
- Los medicamentos psicoactivos o tóxicos son causa de encefalopatía por mecanismos de alteración
de neurotransmisores.
COCAÍNA
- Cambios propios del embarazo como la reducción de la actividad de la colinesterasa plasmática
(responsable de la detoxificación hepática de la cocaína en benzoilcocaina y otros metabolitos inactivos)
favorecen el efecto tóxico de la cocaína sobre el feto.
- Presenta efectos teratológicos y del neurodesarrollo en el desarrollo del feto y el niño - Inhalación
pasiva de humo de cocaína se asocia a crisis convulsivas en lactantes 
- - Efectos :
● A nivel presináptico para bloquear la recaptación de los neurotransmisores monoaminérgicos
 dopamina, norepinefrina y serotonina por transportadores de membrana plasmática
presinápticos específicos. Cuyas acciones farmacológicas conducen a niveles elevados de
catecolaminas circulantes y respuestas simpáticas exageradas que incluyen hipertensión,
taquicardia, vasoconstricción, agitación, euforia y excitación en edad fetal
● Uno de los principales mecanismos fisiopatológicos que explica la toxicidad aguda por cocaína
es el vasoespasmo, consecuencia del incremento de endotelinas(vasoconstrictoras) y la
disminución de óxido nítrico(vasodilatador) generando, a nivel placentario, trombosis in situ,
infartos y hemorragias focales. Alteraciones que se agravan con el daño endotelial producido
por lacocaína como son aumentar la permeabilidad a LDL, promover adhesión leucocitaria y
estimular la agregabilidad plaquetaria.
● Afecta la formación neuronal , la proliferación y la conectividad temprana, y altera la migración
neuronal y la arquitectura cortical resultante.
● La cocaína también afecta la expresión de factores de transcripción (genes tempranos
inmediatos) a lo largo de las vías dopaminérgicas y serotoninérgicas. Debido a que los
receptores de neurotransmisores monoamina (NA, 5-HT y dopamina) están presentes al
principio de la corticogenesis, las áreas altamente expresivas de estos sistemas de
neurotransmisores pueden ser especialmente susceptibles a los elevados niveles de
neurotransmisores sinápticos monoamina secundarios al efecto principal de la cocaína al
bloquear la recaptación de catecolaminas a nivel presináptico.
● Bloquean el transporte de catecolaminas y disminuyen el flujo sanguíneo de la placenta ,
reduciendo el suministro de oxígeno y nutrientes al feto. La hipoxemia fetal y posiblemente una
lesión isquémica pueden comprometer el desarrollo del cerebro. El flujo sanguíneo al cerebro
en desarrollo también se puede reducir por efectos noradrenérgicos relacionados con la
cocaína en la vasculatura fetal en desarrollo.
● La norepinefrina y particularmente la monoamina serotonina (5-HT) ejercen efectos 
vasoconstrictores en la vena umbilical , reduciendo así el flujo sanguíneo de la placenta al feto.
La vasoconstricción en el complejo útero-placentario junto con los efectos anoréxicos de la
cocaína podrían explicar el aumento en el retraso del crecimiento intrauterino que se ha
informado en los bebés expuestos a la cocaína
● Prematurez, retardo en el crecimiento y bajo peso al nacer, con escasos depósitos de grasa
fetal, como consecuencia del aumento en el metabolismo fetal de los depósitos de grasa y
glucógeno, por estimulación simpática exagerada. Más frecuentemente en hijos de
consumidoras durante el tercer trimestre.
● Puede actuar como un estresante intrauterino que altera la programación fetal a través de
mecanismos epigenéticos que podrían alterar la trayectoria de desarrollo.
● Muerte materna o muerte fetal intrauterina por sufrimiento fetal agudo. 
● Los estudios en bebés muestran los efectos de la exposición prenatal a la cocaína en la
irritabilidad, hipertonicidad y excitabilidad, características del llanto acústico y respuesta
auditiva cerebral (síndrome de abstinencia neonatal a cocaína)
● A la edad escolar, niños muestran más problemas de conducta y son más propensos a ser
derivados a servicios de educación especial por déficit cognitivo , trastorno del lenguaje y
aprendizaje, y trastorno del crecimiento. Muestran diferencias en la corteza frontal inferior
derecha y el caudado durante la inhibición de la respuesta, lo que sugiere efectos de la cocaína
en los sistemas cerebrales implicados en la regulación de la atención y la inhibición de la
respuesta.
METANFETAMINAS (MA).
- Es un estimulante del SNC con potencial neurotóxico para el desarrollo de sistemas monoaminérgicos.
- Se ha demostrado que es neurotóxico para madurar axones dopaminérgicos y serotoninérgicos y
cenadores terminales de axones, y potencialmente neurotóxico para axones glutamatérgicos maduros
- Actúa sobre el transportador de dopamina que media la transmisión interna de la dopamina en la
neurona. La acción de MA en el transportador de dopamina libera dopamina e inhibe la recaptación de
dopamina desde los terminales presinápticos, aumentando la actividad de la dopamina. MA también
disminuye la absorción de serotonina (5-HT) y las densidades de los sitios de unión
- La neurotoxicidad inducida por MA en neuronas maduras incluye la producción de especies reactivas
de oxígeno y óxido nítrico, activación de p53 que resulta en apoptosis y disfunción mitocondrial -
Efectos:
● Tiene efectos vasoconstrictores que resultan en disminución del flujo sanguíneo
uteroplacentario e hipoxia fetal.
● Tiene efectos anoréxicos en la madre.
● Los efectos neurotóxicos de la exposición prenatal a MA en las neuronas serotoninérgicas
producen alteraciones neuroquímicas en el SNC que se cree que se asocian con deterioro del
aprendizaje, déficits conductuales, aumento actividad motriz, mejores respuestas de evitación
condicionada y movimientos motores posturales.
MARIHUANA
- La Cannabis sativa es una planta dioica que crece silvestre en muchas partes tropicales del mundo. Los
 principios activos del efecto psicoactivo son los cannabinoides , siendo el principal el
delta-9-tetrahidrocannabinol (THC)
- Se ha relacionado con la influencia de una amplia gama de desenlaces clínicos, como la epilepsia y los
trastornos neuro comportamentales (trastornos del sueño, alteraciones visuales, déficit de atención,
hiperactividad)
- La exposición intrauterina al cannabis no suele dar como resultado defectos de nacimiento congénitos y
no hay signos fenotípicos de este compuesto en los recién nacidos.
- El cannabis no actúa como un teratógeno clásico y no está asociado con anomalías morfológicas en el
momento del nacimiento.
- La exposición fetal se ha asociado con cambios en el crecimiento físico y la maduración temprano en
la vida , además el crecimiento a largo plazo, incluidos los hitos puberales, no se ven afectados. Los
puntajes de inteligencia global en niños con antecedentes de exposición al cannabis en el útero
generalmente no se ven afectados, pero los aspectos de la cognición relacionados con el
funcionamiento ejecutivo (por ejemplo, atención, control inhibitorio, planificación) pueden verse
afectados negativamente.
Los estudios han confirmado que en otras especies de mamíferos, la exposición fetal no
da lugar a cambios en el crecimiento físico a largo plazo , pero puede impactar
negativamente en ciertos aspectos de la cognición y aumentar la ocurrencia de
comportamientos que son consistentes con la ansiedad.
- Debido a que no existen estudios suficientes, l as mujeres embarazadas no deben suponer
que es seguro usar cannabis durante el embarazo.
BENZODIACEPINAS
- Pertenecen al grupo de los psicofármacos, con efectos principalmente ansiolíticos y
sedantes , siendo los psicofármacos de mayor prescripción a nivel mundial.
- Considerados fármacos categoría D por la FDA y, en algunos casos, categoría X.
- Mayor riesgo de paladar hendido, asimetría craneofacial, por consumo en el primer
trimestre de gestación.
- Su consumo hacia el final del embarazo está relacionado con riesgo de depresión
neonatal. 
- Síndrome del recién nacido flácido , dado por letargia, hipotonía, llanto monótono y
dificultad para la alimentación, debido a inmadurez de los sistemas metabólicos y lenta
eliminación del principio activo del fármaco.
- La lenta eliminación del fármaco también puede condicionar la aparición de un síndrome
de abstinencia días después del nacimiento , caracterizado por irritabilidad, temblor,
hipertonía y, en casos severos, vómitos, diarrea, hipertonía, convulsiones y disfunción
autonómica (alteración de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial)
OPIÁCEOS
- Alcaloides derivados del opio , el cual se extrae de la Papaversomniferum (amapola o
dormidera).
- Los efectos en el feto están dados principalmente por estrés fetal por sobredosis,
intoxicación aguda o abstinencia de la madre. 
- El cuadro de síndrome de abstinencia en el recién nacido se presenta dentro de las
primeras 24 horas de nacimiento y se manifiesta con irritabilidad, temblor, deshidratación,
llanto continuo y diarrea. En casos graves puede llegar a fiebre y convulsiones, y tener una
duración de hasta 10 semanas.
SOLVENTES
- hidrocarburos derivados del petróleo (pegamentos, thinner, nafta). Muy volátiles,
liposolubles.
- Consumo principalmente entre 7-14 años, malas condiciones socioeconómicas. Fácil
acceso y bajo costo.
Síndrome Fetal por Solventes (SFS): dismorfia facial, restricción en el crecimiento,
microcefalia. A diferencia del Síndrome AlcohólicoFetal (SAF), el SFS se caracteriza por
micrognatia, orejas de implantación baja, gran fontanela anterior.
- Mayor riesgo de aborto espontáneo y de preeclampsia.
- Bajo peso al nacer, restricción de crecimiento intrauterino y trastornos del neurodesarrollo
(principalmente cognitivo)
DERIVADOS ANFETAMÍNICOS
- uso con fines terapéuticos restringidos al tratamiento de la narcolepsia en adultos y el
déficit atencional en niños. Metanfetamina y MDMA son consumidas con fines recreativos;
consumo ocasional, se desarrolla tolerancia a los efectos, promoviendo el aumento de la
dosis, favoreciendo la toxicidad.
- Mecanismo de acción similar a la cocaína (síndrome simpaticomimetico), MDMA estimula
además la serotonina, causando síndrome serotoninérgico.
- Aborto espontáneo, parto prematuro, hipertensión arterial, desprendimiento placentario y
muerte Fetal intrauterina.
- Anfetaminas clásicas: malformaciones cardiacas, anomalías cardiovasculares, Enfermedad
musculoesquelética y paladar hendido, además de trastornos neuro comportamentales.
ALCOHOL COMO FACTOR DE RIESGO NEUROLÓGICO
DESÓRDENES DE ESPECTRO ALCOHÓLICO FETAL (FASD).
● La exposición fetal al alcohol induce defectos en la migración y la replicación celular
de tejidos derivados del neuroectodermo en estudios animales. Promueve
procesos apoptóticos y reduce la masa celular.
● Las madres gestantes están altamente motivadas a cambiar sus comportamientos
con el fin de ayudar a su bebé, aproximadamente el 90% deja de consumir alcohol
tras una correcta asesoría.
● Alcohol pasa la placenta libremente, alcanza los mismos niveles que la madre en
dos horas y su eliminación está a cargo del metabolismo materno.
● No se ha determinado un nivel seguro de ingesta de alcohol para el futuro bebé,
puesto que este varia ampliamente entre las condiciones de la madre y del feto. Se
recomienda una restricción total del consumo por lo anterior.
● Tiene efectos irreversibles en el SNC, estos dependen de la cantidad y patrón de
consumo en la madre, genética de la madre y del niño, nutrición materna,
tabaquismo… etc.
● En el sistema nervioso central puede ocasionar reducción del volumen cerebral,
específicamente en el lóbulo frontal, el núcleo estriado y caudado, el tálamo y el
cerebelo, engrosa el cuerpo calloso e implica un mal funcionamiento de la
amígdala. Esas áreas influencian el control de impulso, y el juicio, transfieren
información entre los hemisferios y sirven para la memoria el aprendizaje, la
coordinación motora, habilidad de motivación, percepción del tiempo. Las
alteraciones epigenéticas pueden dañar la expresión normal de genes.
● El alcohol tiene el potencial de causar efectos deletéreos en todas las etapas de la
gestación. La exposición significativa al alcohol durante el primer trimestre se
asocia con anomalías faciales y anomalías estructurales importantes, incluyendo
anomalías cerebrales; La exposición en el segundo trimestre aumenta el riesgo de
aborto espontáneo; La exposición en el tercer trimestre afecta
predominantemente al peso, la longitud y el crecimiento cerebral. Sin embargo, los
efectos neuro comportamentales pueden ocurrir con una variedad de exposiciones
a lo largo de la gestación, incluso en ausencia de anomalías cerebrales faciales o
estructurales.
Los desórdenes del espectro alcohólico fetal (FASD) comprenden un amplio rango de
defectos congénitos y alteraciones del neurodesarrollo, siendo su la primera causa
prevenible. La forma más severa de FASD es el Síndrome Alcohólico Fetal.
El diagnóstico del Síndrome Alcohólico Fetal (FAS) es clínico y comprende los siguientes
parámetros según el CDC:
1. Anomalías del desarrollo facial dadas por:
- Hendidurapalpebral corta (menor al percentil 10 para la edad)
- Filtrum plano. (tipos 4-5).
- Labio superior delgado (tipos 4-5)
2. Retardo en el crecimiento (Peso y/o Talla menor al percentil 10).
3. Perímetro cefálico menor al percentil 10 o defectos estructurales del SNS
evidenciados por imágenes.
El diagnóstico de FAS no requiere demostrar la exposición prenatal a alcohol. Las
consecuencias van más allá de las alteraciones morfológicas, siendo el compromiso
neurocognitivo la secuela más significativa con reducción del IQ, alteraciones
comportamentales, pobres habilidades sociales, déficit de atención, síndromes
convulsivos, entre otros.
Guia para la clasificación de Filtrum y Labio superior
Calculadora online del percentil de hendidura palpebral
https://depts.washington.edu/fasdpn/htmls/diagnostic-tools.htm
Se denomina Síndrome alcohólico fetal parcial (pFAS) si:
- Se documenta exposición intrauterina al alcohol, presenta dos o más de las
alteraciones faciales y se observa retraso en el neurodesarrollo.
- Otras alteraciones morfológicas que no son criterios diagnósticos por ser menos
sensibles y específicos, pero que se asocian a la exposición prenatal a alcohol son:
- Ptosis palpebral simétrica o asimétrica.
- Anteversión nasal: narinas hacia región anterior.
- Pliegue del epicanto: normal algunos grupos, particularmente asiáticos.
- Estrabismo: por lesiones de la corteza visual, atrofia del par craneal II o
hipotonía de músculos extraoculares.
- Pabellones auriculares en carrilera: Hélix y antihélix paralelos.
- Camptodactilia: contractura de articulaciones interfalángicas. Puede haber
otras articulaciones afectadas.
- Anomalías de surcos palmares: Surco transverso en palo de hockey.
https://depts.washington.edu/fasdpn/htmls/diagnostic-tools.htm
- Hallazgos imagenológicos de los defectos en el SNC mencionados
previamente.
Ptosis palpebral. Anteversión nasal. Pliegue de epicanto. Pabellones auriculares en
carrilera. Camptodactilia. Surco transverso en palo de hockey.
Los mecanismos de las distintas anomalías morfológicas descritas corresponden, en el
caso de los dismorfismos cráneo-faciales, al papel que un adecuado desarrollo del sistema
nervioso central tiene en la formación del esqueleto y los tejidos blandos de la cabeza. La
causa otras alteraciones es poco clara en muchos casos.
Sin embargo, las características físicas de la exposición prenatal al alcohol están ausentes
en el 75% de los niños afectados
Las características clínicas predominantes pueden variar con la edad. El dismorfismos facial
puede ser evidente al nacer (aunque puede no ser reconocido). El retraso del crecimiento
puede ocurrir antes o después del parto. El deterioro del SNC puede no ser evidente hasta
que el niño esté en la escuela. La mayoría de los individuos con FASD son diagnosticados
durante la infancia. En una gran serie de casos de individuos con FASD, el 90 por ciento
fueron diagnosticados antes de los 16 años de edad; La edad promedio al momento del
diagnóstico fue de 9,9 años.
En adultos se ha estudiado el fenotipo de pulmón alcohólico y se ha visto alteraciones
pulmonares y defectos en la inmunidad de estos órganos tanto en prematuros como en
niños a término; sin embargo ante la incapacidad de comprobar la exposición a este tóxico
durante la gestación, se han buscado potenciales marcadores como ésteres etílicos de
ácidos grasos (FAEE) en el meconio o en la placenta.
El daño pulmonar por alcohol durante la vida fetal se da por diferentes vías:
- Apoptosis celular tanto en células mesenquimales como epiteliales por
daño en el ADN, lo que ocasiona déficit en la producción del surfactante y aumento
en los depósitos de colágeno tipo III.
- Alteración de la defensa inmunológica por disminución de las sustancias
proinflamatorias, inmadurez de los macrófagos alveolares por inducción de estrés
oxidativo mitocondrial tanto por acción directa del alcohol como por acción de los
FAEEs.
El daño pulmonar ocasionado por la exposición a alcohol provoca mayor riesgo de padecer
enfermedades restrictivas, infecciosas (principalmente virales – virus respiratorio sincitial),
alérgicas y asma.
Otros defectos estructurales que se pueden presentar en niños con FASD y que pueden ser
considerados como ayudas diagnósticas son:● Cardiaco: Comunicación interauricular, defecto septal ventricular y defectos
cardiacos conotruncales (por ejemplo, vasos aberrantes grandes, Tetralogía de
Fallot)
● Esquelético: Grandes contracturas de flexión articular, pectumexcavatum,
pectumcarinatum, síndrome de Klippel-Feil, defecto de segmentación vertebral,
hemivertebras, escoliosis, sinostosis radioulnar, uñas hipoplásicas, acortamiento
del quinto dígito, clinodactilia del quinto dedo, camptodactilia.
● Riñón aplásico, displásico, hipoplásico o en herradura; Duplicaciones
ureterales e hidronefrosis
● Ocular: Estrabismo, ptosis, anomalías vasculares de la retina, hipoplasia del
nervio óptico, problemas refractivos secundarios a la macroftalmia.
Compilación de criterios diagnósticos para los desordenes del espectro alcohólico/
Extraidouptodate:https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=PEDS%2F95001&topicKey=PEDS%2F14381&rank=3%7E150
&source=see_link&search=gestacion+con+alcohol
 FASD Diagnosticcriteria
 Fetal alcohol syndrome
At least two characteristic facial features
Growth retardation
Clear evidence of brain involvement
Neurobehavioral impairment
With or without documented prenatal alcohol exposure
Partial fetal alcohol syndrome
Withdocumented prenatal alcohol exposure: 
● At least two characteristic facial features
● Neurobehavioralimpairment
Without documented prenatal alcohol exposure:
● At least two characteristic facial features
● Growth retardation OR clear evidence of brain involvement
● Neurobehavioralimpairment
Alcohol-related
neurodevelopmental disorder
Documented prenatal alcohol exposure
Neurobehavioral impairment
(This diagnosis cannot be definitively diagnosed in children <3 years of age)
Alcohol-relatedbirthdefects
Documented prenatal alcohol exposure
At least one specific major malformation associated with prenatal alcohol exposure
Neurobehavioral disorder
associated with prenatal
alcohol exposure¶
Documented prenatal alcohol exposure 
Neurobehavioral impairment and onset in childhood
Facial features, growth retardation, and clear evidence of brain involvement not necessary
(but may be present)
Not better explained by other teratogens; genetic or medical conditions; or environmental
neglect
 Definition o fclinicalfeatures
 Characteristic facial features
Short palpebral fissuresΔ
Thin vermillion border (University of Washington Lip-Philtrum rank 4 or 5)
Smooth philtrum (University of Washington Lip-Philtrum rank 4 or 5)
 Growthretardation Height and/or weight (adjusted for gestational age) ≤10
th percentile for age, sex,
race/ethnicity at any point of time (eg, prenatal or postnatal)
 CNS
involvem
ent
Clear evidence of
brain involvement
For FAS and pFAS For ND-PAE
Structural or neurologic involvement (one of the
following):
● Head circumference ≤10th percentile for age
and sex, or, if weight and height are <10th
percentile, head circumference ≤3rd percentile
● Significantstructuralabnormalitiesonneuroima
ging
● Hard or soft neurologic signs◊
● Recurrent seizures that are not due to postnatal
insult or fever
NA
Neurobehavioralimp
airment
Functional abnormalities (one of the following):
● Significant global cognitive or intellectual
deficits
● Significantdevelopmentaldelay§
● Functional deficits¥ in at least three of the
following domains:
o Cognitive or developmental deficits
or discrepancies
o Executivefunctioningdeficits
o Motor functioningdelays
o Problemswithattentionorhyperactivit
y
o Social skills
o Other, such as sensory problems,
pragmatic language problems,
memory deficits, etc
● Evidence of significant impairment of
self-regulation in at least one of the following
domains:
o Moodorbehavioralregulationimpair
ment
o Attentiondeficit
o Impulse control
Functional impairments/deficits
in each of the following
domains: Neurocognitive (at
least one):
● Intellectualdisability
● Executivefunctioning
● Learning
● Memory
● Visual-spatialreasonin
g
Self-regulation (at least one):
● Moodorbehavioralregu
lation
● Attention
● Impulse control
Adaptive function (at least two):
● Communication
● Social communication
and interaction
● Dailylivingskills
● Motor skills