OPIOIDES

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Opioides 
 
Hoy vamos a hacer una revisión sobre el uso de opioides, 
especialmente enfocado hacia el manejo del dolor, vamos a 
ver que los opioides tienen asociados algunos efectos 
adicionales (como el efecto analgésico) en algunos casos 
deseables y en muchos casos indeseables. Vamos a empezar entonces recordando que los opioides o los opiáceos 
dependiendo de donde uno lo busque, de donde uno lo revise va a encontrar que los términos se usa indistintamente o 
se hace alguna diferenciación, entre opiáceos, aquellos compuestos derivados de la planta Papaver somniferum o 
dormidera o amapola como se conoce, de la cual desde hace muchos años en muchas partes del mundo los seres humanos 
han extraído la pasta de opio sobre la cual han hecho diferentes utilizaciones terapéuticas y recreativas, es una sustancia 
conocida por la humanidad desde hace mucho tiempo. Y les decía que de acuerdo donde ustedes vean los términos se 
pueden usar indistintamente, sin embargo, opiáceos hacen referencia a aquellas sustancias derivadas del extracto de la 
planta, las sustancias naturales, el primer opiáceo que se aisló del compuesto de opio que contiene varios opiáceos, varios 
alcaloides, fue la morfina, pero tenemos también además de los naturales, algunos sintéticos o semisintéticos, y el 
término opioide hace referencia a cualquier sustancia que tenga actividad sobre los receptores de opiáceos, entonces 
vamos a ver ahora también que tenemos dentro de nuestro organismo algunas sustancias que se producen 
endógenamente que actúan sobre los receptores opiáceos y se conocen también como opioides endógenos, y también 
estos términos le asociamos también un tercero que es la palabra narcóticos que por algún tiempo se usó para designar 
para cualquier tipo de sustancia que indujera un estado de somnolencia, pero hoy en día se asocia más que todo a la 
actividad ilegal de comercio de sustancias como algunos opiáceos o algunos opioides. 
Dentro de esos opiáceos u opioides en este caso 
naturales que se producen de forma endógena 
tenemos 3 grandes grupos, las endorfinas, las 
encefalinas y las dinorfinas, entonces decimos que los 
designamos opioides porque actúan como ligando de 
los receptores opioides en animales, son derivados de 
algunas prohormonas que mediante la actividad 
enzimática producen los péptidos opioides endógenos. 
Aquí tenemos toda la estructura de esas prehormonas 
de las que son derivadas estos opioides endógenos, 
entonces el primer grupo que tenemos son las 
endorfinas, tenemos la β- endorfina que son derivadas 
de la de la prohormona Pre-POMC, esta es la misma proopiomelanocortina, de la cual se 
deriva la ACTH, y todas estas que tenemos acá, entonces la pre-proencefalina y la pre-
prodinorfina, tienen en común que todas tienen acá un péptido señal que es blanco para 
una enzima, que se llama señal peptidasa, que cliva el péptido de cada una de estas pre-
prohormonas y nos deja con la prohormona propiamente dicha, entonces una vez hemos eliminado el péptido señal, ya 
no tenemos la pre-POMC sino la POMC y de esta a través de la actividad de unas endoproteasas podemos originar varias 
sustancias, tenemos la ACTH, la MSH, la melanocortina, la hormona estimulante de melanocitos γ, α, y la que nos interesa 
la β-endorfina. Para la formación de las encefalinas, liberamos el péptido señal y tenemos la proencefalina y las encefalinas 
son estas que tenemos M-ENK y L-ENK, ya vamos a ver por qué unas nos M y otras L, tiene que ver con la cadena de 
aminoácido con la que están formadas y a su vez todas estas sustancias que estamos mencionando acá tienen alguna 
homología en sus aminoácidos. De las dinorfinas a partir de la prodinorfina tenemos Dinorfina-A, Dinorfina-B y 
Neoendorfina y todas tienen la particularidad también que en su secuencia cada una de estas contiene la L encefalina 
dentro de cada cadena peptídica, sin embargo cada una de estos progenitores está codificado por un gen diferente, y eso 
le da la particularidad de que a pesar que en las dinorfinas tenemos incluida la L-encefalina, no hay la enzima que nos 
sintetice L-encefalina a partir de estos péptidos opioides endógenos que tenemos acá, únicamente se puede sintetizar a 
partir de la proencefalina. 
Tenemos entonces acá algunas características de esos que veíamos en la diapositiva anterior, y les decía que tiene la 
particularidad de que en la cadena, en el extremo amino-terminal tienen una secuencia de aminoácidos conservada, 
entonces en las encefalinas veíamos que habían unas M y unas L y tiene que ver con el aminoácido que inicia esa cadena 
N-terminal Mmetionil y L leucina, la β-endorfina, las dinorfinas a excepción de la endomorfina vemos que todas 
tienen una secuencia conservada y decíamos que las dinorfinas tienen metida la Leuencefalina, entonces la Dinorfina-A, 
Dinorfina-B y la Neoendorfina tienen la misma secuencia de aminoácido en la cadena N-terminal. Por acá empezamos a 
ver algo de la actividad sobre los receptores que tienen estos opioides endógenos en este caso, y esto nos da la primera 
pista sobre cómo funciona estos receptores, básicamente tenemos 3 tipos de receptores, inicialmente se habían descrito 
un receptor tipo μ (mu), uno tipo κ (Kappa) y uno tipo σ (sigma), pero posteriormente se descubrió el receptor tipo δ 
(delta) y se desestimó el tipo σ como receptor opioide, actualmente se considera que el tipo σ a pesar que puede tener 
alguna afinidad por algunos opioides no es un receptor opioide, y vemos acá que estos péptidos opioides endógenos 
tienen diferentes grados de especificidad por los subtipos de receptores, vemos acá que la β-endorfina, que es uno de los 
principales opioides endógenos, uno de los que tiene mayor actividad, tiene afinidad por los receptores tipo δ y μ en esto 
se diferencian en una gran medida estos péptidos opioides endógenos de los opioides y opiáceos que tenemos disponibles 
para uso terapéutico, prácticamente toda la actividad terapéutica que esperamos de los compuestos que vamos a 
mencionar más adelante, depende de la activación de los receptores tipo μ, entonces morfina y todos sus primos 
básicamente la actividad terapéutica, analgésica y todos los efectos que vamos a ver están relacionados con la actividad 
de estos receptores tipo μ. 
 
Parte del problema que tenemos con el uso de estas sustancias es que los receptores para opioides están distribuidos de 
forma heterogénea alrededor de todo el organismo, entonces no tenemos un tejido blanco específico, tenemos un 
receptor blanco, pero ese receptor está distribuido por una gran cantidad de órganos y tejidos, esos receptores opioides 
tienen algunas características también, son receptores acoplados a proteína G, tienen una secuencia conservada entre 
ellos, tienen una homología del 55-58%, tenemos 3 tipos de receptores codificados en 3 genes diferentes, entonces 
tenemos un receptor DOR (δ, cromosoma 1 brazo corto), KOR (κ, cromosoma 8 brazo largo) y MOR (μ, cromosoma 6 brazo 
largo), y decíamos que están distribuidos en todo el organismo, que están en el SNC, en SNP y también en neuronas del 
SN entérico, entonces algunos de los efectos secundarios del uso de opioides están relacionados con la presencia de los 
receptores en el SNE, están también en algunos 
macrófagos, astrocitos, por acá tenemos entonces 
la estructura de estos receptores, decíamos que 
son receptores con una gran homología, entonces 
alrededor del 50% en su secuencia de aminoácidos, 
aquí tenemos un esquema que nos muestra como 
son estos receptores, decíamos que son receptores 
acoplados a proteína G, que son receptores de 
membrana que tienen 7 dominios transmembrana y 
tienen 3 asas extracelulares y 3 intracelulares, una 
cadena C-terminal, tiene unos sitios de glicosilación 
y la diferencia entre ellos depende de los dominios 3 
a7 y de estas asas extracelulares que son las que les 
confieren especificidad y que nos definen el subtipoδ, κ, μ, por acá tenemos en los dominios 3 a 7 
presente el bolsillo o el sitio de unión al ligando, 
entonces en los dominios 3 a 7 es el sitio donde se 
van a unir a los opiáceos u opioides y van a iniciar las 
vías de señalización, este sitio les confiere la 
selectividad, pero también estas asas le confieren la 
selectividad y la especificidad que puedan tener. 
Entonces esta asa que tenemos entre los dominios 2 y 3 y está entre 6 y 7 (1ra y 3ra asa extracelular) le confiere 
especificidad o lo convierte en el receptor tipo μ, de la segunda asa tenemos el subtipo κ y de la tercera el subtipo δ. Toda 
actividad entonces de opiáceos, opioides, y péptidos opioides endógenos depende de su unión a uno de estos tipos de 
receptores y de las vías de señalización que se activan de ahí en adelante. 
Tenemos entonces por acá los 3 tipos de receptores, algunos de sus ligandos y sus actividades, para el subtipo δ, tenemos 
como ligandos las encefalinas L y M, y vemos una línea punteada, es decir tiene menos actividad sobre el receptor μ. Sobre 
el receptor μ, actúa especialmente entonces la β-endorfina, que también tiene buena actividad sobre los receptores tipo 
δ, y las dinorfinas tenemos que actúan especialmente sobre receptores tipo κ, pero tienen algún grado de actividad sobre 
los receptores μ, de ahí para abajo lo que se ve a este nivel es el tipo de proteína G que activan estos receptores, entonces 
tenemos acá los tipos de proteína G, no vamos a entrar en detalle, vamos a ver entonces que tenemos algunos efectos 
que ocurren cuando se desencadenan estas vías de señalización y tenemos unos efecto a nivel presináptico y a nivel 
postináptico, tenemos resaltados aquí entonces algunos que van a ser básicamente los que están relacionados con el 
efecto analgésico de los opioides, entonces tenemos acá receptores tipo δ y μ, actividad sobre proteína G y los resultados 
que nos interesan están acá, entonces tenemos aumento de la conductancia de potasio, esto va a hacer que se produzca 
una hiperpolarización de la membrana y si la membrana está hiperpolarizada es más difícil que se genere el potencial de 
acción por lo tanto como tenemos acá como efecto postsináptico tenemos supresión de la despolarización, ahora lo vemos 
en un dibujo y vamos a entender un poco mejor por qué esto nos funciona para el efecto analgésico; tenemos por acá a 
este nivel disminución de la actividad de los canales de calcio, y si no tenemos calcio no podemos mover vesículas 
intracelulares, entonces disminuimos la liberación de neurotransmisores y es un efecto que tenemos a nivel presináptico, 
entonces estamos viendo qué estamos haciendo con los opioides, estamos interviniendo sobre la hendidura sináptica 
tanto a nivel pre y postsináptico. Por acá tenemos otros efectos entonces disminuimos la actividad de la adenilato ciclasa 
por lo tanto disminuye la concentración intracelular del AMPc y la activación de la protein quinasa A, entonces por acá 
estamos metidos en regulación génica y otros efectos, y por acá también tenemos disminución de la libración de 
neurotransmisores, pero como dijimos que la mayoría de los efectos terapéuticos de las moléculas que tenemos 
disponibles dentro de este grupo de medicamentos dependen de la actividad que tienen sobre el receptor μ, vamos a 
tener en cuenta por el momento solo los dos efectos que vemos por aquí. 
 
Estos receptores se caracterizaron inicialmente de acuerdo a la sustancia a la cual eran afines, entonces los receptores 
μmorfina, κ ketaciclazocina y δN-alilnormetazocina, tenemos por aquí algunos de los usos esperados de la 
activación de estos receptores: 
 
 
Ahora retomamos también esta parte, por aquí tenemos algunos agonistas para empezar a ver los medicamentos que 
componen este grupo, entonces en esta tabla fijémonos sobre la actividad que tienen estas sustancias sobre cada uno de 
Presináptico 
Postsináptico 
los receptores, entonces aquí tenemos los receptores δ, κ, μ; y el representativo de este grupo, la morfina, ya sabíamos 
que activaba receptores μ … (ver subrayados en tabla, solo nombró los más importantes) 
 
 
Con el uso de opioides se han tratado de diseñar el medicamento ideal para el manejo del dolor, entonces cuando se 
empezaron a estudiar los opioides ya se conocía que tenían efectos terapéuticos, pero también que tenían otros efectos, 
eso depende en parte de la distribución de los receptores que decíamos que no tienen un órgano o tejido específico, sino 
que están distribuidos a lo largo de prácticamente de todo el Sistema nervioso y también se ha descrito una situación que 
se conoce como agonismo sesgado la cual condiciona el tráfico postactivación del receptor, y este tráfico postactivación 
se ha relacionado en alguna medida con algunos efectos adversos especialmente sobre la tolerancia y la adicción a los 
opioides, el agonismo sesgado tiene que ver con diferentes vías de señalización que se activan una vez que se ha dado la 
unión ligando receptor, entonces aquí tenemos por ejemplo un agonista μ y un receptor μ y nos muestran diferentes vías 
sobre qué puedes suceder una vez se ha activado este receptor por la unión de su ligando, básicamente tenemos en este 
ejemplo entonces que podemos irnos por una vía de IP3 y activar una vía de señalización que dependen de Janus Quinasa, 
tenemos por acá otras que dependen de fosfolipasa C y fosfolipasa C está siempre metida con movimiento de Calcio, 
protein quinasa C expresión génica tenemos por acá inhibición de adenil ciclasa, básicamente nos reducen o nos 
modulan la expresión génica y tenemos otro tipo de activación en donde se fosforila el receptor e induce la expresión de 
β-arrestinas en este ejemplo y por este lado entonces tenemos este agonismo sesgado que mencionábamos, podemos 
desencadenar vías de señalización (las diferentes que mostrábamos acá) o podemos tener algunos efectos sobre el 
receptor mismo, entonces la expresión de estas β-arrestinas, dada por la fosforilación del receptor puede hacer que el 
receptor se internalice, o sea que si el receptor se une a su ligando no desencadenaría estas vías de señalización, sino que 
se guardan al interior de la célula, que el receptor se recicle, o que tengamos por acá de otra vía de señalización que 
tenemos por aquí aumento de la señalización mediada por ERK que son señales reguladas por quinasas; básicamente esto 
para no enredarlos tanto el agonismo sesgado se refiere a la activación del receptor, activación de vías de señalización o 
el destino del receptor que se puede internalizar, reciclar o se puede activar por estas vías. 
 
Les decía entonces que esto se ha relacionado no solamente a la gran diversidad de efectos que podemos tener con el uso 
de opioides sino con los efectos indeseables, entonces tenemos pro acá el mismo receptor μ, donde activamos unas vías 
de señalización, tenemos por acá la fosforilación del receptor y decíamos que esto lo puede internalizar, lo puede reciclar 
y por acá dice que lo puede desensibilizar el receptor entonces por aquí nos vamos metiendo con esos efectos no 
deseados que mencionábamos, que más adelante los revisamos un poco mejor. 
 
Por aquí tenemos un ejemplo también de este agonismo sesgado que depende no solo del receptor sino también del 
ligando, entonces ligandos para un mismo receptor, diferentes efectos, entonces tenemos morfina y etorfina, ambas 
activan las proteínas G, porque ya sabíamos que estos receptores eran del tipo acoplados a proteínas G, pero la etorfina 
induce en una mayor medida la fosforilación del receptor que la morfina, la expresión de β-arrestinas, veíamos que cuando 
el receptor se fosforilaba nos íbamos por la expresión de β-arrestinas, entonces básicamente por la desensibilización o la 
internalización, el reciclado del receptor, ven acá que la internalización es mucho más marcada etorfina y esas vías de 
señalización que veíamos activadas acá por el otro lado, entoncesuna mayor actividad de morfina sobre la activación de 
protein quinasa C por ejemplo, por acá tenemos que la morfina produce una mayor desensibilización del receptor 
evaluada como la liberación de calcio y la activación de esa señalización regulada por quinasas, similar en ambos casos. 
 
 
 
Por acá tenemos entones ligandos antagonistas que nos bloquean la actividad de los receptores, en este básicamente 
nos interesa por su uso terapéutico naloxona o naltrexona, los demás no los vamos a mencionar. Entonces naloxona o 
naltrexona son los que tenemos disponibles para el tratamiento de los efectos indeseados de los opioides. 
 
Por acá vamos a empezar a mostrar por qué son de utilidad los opioides para el tratamiento del dolor, los opioides 
producen efecto analgésico básicamente porque bloquean la liberación de GABA en las neuronas que se proyectan a la 
médula, activan neuronas de la sustancia gris peri-acueductal, que activan receptores de monoaminas a su vez o porque 
producen un impulso sensitivo a los centros superiores y regulan el estado de ánimo. Entonces con los opioides a 
diferencia de lo que veíamos con los AINEs que el efecto analgésico dependía de la disminución de los niveles de 
prostaglandinas y teníamos efecto analgésico porque esas prostaglandinas usualmente lo que hacían era sensibilizar esas 
fibras nociceptivas a los estímulos dolorosas y no teníamos ningún otro efecto sobre el dolor, pero también cuando 
hablábamos de AINEs mencionábamos al comienzo que el dolor es una situación compleja que no depende únicamente 
de esas señalización que produce un estímulo nociceptivo y que finalmente se interpreta en la corteza como dolor, 
decíamos que también tenía una dimensión psicológica y con los opioides tenemos actividad sobre algunas de esas vías 
de señalización que transmiten el estímulo nociceptivo a la corteza para ser interpretado, pero además tenemos también 
alguna actividad sobre los centros de regulación del estado de ánimo, 
entonces los opioides además de producir analgesia producen una sensación 
de bienestar y actúan también sobre ese componente psicológico asociado al 
dolor. 
Vemos por acá entonces que tenemos una agresión tisular, una herida en la 
piel, y vemos que esa lesión de la pared producía la liberación de 
prostaglandinas, de potasio, de hidrógeno y que las prostaglandinas 
estimulan la sensibilización de las fibras periféricas nociceptivas, 
hacen que se transmita mucho mejor el potencial de acción, tenemos 
por acá la activación y sensibilización de esas fibras periféricas, que 
son de tipo Aδ y de tipo C, decíamos que ese impulso se transmitía 
por vías ascendentes, entonces por el asa posterior de la médula 
espinal y que llegamos a la corteza y se interpretaba como dolor, los 
opioides entran por acá, bloquean la liberación de GABA, que activan 
los receptores de monoaminas en la sustancia gris periacueductal 
pero también, veíamos que cuando activábamos el receptor tipo μ 
decíamos que tenía un efecto presináptico que estaba relacionado 
con el movimiento de Ca y por lo tanto inhibíamos la liberación de 
neurotransmisores y que teníamos un efecto postsináptico 
relacionado con el movimiento de potasio donde hiperpolarizabamos 
la membrana y dificultábamos la generación del potencial de acción o 
de sus transmisión, entonces tenemos esos efectos esquematizados. 
Vemos que en la sustancia gris periacueductal, entonces la sensibilizamos, estas neuronas a la liberación de 
monoaminas, también tenemos que la activación del receptor tipo μ inhibe la liberación de GABA y tenemos que eso 
nos modula la transmisión de potenciales hacia la médula, en el dibujo anterior decíamos que en la médula era donde 
teníamos esa señalización vía ascendente hacia la corteza y aquí en la médula tenemos la actividad a nivel pre y 
postsináptico más o menos con eso lo que estamos haciendo es cortar la vía de señalización, entonces si no hay 
liberación de neurotransmisores, no va a haber quien transmita el mensaje que captaron estos nervios periféricos, 
pero tampoco si lográramos tener mensaje por que la inhibición puede no ser completa también tenemos dificultades 
en la transmisión después de que recibe la neurona postsináptica el mensaje, y estos efectos están mediados como 
vemos acá por los receptores tipo μ. 
 
Decíamos que teníamos otros efectos, entonces además de analgesia, en la diapositiva anterior donde veíamos algo de 
esos efectos, teníamos depresión respiratoria, teníamos que disminuye la motilidad del tracto digestivo, pero teníamos 
otros también que son la desensibilización, tolerancia, dependencia y adicción. Más o menos esto uno lo podría interpretar 
como un continuo de defectos donde el receptor se desensibiliza y esto está relacionado con la generación de tolerancia, 
de dependencia y de adición, entonces la desensibilización sucede usualmente, es esperable que ocurra después de una 
activación transitoria durante minutos u horas de estos receptores, entonces veíamos que teníamos dos efectos de la 
unión ligando receptor a nivel de receptores opioides, que podíamos activar vías de señalización o que podíamos tener 
otra vía donde se fosforilaba el receptor y se producía esta desensibilización, la desensibilización es específica para cada 
receptor, entonces si se desensibilizan los receptores δ, tenemos todavía actividad de los receptores κ y μ y así 
sucesivamente, es transitoria y depende de la vida media del agonista, entonces la desensibilización de los receptores 
tipo μ producida por la morfina depende de la cinética de la morfina, una vez eliminamos el agonista, el receptor si está 
internalizado puede volver a expresarse en el membrana o se puede reciclar 
como veíamos, y como vemos se puede desacoplar la proteína G y ese 
receptor que estaba internalizado regresa a la superficie de la membrana. 
Esto es un efecto esperado del uso de los opioides, no tendríamos problemas 
con eso, si activamos receptores μ como veíamos que tenemos un agonismo 
sesgado esperamos que nos vayamos por ambas vías, con señalización, 
activación de las vías de IP3, de fosfolipasa, protein quinasa, AMPc o 
internalización del receptor o fosforilación y activación de β- arrestinas. Sin 
embargo, también se puede presentar tolerancia con el uso de opioides, la 
tolerancia se refiere como dice acá a la disminución de la efectividad 
aparente con la administración continua o repetida del agonista, esto se 
puede presentar a lo largo de días o semanas del uso del agonista, también 
puede durar semanas, entonces desensibilización veíamos que tiene que 
ver con la actividad intrínseca del receptor, la tolerancia tiene que ver 
también con esa actividad pero relacionada un poco más con la 
concentración del ligando, con la concentración del agonista, como vemos 
acá tenemos una disminución del efecto máximo que está relacionado con 
un desplazamiento hacia la derecha de la curva dosis respuesta de ese 
agonista sobre ese receptor, este desplazamiento a la derecha quiere decir que para lograr el mismo efecto necesitamos 
dosis y concentraciones crecientes del agonista, entonces por ejemplo, si con un miligramo de morfina lográramos 
disminuir el dolor en la escala visual análoga de 10 a 8 en el primer día, es muy probable que en los días siguientes o en 
las semanas siguientes ese mismo mg de morfina ya no nos redijera el dolor hasta 8 sino hasta 9,5 , por lo tanto se 
necesitaría ya no 1mg sino 3, para lograr la misma respuesta inicial de disminuir el dolor de un 10 a un 8. Clínicamente hay 
algunos signos que se han tratado de relacionar con algunos grados de tolerancia, con baja, moderada o alta tolerancia, 
entonces si tenemos un paciente que le estamos dando morfina para el tratamiento del dolor por alguna neoplasia, 
inicialmente cuando tenemos una buena respuesta analgésica por ejemplo podemos también tener miosis relacionada 
con una tolerancia baja, a medida queseguimos administrando el medicamento, podemos tener como vemos acá en 
moderada algunos efectos gastrointestinales, tenemos una mayor analgesia y algún grado de sedación, cuando tenemos 
un grado alto de tolerancia usualmente se manifiesta como euforia, entonces usualmente se manifiesta como efectos en 
el estado de ánimo, decíamos que esto además del efecto analgésico relacionado con esa transmisión de los potenciales 
de acción, también producía efectos sobre los cetros reguladores del ánimo, entonces básicamente produce una sensación 
de bienestar, entonces si tenemos un paciente que le estamos administrando opioides para el tratamiento del dolor, 
entonces decíamos que ese afecto analgésico va a disminuir el resultado que vemos es que aumentar la dosis para 
potenciar el efecto analgésico puede a su vez potenciar los efectos sobre el estado de ánimo, va a producir un estado 
eufórico. La tolerancia puede ser cruzada incompleta, quiere decir que a diferencia de la desensibilización que era 
específica para el receptor podemos tener tolerancia cruzada con los diferentes tipos de receptores, como veíamos 
dependemos del efecto sobre receptores μ para lograr nuestros objetivos terapéuticos, pero también esas sustancias 
tenían algún grado de actividad sobre los otros receptores, entonces una vez se saturaba el receptor por el cual era más 
afín puede empezar a unirse a los otros. 
La dependencia está relacionada tanto con la desensibilización como con la 
tolerancia pero ya se define como un estado adaptativo, y está relacionada con 
el síndrome de retirada, que puede producir síndrome de abstinencia, pero 
también este síndrome de retirada puede estar relacionado con el uso de 
ligandos antagonistas de los receptores μ como la naloxona o la naltrexona, por 
lo tanto si tenemos un paciente que está eufórico por el consumo de opioides, 
si le administramos naloxona o naltrexona podemos desencadenar un síndrome 
de retirada. La dependencia es específica del receptor, pero el consumo prolongado de opioides puede generar un efecto 
cruzado por lo que mencionábamos anteriormente. Es un estado adaptativo, por lo que no necesariamente es un estado 
indeseado, por mencionarlo de alguna manera, si tenemos un paciente, nuevamente recogemos el paciente de la 
diapositiva anterior, que le estamos dando tratamiento para dolor crónico, un paciente con dosis crecientes del agonista 
por la tolerancia que se desarrolla, este paciente puede generar algún grado de dependencia, entonces así como desarrolla 
tolerancia, como vemos acá puede tener con una tolerancia moderada podemos tener incluso un mayor efecto analgésico, 
el problema es las dosis crecientes que se necesitan cada vez para lograr un efecto analgésico. 
La adicción ya está definida más en términos de las conductas de las 
personas para obtener el agonista, entonces como vemos acá la 
adicción se define como un uso compulsivo de los opioides y esté 
relacionado con la conducta que se adopta para conseguir la droga 
(explica que usa este término porque en español se usa 
principalmente en el uso de sustancias psicoactivas) entonces tenemos una conducta donde únicamente importa 
conseguir la droga para lograr esa sensación de recompensa de bienestar que producen los opioides, y veíamos que esas 
sensación de bienestar a medida que se desarrolla la tolerancia puede estar expresada con estados eufóricos. 
Por aquí tenemos entonces nuevamente los agonistas, y es porque vamos a ver entonces que básicamente estos 
agonistas de forma similar a los corticoides tienen dosis equivalentes, entonces la morfina es la regla y la morfina es =1, 
todos estos que tenemos disponibles para uso terapéutico, la mayoría actividad sobre μ, por aquí nos dicen que 
tenemos dosis equivalente aproximada en miligramos y la relación entre la potencia oral- parenteral, la duración de la 
analgesia y la eficacia máxima. (desde aquí leyó lo que está subrayado), entonces a qué hacemos referencia cuando 
decimos que tenemos una regla con la morfina de 10mg, que una dosis de 1,5mg de hidromorfona esperamos que tenga 
la misma actividad, la misma potencia que 10mg de morfina, entonces la hidromorfona es más potente que la morfina, 
porque requiere menos concentración para lograr el mismo efecto. 
 
La metadona es un caso particular, se une a receptores μ, y la tenemos disponible también para el tratamiento de la 
adicción a los opioides, no tanto para el efecto analgésico que podría tener. 
Por aquí vemos entones una tabla de 
conversión, nos dan un factor de conversión 
y aquí igual que en la anterior tenemos en 
cuenta la morfina, entonces la morfina la 
comparamos con todas, y el factor de 
conversión quiere decir que es más útil aquí 
en el caso de la metadona, básicamente si 
tenemos un miligramo de codeína, para 
saber cuánto es la dosis equivalente de 
morfina la multiplicamos por 0,15, entonces 
si queremos lograr el mismo efecto con 
codeína que obtendríamos dando un 
miligramo de morfina administramos 0,15 
mg de codeína, o 3mg de oximorfona, y así 
sucesivamente. 
Tenemos por acá entonces que además del efecto analgésico y de los otros que mencionábamos podemos tener casos de 
intoxicación por opioides y no son infrecuentes, entonces en este momento en todo el mundo estamos en la coyuntura 
del abuso y el uso inapropiado de opioides, por parte no solamente del público en general sino también de los 
profesionales de la salud, entones estamos haciendo un uso 
inapropiado de estos medicamentos en diferentes escenarios, en 
el escenario de la atención ambulatoria y en la atención 
intrahospitalaria, y en la atención ambulatoria relacionada con el 
manejo del dolor agudo y crónico relacionado o no con neoplasias, 
y a nivel intrahospitalario con el uso de opioides para el manejo del 
dolor agudo (especialmente cefalea y dolor abdominal 
generalmente relacionado con patologías quirúrgicasestas 
también relacionadas con el uso inadecuado de opioides en el 
postoperatorio). La intoxicación por opioides se puede dar en 
cualquiera de los niveles que mencionábamos, pero el problema grande que teneos hoy en día es el manejo ambulatorio, 
puede ser bajo prescripción o no de los opioides y básicamente el tratamiento depende de la administración del antídoto 
que es lo menos importante, porque lo más importante es proporcional el soporte vital inicialmente básico pero una vez 
tengamos los medios avanzado para poder tener paciente, entones como los efectos adversos están relacionados con 
estados de depresión de la actividad del SNC y del SNE, básicamente podemos inducir somnolencia, coma, depresión 
respiratoria, por eso lo más importante es el soporte vital avanzado, finalmente los efectos van a disminuir 
progresivamente a medida que se elimina la sustancia. Podemos utilizar naloxona, la naloxona se va a unir al receptor y 
va a impedir que más ligando active esos receptores, no activa el receptor, lo bloquea, sin embargo, con ella también 
podemos generar el síndrome de retirada, por lo que su uso se debe hacer bajo las indicaciones. La dosis inicial va de 0,1 
a 0,4 mv por vía intravenosa, se da una dosis de mantenimiento de 0,4 a 0,8mg vía intravenosa según necesidad, entonces 
administramos una dosis inicial y se evalúa al paciente si lo teníamos con depresión respiratoria y mejora la mecánica 
ventilatoria no sería necesario darle una dosis adicional, si no mejora podemos dar una dosis adicional entre 1 y 2 horas 
después de la primera dosis que es la duración del efecto de la naloxona. 
Por acá tenemos las características de algunos agonistas, entonces tenemos morfina, metadona y fentanilo, nos muestran 
acá que hidromorfona, oximorfona son similares a la morfina en eficacia pero son más potentes, entonces si son más 
potentes ya sabemos que quiere decir que a una menor dosis tenemos el mismo efecto que esperaríamos con la morfina, 
entonces el factor de conversión va a ser < a 1,que la meperidina tiene un efecto agonista sobre receptores μ 
especialmente pero también tiene efectos anticolinérgicos, que la oxicodona produce una analgesia dosis dependiente. 
Por acá el remifentanil tiene un efecto similar al fentanil, pero con una duración menor. Entonces como efectos tenemos 
analgesia, disminución de la ansiedad y disminución del tránsito gastrointestinal, esta disminución del tránsito GI con 
algunos opioides puede ser deseable, se puede usar como efecto terapéutico que no es la mejor opción para tratar la 
diarrea, por ejemplo, pero está disponible, usualmente es un efecto secundario no deseado del uso de opioides, entonces 
pacientes en tratamiento paliativo para neoplasia que sufren de dolor crónico se les administra morfina, tenemos efecto 
analgésico, pero también no es infrecuente que se presente con estreñimiento asociado al consumo de opioides, esa 
situación puede ser difícil de manejar porque nos encontramos frente a una coyuntura, que para mejorar los efectos en 
el tracto GI podemos disminuir la dosis o cambiar el agonista, pero ese cambio o la disminución de la dosis nos puede 
disminuir el efecto analgésico, entonces ahí es donde empezamos a tener un poco de problemas y es donde debemos 
tener presente la relación riesgo-beneficio. Por acá entonces aplicaciones clínicas de morfina: dolor severo o dolor crónico 
severo. Como adyuvante en anestesia tenemos el fentanil, también nombran la morfina, pero el principal es el fentanil. 
En la cinética nos dicen que tienen efecto de primer paso que la duración del efecto es de alrededor de 1 a 4 horas excepto 
para la metadona que es de 4 a 6 horas, la toxicidad relacionada con la depresión respiratoria, constipación severa –
estreñimiento, todos los opioides pueden generar adición y dependiendo del grado de tolerancia podemos tener cambios 
del estado del ánimo o convulsiones. 
 
Por aquí tenemos codeína e hidrocodona, básicamente es la misma actividad de los demás, varía entones en la potencia, 
los efectos adversos son básicamente los mismos, podemos tener adicción, dependencia, depresión respiratoria y 
disminución del tránsito gastrointestinal. 
 
Por aquí tenemos la naloxona, como ya lo mencionamos antagonista de los efectos de los opioides entonces se une a los 
receptores opioides, no los activa, pero no va a dejar que se unan los demás ligandos. 
 
Por aquí tenemos algunos efectos relacionados con el uso agudo de opioides, entonces a qué se refiere este uso agudo, 
el paciente que está con diarrea se va a la farmacia de la esquina y le dice al señor de la droguería que tiene diarrea que 
qué le recomienda, entonces el señor le da lomotil, entonces, paciente que se fue de paseo el fin de semana para melgar, 
consumió algún alimento no en buen estado, y tiene diarrea y debe venir a clase de 7, y se fue a la droguería y le venden 
eso, el lomotil es loperamida que es un opioide, que tiene los mismos efectos de los opioides pero tiene un efecto marcado 
a nivel del SN Entérico, entonces activa receptores en el SNE y el efecto final que se observa es disminución del tránsito 
gastrointestinal, o también algún paciente que haya sufrido un traumatismo y no quiere ir a la EPS ni para urgencias porque 
le dan acetaminofén, entonces va a la droguería y le venden tramadol en gotas, y se toma 30 gotas porque tiene mucho 
dolor, entonces va a presentar somnolencia, náuseas, vómito, estreñimiento (entonces si disminuye el tránsito 
gastrointestinal va a tener estreñimiento, pero además si come no va a tener buen vaciamiento, va a tener vómito), las 
otras son alergias, retención urinaria, podemos tener alteración del estado de conciencia, sedación, mioclonías y 
convulsiones, o los efectos relacionados con el uso crónico entonces pacientes en estado paliativo, meses consumiendo 
morfina, entonces podemos tener hipogonadismo, inmunosupresión, aumento de la ingesta, aumento de la secreción de 
hormona de crecimiento, esto tiene que ver con la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-glándula, el síndrome de 
retirada, tolerancia, dependencia (que no necesariamente es mala), situaciones de abuso o de adicción, hiperalgesia, por 
acá ponen esta alteración de la actividad durante la conducción pero esto está relacionado con los efectos de sedación 
pero esto está relacionado con la ¿tensión? que producen los opioides. 
 
 
Estábamos hablando entonces que hoy estamos metidos en un problema con el uso de opioides, aquí en Colombia no 
sabemos, no tenemos datos, no sabemos qué tan grande es el problema, porque es un problema en todo el mundo, 
entonces en donde más he escuchado esto es en EEUU en los últimos 3 años más o menos, entonces miles de muertes 
asociadas al consumo de opioides y miles de personas adictas a los opioides, no porque se vayan para el BRONX a comprar 
heroína o alguna sustancia de circulación ilegal sino porque tienen una prescripción de tramadol, de hidromorfona, de 
codeína, que deberían tener con algunos cuidados adicionales. 
Entonces hay algunas recomendaciones para el manejo del dolor, entonces decíamos que el dolor no solamente es la 
transmisión de señales generadas por un estímulo nociceptivo a través de unas fibras periféricas a la corteza, sino que 
está relacionado con una experiencia sensorial y emocional en este caso desagradable, asociada con daño tisular real o 
potencial o la sensación descrita en términos de ese daño, para hablar de dolor crónico, la asociación internacional de 
manejo del dolor ha definido un punto de corte arbitrario en 90 días (<90 días agudo, >90 días crónico), cuál es la 
recomendación general para la aproximación al manejo del dolor, tratar de medirlo, esto es muy complicado porque el 
dolor es una experiencia subjetiva sin embargo se ha tratado de objetivizar con el empleo de varias herramientas como la 
escala visual análoga, y de esta hay varias, entonces aquí tenemos la de caritas, y tenemos la regla de 10cm, esta regla 
puede venir en 100mm, se emplea para pedirle al paciente que señale en el momento que lo estamos evaluando en el 
caso de las caritas cual sería la que mejor representa su dolor en ese momento o en la regla cual representa su situación 
en ese momento esto como les decía es supremamente difícil porque es una experiencia subjetiva, y como dicen por ahí 
el dolor más fácil de aguantar es el del otro; puede que un dolor 8 ara cualquiera de ustedes sea para mí 10, entonces en 
la de caritas, feliz 0 dolor, carita arrugada 10 de dolor, entonces en niños se usa una escala de caritas que es parecida a un 
emoticón entonces carita feliz y triste; y la de regla en esta específicamente porque no siempre la encuentra uno así, 
generalmente viene una raya de 10 cm y uno le dice al paciente que señale y ponga una x donde crea que esta su dolor 
en este momento; por acá dice que 10 es un dolor agonizante, horrible, deadful es parecido al horrible pero no tanto, 
luego sigue que genere algún grado de disconfort, esto es molestia y cero es ninguno. Cuando yo estaba acá en la 
universidad rotando por neuro en medicina interna me tocó con el profe Pardo, entonces a los que les toque con él el 
semestre entrante, les voy a recomendar que así el paciente esté llorando y diga que tiene un dolor de 10 no le digan que 
es 10 porque los va a regañar, entonces él dice que el dolor de 10 usualmente es una persona que prefiere morirse que 
seguir aguantando el dolor. Entonces hay que tratar de ser claros con estas herramientas. Tratar el dolor haciendo la mejor 
aproximación de acuerdo al nivel del dolor, y de acuerdo al contexto en que se está generando el dolor, y no olvidarse de 
la evaluación, usualmente uno hace una formula y se olvida más adelante que pueda suceder, entonces de forma muy 
general la recomendación grande para tratar el dolor es medir-tratar y evaluar (hacer seguimiento) 
 
Hay algunas estrategias, como la escalera del dolor de la OMS que se desarrolló parael manejo del dolor crónico en 
pacientes con cáncer, en cuidado paliativo, esto no aplica en todos los escenarios, no sería el mismo caso para el paciente 
que llega a urgencias con apencitis, en ese paciente no tiene mucho sentido comenzar con AINES, porque probablemente 
no le controle el dolor, igualmente en postoperatorios, tampoco se recomienda el uso de esta escala, en ese tipo de 
pacientes se recomienda en algunos lados la escala invertida, hacer un manejo agresivo del dolor, en ese momento donde 
el dolor se está presentando de forma aguda pero muy intensamente, entonces hay algunos estudios que han mostrado 
que en los pacientes en el postoperatorio, como tenemos problemas con el uso de opioides, hay personas que han 
decidido hacer un manejo más conservador del dolor, y en ese escenario particular utilizan menos opioides, sin embargo 
algunos datos han mostrado que no hay buen control del dolor en pacientes en periodo postoperatorio, básicamente 
porque produce un poco de miedo usar opioides, entonces en los pacientes que requieren el uso de opioides en el periodo 
postoperatorio en ocasiones esto no se hace y en ese paciente no se controla adecuadamente el dolor, y el dolor es una 
de las pocas situaciones en que los médicos podemos intervenir y solucionar la situación, entonces casi todas las 
intervenciones que nosotros hacemos en medicina son para acompañar la enfermedad, pero tenemos disponibles 
medicamentos para quitar el dolor, entonces no es justo que un paciente que requiera en este caso particular, que tenga 
todas las indicaciones para usar un opioide y no lo usemos y quede con dolor. 
Esta es la escala del dolor de la OMS para el tratamiento del dolor crónico en pacientes con cáncer donde nos dice que 
hagamos un tratamiento de forma progresiva, escalonada, iniciando con el uso de analgésicos no opioides (AINEs) + 
+adyuvante, que si el dolor persiste o aumenta usemos opioides débiles para el dolor leve a moderado (codeína) + 
analgésicos no opioides + un adyuvante, que si el dolor persiste o aumenta usemos opioides más potentes para el 
tratamiento de dolor moderado a severo como la morfina + analgésicos no opioides + un adyuvante, así hasta que 
logremos un control del dolor, esto no siempre es posible así lleguemos al tercer paso, entonces nuevamente el dolor es 
una situación difícil de manejar. 
(la de la derecha fue la que mostró en clase pero casi no se nota, entonces la de la izquierda dice casi lo mismo, solo 
cambia en los textos que están en rojo en la imagen de la derecha) 
 
Por acá tenemos el acetaminofén que tiene tan mala fama pero es tan buen medicamento, porque además de que es un 
muy buen analgésico y antipirético, también es el mejor ahorrador de opioides que tenemos, entonces así como tenemos 
algunos medicamentos que son ahorradores de corticoides que nos permiten tener un efecto terapéutico en una menor 
dosis, el acetaminofén nos permite tener un mejor efecto analgésico con una menor dosis de opioides, entonces si un 
paciente requiere por ejemplo 3mg de morfina para controlar x dolor, con acetaminofén podríamos reducir la dosis más 
o menos a la mitad, entonces por eso es tan importante seguir el manejo escalonado, tener presente el uso de analgésicos 
no opioides y tener presente el efecto ahorrador de opioides del acetaminofén, qué nos dicen acá, que debe usarse a 
menos que esté contraindicado. Los adyuvantes son aquellos agentes que mejoran la eficacia analgésica, hay que tratar 
los síntomas asociados que puedan exacerbar el dolor o dar tratamiento analgésico independiente para tipos específicos 
de dolor, esos adyuvantes pueden ser algunos antidepresivos tricíclicos inhibidores selectivos de la receptación de 
serotonina. 
 
Y por acá como los que más problemas han tenido con el uso de opioides, o el problema que se ha hecho más visible, 
porque aquí en Colombia probablemente no conozcamos la dimensión del problema, entonces el CDC se ha sacado una 
cantidad de materiales para tratar de que la gente lo consulte y use los opioides con seguridad, en cuanto a la seguridad 
del medicamento y la seguridad personal. Entonces vamos a revisar una de estas herramientas rápidamente porque nos 
ayuda a complementar la escalera del dolor de la OMS, estas son recomendaciones también para dolor crónico (dolor 
persistente en pacientes adultos por más de 3 meses) pero que no está relacionado con neoplasias, ni en pacientes que 
están en cuidados paliativos o cuidados al final de la vida. Entonces nos dan una lista de chequeo, básicamente nos dicen 
que cuando estemos pensando en que necesitemos usar opioides por periodos prolongados, tachemos estos cuadritos 
que vemos acá, entonces cuando vamos a usar esto en pacientes con dolor crónico, nos dicen que fijemos unas metas 
terapéuticas realistas para el dolor y la funcionalidad del paciente basados en el diagnóstico, entonces por ejemplo, 
tenemos un paciente que por su dolor no pude caminar más de 6 metros, la meta terapéutica según la funcionalidad es 
que le dé la vuelta a la cuadra, nos dice que estemos seguros que el tratamiento con analgésicos no opioides se ha robado 
y se ha hecho de forma adecuada, entonces ya debemos haber pasado por el uso de AINES o de acetaminofén para decidir 
que necesitamos un opioide con este paciente, o algunas otras estrategas para el tratamiento del dolor, entonces 
pacientes con fibromialgia por ejemplo haber usado alguna de las otras opciones terapéuticas antes de los opioides, 
que discutamos con el paciente la relación riesgo beneficio, el riesgo de presentación de adicción o de sobredosis, muchas 
de las muertes relacionadas al consumo de opioides se deben a sobredosis con medicamentos prescritos bajo fórmula 
médica, evaluar el riesgo de eventos adversos o de tener problemas con el uso, discutirlo con el paciente, meter al paciente 
en un programa de monitoreo de la prescripción o evaluar si el paciente por alguna otra razón ha consumido opioides, 
definir los criterios desde el comienzo sobre cuándo vamos a detener y cuándo vamos a continuar el manejo del dolor con 
opioides, evaluar el dolor y la funcionalidad antes de iniciar el tratamiento, aquí nos dice que por ejemplo usando la escala 
PEG que ya la vamos a ver, que hagamos seguimiento durante el primer mes, que prescribamos opioides de corta duración 
a la menor dosis de la presentación, que la formulación y la dispensación sea acorde a la duración del tratamiento que 
hemos definido, que si vamos a hacer una reformulación se haga en los primeros 3 meses en consulta, vamos a ver 
solamente hasta ahí esta parte y nos vamos a este lado azulito. 
Entonces ya nos han dado unas recomendaciones generales y nos dicen aquí que la evidencia del uso de opioides en 
tratamientos prolongados para dolor crónico, no tenemos buena evidencia, eso no quiere decir que no los vayamos a 
usar, simplemente hay que hacer más estudios para saber cuáles son los riesgos y los beneficios del uso de estos 
medicamentos; que los beneficios a corto plazo son pocos para dolor moderado e inconsistentes para funcionalidad, esto 
quiere decir que el tratamiento debe ser personalizado, no podemos aprendernos una receta de cocina para el 
tratamiento del dolor; que no hay evidencia suficiente para los beneficios a largo plazo en lumbago, cefalea y fibromialgia, 
la fibromialgia es una condición sumamente difícil de tratar que tiene desencadenantes más relacionados con el estado 
de ánimo y los niveles de estrés de los pacientes que cualquier otra cosa, hay gente que dice que la fibromialgia ni siquiera 
es una enfermedad ahí hay mucha discusión, básicamente con fibromialgia pueden dar muchos resultados el uso de 
terapias no opioides, entonces similar a la escalera de la OMS que usemos combinaciones o incluso solamente analgésicos 
no opioides como AINES, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la receptación de serotonina, algunos 
anticonvulsivantes,terapia física, especialmente pacientes con fibromialgia al ejercicio y por alguna razón la natación da 
muy buenos resultados, terapia conductual, algunos procedimientos, entonces para algunos tipos de artritis se puede 
hacer infiltración intrarticular de corticoides, sin embargo los corticoides tampoco está exentos de riesgo; evaluar el riesgo 
de uso o de mal uso; y por acá tenemos la escala que nos decían que podíamos usar para evaluar la funcionalidad y el 
nivel basal del dolor del paciente, esta escala mide 3 dominios o 3 preguntas, nos dice la primera que de 0-10 describa el 
dolor, la segunda que de 0-10 cómo en la última semana el dolor ha interferido con su goce de la vida y la tercera 0-10 
cómo en la última semana el dolor ha interferido con sus actividades generales, por qué es tan interesante esta escala 
porque no solamente contempla el dolor sino el impacto del dolor en la funcionalidad y la calidad de vida del paciente. Y 
esto para finalizar nos debe recordar que el dolor es una experiencia subjetiva que deteriora la funcionalidad y la calidad 
de vida de los pacientes, entonces la aproximación del dolor debe ser individualizada, contextualizada y además evaluada, 
que es una de las cosas que más se nos olvida, el seguimiento de las intervenciones terapéuticas. 
 
 
 
PREGUNTAS: 
1. ¿cómo se maneja un síndrome de retirada? 
 El síndrome de retirada básicamente se maneja de forma sintomática, entonces el síndrome de retirada o de 
abstinencia puede producir hipertensión, alteraciones del estado de ánimo, euforia, ansiedad, o disminución de la 
actividad, es muy variable, entonces se da tratamiento sintomático y si además tenemos signos de toxicidad podemos 
usar el antídoto, la naloxona o naltrexona y el tratamiento a largo plazo con metadona para tratar de progresivamente 
disminuir la tolerancia que se ha generado y progresivamente disminuir la dosis que genera el efecto en el estado de 
ánimo hasta tratar de retirar; entonces por eso han propuesto aquí en Bogotá esos carritos que le proporcionaban a los 
pacientes metadona y en EEUU están los centros para el tratamiento de adicción a sustancias de abuso donde les 
proporcionan a los pacientes metadona también, y es para tratar de disminuir un poco la tolerancia más que la adicción 
porque como vimos la adicción está más relacionada con las conductas que adopta la persona, entonces deberíamos 
hacer también intervenciones conductuales en estos pacientes. Básicamente esas tres estrategias, sintomático según el 
estado del paciente, el agonista que nos va a permitir manejar la tolerancia y conductuales para manejar la adicción. 
 
 
Con esto entonces complementamos el manejo del dolor con lo que habíamos mencionado en AINEs, usualmente el 
profe Orozco me pide un artículo para evaluarlo en el examen entonces yo lo busco y se lo envío al profesor para que se 
los ponga en la plataforma. 
Luego dijo que de los temas que él había dado (dislipidemias, AINEs, y opioides) generalmente en el examen no 
preguntaban dosis de los medicamentos, sino que las preguntas iban enfocadas a mecanismos de acción y efectos 
terapéuticos, luego explicó que los efectos terapéuticos eran diferentes a las metas terapéuticas, entonces por ejemplo, 
en dislipidemia, una cosa es tener una meta de colesterol <70, y otra cosa es esperar que el paciente a largo plazo no 
tenga morbimortalidad pro enfermedad cardiovascular que es lo que uno quiere.