ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA

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La enfermedad granulomatosa crónica es un trastorno asociado a una inmunodeficiencia hereditaria en la cual hay una disfunción de los fagocitos, que son un tipo de glóbulos blancos. Por lo general, los fagocitos se encargan de atacar a los microorganismos como bacterias y hongos, pero en esta enfermedad el organismo no es capaz de producir estas sustancias y esto provoca infecciones.
Más del 50% de los casos, la EGC se hereda en forma de rasgo recesivo ligado al X, y por ello aparece sólo en varones; en el resto, la herencia es autosómica recesiva.
Se caracteriza por una sensibilidad anormal a infecciones bacterianas y fúngicas, debida a un déficit en el complejo nicotinamida adenina dinucleótida fosfato oxidasa (NADPH) en los fagocitos.
El complejo NADPH oxidasa ensamblado se localiza en la membrana plasmática de los fagocitos. Consta de cinco componentes: dos unidos a la membrana plasmática: proteínas gp91-phox (phagocyte oxidase) y p22-phox que forman el citocromo b558, y tres componentes citosólicos, las proteínas p47-phox, p67-phox y p40-phox3. Este complejo enzimático genera anión súper óxido (O2−), peróxido de hidrógeno (H2O2), ácido hipocloroso (HOCl) y otros productos microbicidas que ejercen efectos tóxicos sobre los microorganismos fagocitados. La estimulación del fagocito, desencadenada por unión de microorganismos opsonizados a receptores en la superficie, conduce al ensamblaje del complejo enzimático activo e inducción del estallido respiratorio.
La NADPH-oxidasa cataliza la transferencia de un electrón desde el NADPH hacia el O2 con la formación de anión superóxido (O2−). El O2− se convierte rápidamente en peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y ácido hipocloroso. Estos, junto a los derivados reactivos del nitrógeno y a las enzimas proteolíticas de los gránulos, constituyen el mecanismo fundamental de destrucción de patógenos fagocitados. El defecto de cualquiera de las subunidades del complejo enzimático determina la incapacidad de generar los reactivos de O2.
Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para las cinco subunidades estructurales de la NADPH oxidasa (gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox, p40phox) y recientemente la proteína chaperona EROS, dan como resultado una producción defectuosa de RLO y el síndrome de la EGC.
Representación esquemática de las formas inactivas y activas del complejo NADPH oxidasa. El complejo consta de seis subunidades. NOX2 (gp91phox) y p22phox se asocian para formar un heterodímero (flavocitocromo b-245) unido a la membrana plasmática, tanto en la forma inactiva como en la activa. La proteína transmembranal EROS, que inicialmente se localiza en el retículo endosplasmático, actúa como una enzima chaperona para la dimerización de gp91phox y p22phox (flavocitocromo b-245), sin embargo, aún no se conoce del todo su localización y función en relación con el complejo NADPH oxidasa. En reposo, p47phox, p67phox, p40phox y la proteína G Rac se encuentran en el citosol. En la forma activa, las subunidades citosólicas se asocian con el heterodímero NOX2 (gp91phox)/p22phox unido a la membrana. La NADPH oxidasa activa genera superóxido (O2 -), transfiriendo electrones de NADPH dentro de la célula a través de la membrana y acoplándolos al oxígeno molecular.
SIGNOS Y SINTOMAS:
suele comenzar con abscesos recidivantes durante la infancia precoz, pero en algunos pacientes el inicio se retrasa hasta el principio de la adolescencia. 
Los microorganismos patógenos típicos son productores de catalasa (p. ej., Staphylococcus aureus; Escherichia coli; Klebsiella, Pseudomonas; hongos). 
Las infecciones por Aspergillus son la principal causa de muerte.
Aparecen múltiples lesiones granulomatosas en los pulmones, el hígado, los ganglios linfáticos y los aparatos digestivo y urogenital (causa de obstrucción).
La linfadenitis supurativa, la hepatoesplenomegalia, la neumonía y los signos cutáneos de infección crónica son frecuentes. 
Imagen tomada de: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S071
También aparecen abscesos en la piel, los ganglios linfáticos, el pulmón, el hígado y alrededor del ano, estomatitis y puede haber osteomielitis.
Imagen tomada de: secipe.org/coldata/upload/
El crecimiento puede retrasarse.
Los portadores del gen gp91 phox de la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X pueden ser asintomáticos o desarrollar varios síntomas por lo general menos graves, incluyendo dolor articular con un síndrome similar al lupus, úlceras aftosas, lesiones coriorretinianas y fotosensibilidad (fernandez, 2019)
MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
El diagnóstico se sospecha por los hallazgos clínicos y se confirma mediante las pruebas de laboratorio. 
1. El cual se realiza por análisis del estallido oxidativo (respiratorio) por citometría de flujo para detectar la producción de radicales de oxígeno usando dihidrorrodamina (DHR) o nitroazul de tetrazolio (NBT), que miden la producción de superóxido por el complejo NADPH oxidasa de los neutrófilos, que en estos pacientes está ausente o muy reducida. 
Esta prueba también puede identificar mujeres portadoras de la forma ligada al X y formas recesivas. 
Imagen tomada de: https://sites.google.com/site/unidaddesecuencia
1. El análisis por Western Blot puede confirmar la ausencia de la subunidad específica del complejo de NADPH oxidasa involucrada. 
1. Las pruebas genéticas se realizan para confirmar el defecto genético, pero no se requieren para establecer el diagnóstico. 
1. Los hermanos suelen evaluarse en forma sistemática utilizando DHR poco después del diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye la fibrosis quística, la enfermedad de Crohn, el síndrome de hiper IgE, la deficiencia de mieloperoxidasa etc, dado que da un falso positivo en el ensayo con DHR. (Braggins, 2017)
TRATAMIENTO 
Antibióticos como profilaxis, en general se incluyen antimicóticos:
1. El tratamiento se realiza con antibióticos profilácticos continuos, sobre todo 160/800 mg de trimetoprima/sulfametoxazol por vía oral 2 veces al día. 
Los antimicóticos orales se administran como profilaxis primaria o si ocurren micosis al menos una vez; son más útiles
	Itraconazol por vía oral cada 12 h (100 mg para pacientes < 13 años, 200 mg para los ≥ 13 años o con un peso > 50 kg)
	Voriconazol por vía oral cada 12 h (100 mg para aquellos con un peso < 40 kg; 200 mg para los de peso ≥ 40 kg)
	Posaconazol (400 mg por vía oral 2 veces al día)
Por lo general el interferón gamma:
puede reducir la gravedad y frecuencia de las infecciones, y en general se incluye en el tratamiento. 
1. La dosis habitual es de 50 mcg/m2 por vía subcutánea 3 veces/semana.
La transfusión de granulocitos salva la vida cuando las infecciones son graves.
Trasplante de células madre hematopoyéticas : 
El trasplante de células madre hematopoyéticas de un hermano con HLA (antígeno leucocitario humano) idéntico suele ser exitoso si es precedido por quimioterapia.
Se encuentra en etapa de estudio la terapia génica:
Se está evaluando como tratamiento alternativo. Se trata de reparar ex vivo los genes de las HLA de los pacientes y su integración de nuevo en el enfermo. Sin embargo, los experimentos realizados hasta ahora no han sido satisfactorios. Por consiguiente, el objetivo del proyecto «Terapia génica para la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X (EGC)», consiste en desarrollar una terapia génica novedosa más eficaz. se contó con técnicas para generar un vector lentiviral avanzado capaz de transportar el gen natural de la NADPH oxidasa. Los resultados de los análisis preclínicos son prometedores y muestran una expresión del transgén en los fagocitos. El último es lograr la transducción eficaz de células hematopoyéticas y el trasplante duradero de células modificadas genéticamente. (fernandez, 2019)
Contraindicaciones : Se contraindican absolutamente vacunas bacterianas vivas: - BCG - Salmonella typhi Ty21a, Todo el resto de las vacunas virales a gérmenes vivos y vacunas inactivadas son eficaces,Las cuales no están contraindicadas
Vacunas Indicadas: Todas las vacunas del calendario, con excepción de la triple vírica, La vacunación antigripal es prioritaria, ya que la gripe predispone a infecciones por Staph. Aureus
Observaciones: En La vacunación antineumocócica debe hacerse con esquemas mixtos de VNC13 y VNP23
Bibliografía
Braggins. (2017). Enfermedad granulomatosa crónica. orpha.net/.
fernandez. (2019). Enfermedad granulomatosa crónica (EGC). msdmanuals.
 Gonzalo Espinoza, Karime Butte, Valeria Palma, Ximena Norambuena, Arnoldo Quezada, Enfermedad granulomatosa crónica: tres casos clínicos con diferentes formas de presentación, Revista Chilena de Pediatría, Volume 86, Issue 2, 2015, Pages 112-116, ISSN 0370-4106, https://doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.04.022. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0370410615000236)