microbiologia (7)

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Neurotransmisión
	Vamo’ a repasar neurofisio. Las neuronas tienen un potencial en reposo de -60mV. En esta situación la membrana es mucho más permeable al K+ que al Na+. Una vez pasado el potencial de -30 mV, el potencial se vuelve positivo y alcanza un valor de +30-50 mV. Es una respuesta de tipo todo o nada. El potencial de acción produce cambios intensos en la permeabilidad de la membrana, por la apertura de canales específicos. El potencial subumbral son fluctuaciones transitorias a consecuencia de la información que recibe continuamente la neurona. Se atenúan témporo-espacialmente, y pueden sumarse al converger dos al mismo tiempo (PEPS y PIPS).
	Los canales iónicos pueden ser voltaje-independientes, que se abren o cierran por la interacción con ligandos; o canales voltaje-dependientes, que se abren o cierran por la diferencia de potencial eléctrico a ambos lados de la membrana.
	La neurotransmisión ocurre en cinco etapas: biosíntesis, almacenamiento, liberación, interacción con receptores, y terminación. La mnemotecnia es “S.A.L.I.Te.”. Si un agente químico cumple con las 5 etapas, se considera un neurotransmisor verdadero. Cuando alguno de los pasos no se cumple o no puede ser demostrado, se considera un neurotransmisor putativo.
	La biosíntesis puede ser modificada por inhibición de la captación de precursores, aporte de sustratos para la síntesis del neurotransmisor, inhibición de las enzimas involucradas, interferencia de cofactores, y provisión de sustratos modificados que llegan a la síntesis de falsos neurotransmisores.
	El almacenamiento puede ser modificado mediante pérdida del neurotransmisor almacenado, reemplazo por un cotransmisor, o por desplazamiento y liberación (calcio dependiente). La liberación puede ser estimulada o inhibida.
	La interacción con receptores puede modificarse mediante efectos miméticos del neurotransmisor, antagonismo, o modificación de los mecanismos de acoplamiento entre el receptor y sus efectores. La terminación puede ser modificada por la inhibición de las enzimas inactivadoras, o inhibición de la recaptación.
Sistema nervioso autónomo
	El sistema nervioso autónomo regula funciones que no están bajo el control voluntario (respiración, circulación, digestión, temperatura corporal, metabolismo, sudoración y secreción de glándulas endocrinas). Se divide en el sistema simpático y sistema parasimpático. En la mayoría de los casos, se pueden ver como antagonistas funcionales, pero a veces requieren una interacción mutua. El sistema simpático se encarga de las situaciones de estrés (fight or flight), mientras que el sistema parasimpático está encargado de la conservación de energía y mantenimiento de la función de los órganos en períodos de mínima actividad.
El neurotransmisor de las fibras preganglionares es la acetilcolina (ACh). En el sistema simpático la segunda neurona utiliza noradrenalina, y en el parasimpático utiliza acetilcolina.
Acetilcolina
	La acetilcolina es el neurotransmisor de las fibras preganglionares y de las posganglionares parasimpáticas y de las uniones neuromusculares. En el SNC participa en los circuitos de memoria, vigilia y vías extrapiramidales. Activa dos receptores a nivel postsináptico: Muscarínico y nicotínico.
	Es sintetizada por la colina acetiltransferasa (ChAT), que une colina y acetil-CoA para formar acetilcolina. El paso limitante es la biodisponibilidad de colina, que entra a la célula a través de un transportador de baja afinidad Na+ dependiente (LACU), y un transportador de alta afinidad Na+ y Cl- dependiente (HACU). Ambos transportadores son inhibidos por hemicolinio-3. 
	La ACh es secuestrada en vesículas sinápticas por la VACht, en contratransporte con H+, inhibido por vesamicol. La liberación ocurre a partir de la despolarización de la terminal sináptica, dependiente de Calcio. Es inhibida por la toxina botulínica, y estimulado por la ⍺-latrotoxina (veneno de la viuda negra). Algunos antibióticos como los aminoglucósidos, polimixina, colistina y las tetraciclinas disminuyen la liberación de ACh por competencia con el Ca2+. La ACh ejerce su efecto a través de los siguientes receptores:
· Receptores muscarínicos: Están asociados a proteínas G. Son inhibidos por atropina.
· M1, M3 y M5 están asociados a Gq/11. Contracción de los músculos lisos, secreción, etc.
· M2 y M4 están asociados a Gi/Go. Hiperpolarizan a las células.
· Receptores nicotínicos: Son ionotrópicos (Na+), y están inhibidos por tubocurarina.
· Tipo muscular.
· Tipo neuronal.
	La ACh es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AChE) a acetato y colina, que es reutilizada. La glía utiliza butirilcolinesterasa (pseudocolinesterasa) en bajas concentraciones en vez de AChE.
Receptores muscarínicos
	Los receptores muscarínicos (MAChR) se localizan en los efectores autonómicos parasimpáticos (músculo liso, corazón y glándulas), en tejidos que no poseen inervación colinérgica como el endotelio vascular, en los ganglios autonómicos, en neuronas del SNC (corteza, núcleo caudado, putamen), en algunas terminaciones nerviosas autonómicas simpáticas y parasimpáticas (receptores presinápticos inhibitorios), y en las células cromafines.
	Los receptores M1 se encuentran en los ganglios autonómicos parasimpáticos. Los M3 se encuentran en casi todos los tejidos, predominantemente en el músculo liso, glándulas, ojos y en el músculo detrusor de la vejiga. M5 tienen localización difusa y en bajas concentraciones.
	M2 se encuentra en el miocardio y en el SNC. M4 Se encuentra en el músculo liso y en las glándulas salivales.
	A través de los MAChR, la acetilcolina produce sobre el corazón un efecto cronotrópico, dromotrópico e inotrópico negativo, y vasodilatación (con taquicardia refleja). Sobre el sistema respiratorio produce broncoconstricción y aumento de la secreción traqueobronquial. Además, favorece la micción, al contraer el músculo detrusor. Aumenta el tono y la amplitud de contracciones y la actividad secretora del estómago e intestino. Produce la excitación y activación del SNC, aumenta las secreciones en general, y produce miosis.
	La ACh tiene mayor afinidad sobre el receptor muscarínico que sobre el nicotínico, por lo que a bajas concentraciones de ACh se activa preferentemente el MAChR, con bradicardia e hipotensión. Si se bloquean los MAChR con atropina y se aumenta la dosis de ACh, se activan los NAChR, con una respuesta opuesta. Este es el fenómeno de dale colinérgico.
	El síndrome muscarínico es el resultante de la activación solamente de los receptores muscarínicos, por tóxicos. Produce diaforesis, secreción de múltiples glándulas, sialorrea (salivación excesiva), vómitos, diarrea, distensión abdominal, broncoconstricción, bradicardia, hipotensión y colapso circulatorio. Su tratamiento consiste en la aplicación de atropina.
	El síndrome colinérgico, en cambio, es la activación de los receptores colinérgicos tanto muscarínicos como nicotínicos. Resulta en un síndrome muscarínico con fasciculaciones, debilidad muscular, inicialmente taquicardia e hipertensión. Puede producir parálisis de músculos respiratorios.
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS MUSCARÍNICOS
	Los agonistas colinérgicos directos tienen acción directa sobre el receptor. Los agonistas indirectos no tienen acción sobre el receptor, sino que aumentan la concentración del agonista en biofase. Las aminas cuaternarias (muscarina y otros ésteres de colina) no se absorben bien por vía oral, y no atraviesan la barrera hematoencefálica. Las aminas terciarias se absorben fácilmente y atraviesan la BHE.
	La eliminación de los agonistas colinérgicos directos suele ser renal. La eliminación de aminas terciarias puede acelerarse al acidificar la orina. Los ésteres de colina tienen una rápida eliminación por vía renal.
	Los agonistas muscarínicos se utilizan en el tratamiento de alteraciones vesicales, xerostomía (sequedad de boca), uso oftálmico, y diagnóstico de la hiperreactividad bronquial. Los agonistas M1 pueden utilizarse en alteraciones cognitivas como los Alzheimer.
	Los agonistas selectivosactúan sobre todo tipo de receptores, mientras que los agonistas no selectivos actúan sobre receptores específicos.
· Ésteres de colina: Tienen un amonio cuaternario en su estructura química, por lo que no tienen un buen pasaje por membrana y no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Son no selectivos.
· Ésteres de colina y ácido acético:
· Acetilcolina: No tiene acción terapéutica sistémicas por su rápida hidrólisis. Se utiliza como colirio miótico (de acción breve).
· Metacolina (acetil-beta-metilcolina): Más resistente a la hidrólisis. Tiene acción predominante muscarínica con leves acciones nicotínicas. Predominio de acciones cardiovasculares
· Ésteres de colina y ácido carbámico:
· Carbacol o carbamilcolina: Resistente a la hidrólisis, acciones M y N ganglionares o como colirio miótico.
· Betanecol (carbamil-beta-metilcolina): Resistente a la hidrólisis, acciones M (motilidad gastrointestinal y urinaria).
· La mnemotecnia es “Me CaBe la Acetilcolina” (plis no difundan esta). Metacolina, Carbacol, Betanecol + Acetilcolina.
· Alcaloides colinomiméticos naturales
· Amina cuaternaria: Es un agonista selectivo de los receptores muscarínicos. Ej: la muscarina (proveniente de amanita muscaria), puede ser tóxica al ser ingerida.
· Amina terciaria: Al ser una molécula que no tiene carga, es muy liposoluble, y puede pasar la barrera hematoencefálica.
· Pilocarpina: es un agonista parcial selectivo muscarínico. Efecto sialogogo y miótico. Las glándulas sudoríparas también son sensibles. Tratamiento de glaucoma de ángulo abierto y xerostomía. Diagnóstico de enfermedad fibroquística.
· Arecolina: Efecto muscarínico y nicotínico. Su derivado sintético es la aceclidina.
· Derivados sintéticos
· Oxotremorina: Agonista selectivo M.
· Xanomelina.
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS NICOTÍNICOS
· Nicotina: Tiene una amina terciaria. Se utiliza en deshabituación tabáquica.
· Dimetil Fenil Piperazina (DMPP): Tiene una amina cuaternaria (no atraviesa BHE).
AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS
	Son inhibidores de la acetilcolinesterasa, y algunos de la butirilcolinesterasa, provocando un aumento de ACh en biofase. Se clasifican en reversibles e irreversibles. Son utilizados como insecticidas, pudiendo provocar intoxicaciones. Ejercen su acción en todos los sitios donde participe la ACh (receptores M y N, y receptores colinérgicos del SNC).
	Cualquier inhibidor de la colinesterasa produce el mismo efecto. En el ojo se observa miosis (en especial la fisostigmina), hiperemia conjuntival y facilitación de la salida del humor acuoso con la consecuente disminución de la presión intraocular en pacientes con glaucoma. En el aparato digestivo aumentan las contracciones gástricas y secreción de ácido, aumento del peristaltismo en el intestino delgado y colon.
	En la placa mioneural ocurre despolarización con fasciculaciones (espasmos), temblores, calambres, y pueden producir tetanización y parálisis espástica. Los compuestos de amonio cuaternario tienen acción directa sobre los NAChR. 
En el corazón producen bradicardia con caída del volumen minuto. Aumentan la secreción de las glándulas que reciben inervación colinérgica.
En las intoxicaciones, los primeros efectos adversos son oculares y respiratorios. Si hay ingestión oral hay sintomatología digestiva. Hay diaforesis (sudoración abundante). Al pasar el tiempo hay fasciculaciones y activación neuromuscular. Riesgo de parálisis de músculos respiratorios. Puede haber estímulo simpático transitorio. Hay acciones en el SNC, menos en las aminas cuaternarias.
· Inhibidores de la colinesterasa reversibles sustratos: Son derivados carbámicos. Se metabolizan por la acetilcolinesterasa, pero de una forma lenta, por lo que la inhiben.
· Amina terciaria: Buena absorción.
· Fisostigmina (eserina). Hidrólisis tisular.
· Rivastigmina
· Amina cuaternaria: También tienen una leve acción sobre la placa neuromuscular. Baja biodisponibilidad oral.
· Neostigmina (prostigmina). Hidrólisis por colinesterasas y excreción renal en su forma activa. Tiene acción sobre el receptor nicotínico también. Se utiliza para tratar miastenia gravis
· Piridostigmina. Metabolismo hepático por conjugación, y excreción renal.
· Otros (aplicación agrícola): carbaril y baigón.
· Inhibidores de la colinesterasa reversibles no sustratos: Inhiben a la acetilcolinesterasa, uniéndose al sitio activo y formando un complejo no funcional.
· Alcoholes simples: Como el edrofonio.
· Otros: Donepezilo, galantamina. Utilizados en el tratamiento de pacientes con Alzheimer.
· La mnemotecnia es “Don EdGar”. Donepezilo, Edrofonio, Galantamina.
· Inhibidores de la colinesterasa irreversibles
· Organofosforados: Son venenos (insecticidas). Son muy liposolubles, pueden absorberse por mucosas y piel, y atravesar la BHE. Hay absorción por vía transdérmica y pulmonar u oral. Son hidrolizados por esterasas y se eliminan por vía renal. Fosforilan a la colinesterasa y la envejecen.
· Son el Isoflurofato, Diisopropilfluorofosfato, Ecotiofato, Malatión, Paratión, Panxón.
	Ante intoxicaciones con organofosforados, se descontamina la zona expuesta y objetos con agua fría, se utiliza un sostén respiratorio y hemodinámico. Se administra atropina (antagoniza las acciones parasimpáticas y centrales) intramuscular, en dosis inicial de 2 a 4 mg, aumentando la dosis para obtener un adecuado bloqueo (sequedad de la mucosa bucal, leve taquicardia y midriasis).
También se puede administrar pralidoxima, que es un reactivador de las colinesterasas, y evita los efectos musculares. Las oximas (pralidoxima, defilmonoxima y obidoxima) se unen al fósforo de las fosforil colinesterasa, removiendolo. Este proceso depende del tiempo de ventana de oportunidad (24 a 36 horas) de cada organofosforado, y pasado el mismo, las oximas no tienen función terapéutica. Si está indicado se debe administrar 1 a 2 gramos intravenosa lenta, junto con la atropina. Se repite si no hay efecto en 20 a 60 minutos.
Para los inhibidores de la AChE reversibles, ocurre lo mismo que con los organofosforados, excepto que la administración de reactivadores de las colinesterasas (oximas) se encuentran contraindicados.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
	Se clasifican según si son aminas terciarias o cuaternarias. Son bloqueantes no selectivos competitivos de los receptores muscarínicos. Todos tienen las mismas acciones farmacológicas, pero difieren de alguna u otra forma con la atropina. La acción atropínica es el efecto de bloqueo muscarínico.
	Naturales
	Semi-sintéticos
	Sintéticos 
	Atropina 3°
	Homatropina 3°
Ipratropio 4°
Tiotropio 4°
Butirilescopolamina 4°
	Tropicamida 3°
Propinoxato 3°
Darifenacina 3°
Solifenacina 3°
Oxibutinina 3°
	La atropina puede producir síndrome atropínico, al inhibir el parasimpático, predomina el sistema simpático:
	0.5 mg
	Bradicardia (bloquea los M1 presinápticos), sequedad de boca, inhibición de la sudoración.
	1 mg
	Sequedad de boca, taquicardia, midriasis leve
	2 mg
	Taquicardia, palpitaciones, sequedad marcada, midriasis, visión borrosa
	5 mg
	Todas las anteriores, palabra confusa y dificultad al tragar, fatiga, cefalea, dificultad miccional y disminución del peristaltismo
	>10mg
	Todos los anteriores, midriasis paralítica (cicloplejía), bloqueo del reflejo fotomotor, piel seca y caliente, ataxia, excitación, delirio y coma
	El efecto es simpático-mimético. En el corazón produce taquicardia, facilita la conducción auriculoventricular. En la circulación contrarresta los efectos de los ésteres de colina. En el sistema respiratorio (M3) puede dar broncodilatación, y disminuye la secreción bronquial, disminuye el barrido mucociliar. En el ojo produce midriasis con fotofobia y cicloplejia. A nivel gastrointestinal tiene acción antiespasmódica, disminuye las secreciones, xerostomía (boca seca), y disminuye más el volumen que la secreción ácida, disminución de la motilidad. Retención urinaria.
	Inhibe la sudoración con el aumento de la temperatura. Piel caliente y seca. En niños puede producir fiebre atropínica, ya que tienen un tono basal parasimpáticomayor. Produce vasodilatación en cara y cuello. En el SNC produce excitación, inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones, delirios y depresión del SNC.
“La atropina te pone rojo, loco, caliente, seco y ciego”.
La atropina tiene una buena absorción porque es un compuesto terciario. Atraviesa BHE, placenta, y se excreta por leche materna. Tiene escaso metabolismo hepático por hidrólisis y es de excreción renal. Los derivados cuaternarios tienen mayor duración y pueden bloquear los NAChR ganglionares, y en dosis tóxicas hay bloqueos neuromusculares. La intoxicación se trata con medios de soporte y fisostigmina, que compite con la atropina y la desplaza.
Las contraindicaciones de la atropina son: glaucoma de ángulo agudo, Asma y EPOC, niños, íleo paralítico, enfermedades obstructivas, atonía intestinal, megacolon, hiperplasia prostática benigna, taquicardia, miastenia gravis.
El tiotropio (LAMA, Long Acting Muscarinic Antagonist) o el ipratropio (SAMA, Short) son antagonistas muscarínicos de vía inhalatoria, de tipo cuaternario. No se absorben, se utilizan en el tracto respiratorio. Contrarrestan la broncoconstricción mediada por M3. Se utilizan en EPOC, no tan efectivos en asma. El efecto adverso es que producen boca seca. No se utiliza atropina porque disminuye las secreciones fluidas y el barrido mucociliar, formando un tapón de moco que es muy contraproducente.
La butilescopolamina (buscapina) y el propinoxato (sertal) son antagonistas muscarínicos semi-sintéticos, con efecto antiespasmódico a nivel digestivo, disminuyen el tono y el peristaltismo. La homatropina también es antiespasmódico. El efecto adverso es que puede enmascarar síntomas de problemas abdominales agudos.
Darifenacina, solifenacina, y oxibutinina son antagonistas muscarínicos que actúan sobre los receptores M3 en la vejiga, relajan el músculo detrusor y disminuyen el peristaltismo uretral, por lo que se utilizan para tratar la incontinencia urinaria. La homatropina también se utiliza para esto. La mnemotecnia es “Si se hace pis, Dar SolOx”
Para realizar fondo de ojo se utilizan tropicamida y ciclopentolato, que son aminas terciarias con una vida media de 6 horas y 1 día, respectivamente. No se utiliza atropina porque produce midriasis paralítica prolongada (7 días). Precauciones: ir acompañado, no manejar, lentes de sol. Contraindicado en glaucoma.
Fuentes: videos de la cátedra.
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Noradrenalina
	La noradrenalina es el principal neurotransmisor del sistema nervioso simpático. Media conductas de fight or flight. La noradrenalina forma parte del grupo de las monoaminas, que se divide a su vez en catecolaminas (provenientes de la tirosina) y las indolaminas (provenientes del triptófano). 
SÍNTESIS
	La síntesis de noradrenalina ocurre a partir de tirosina, que se capta a través de un transportador Na+/Aa aromáticos. A través de la tiroxina hidroxilasa, se oxigena y se convierte en DOPA. Esta reacción es el paso limitante, y requiere tetrahidrobiopterina. DOPA se descarboxila a través de la L-aminoácido aromático decarboxilasa, y se convierte en Dopamina. La dopamina ingresa a la vesícula sináptica, y se hidroxila por la dopamina beta-hidroxilasa, para convertirse en noradrenalina.
	La tirosina hidroxilasa se activa por estimulación de nervios adrenérgicos (Ca2+ dependiente), o la fosforilación por PKA o PKC. Se inhibe por productos con anillo catecol (noradrenalina, dopamina, DOPEG), fármacos que aumentan los niveles de catecolaminas (inhibidores de MAO), y ⍺-metil-p-tirosina.
	La carbidopa inhibe la L-aminoácido aromático decarboxilasa. La ⍺-metildopa es sustrato de esta enzima, para transformarse en un falso neurotransmisor, con efectos hipotensivos.
ALMACENAMIENTO
	La noradrenalina que proviene de la síntesis de novo y la que proviene de la recaptación son almacenadas (una parte de la recaptada se metaboliza), y luego se produce la liberación, dependiente del impulso nervioso. La noradrenalina ingresa a la vesícula a través del VMAT (Transportador Vesicular de MonoAminas), un cotransportador con protones.
NET es un cotransportador con sodio que permite la recaptación de noradrenalina para su posterior reutilización o metabolismo. 
La cocaína, los antidepresivos tricíclicos y la anfetamina inhiben al NET, inhibiendo la recaptación y aumentando la concentración de noradrenalina en biofase. 
La reserpina inhibe el almacenamiento de la noradrenalina por el VMAT, por lo que la noradrenalina se metaboliza.
LIBERACIÓN
Liberación tiramínica: La tiramina proviene de la tirosina y de la dieta, y es sustrato de la dopamina beta-hidroxilasa, para convertirse en octopamina. También es sustrato de MAO, que la metaboliza. La tiramina estimula la liberación de noradrenalina de forma Ca2+ independiente, sin neurotransmisión. Junto con la noradrenalina se libera la octopamina, que es un agonista parcial, por lo que produce hipotensión. Es el síndrome tiramínico.
Los pacientes que reciben inhibidores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas graves si ingieren queso, cerveza, o vino rojo, porque contienen una gran cantidad de tiramina y otras feniletilaminas. Al estar inhibida la MAO, la tiramina se absorbe con rapidez y produce una descarga masiva y precipitada de noradrenalina. Es el síndrome del queso.
La liberación de noradrenalina está regulada por autorreceptores. Si hay receptores ꞵ2 se estimula la liberación, mientras que si hay receptores ⍺2, disminuye.
INTERACCIÓN CON RECEPTORES
Hay dos subtipos de receptores adrenérgicos: familia ⍺, con efectos generalmente excitatorios (aunque disminuye la motilidad intestinal); y familia ꞵ, con efectos generalmente inhibitorios (aunque aumenta las propiedades cardíacas).
· ⍺1: Acoplados a Gq, excitatorios. Postsinápticos. Músculo liso y SNC.
· ⍺2: Acoplados a Gi, inhibitorios. Pre o post-sinápticos. SNC, endotelio.
· ꞵ1: Acoplados a Gs, Estimulatorios. Postsinápticos. Corazón.
· ꞵ2: Acoplados a Gs, postsinápticos. SNC, intestino, vasos sanguíneos, bronquios, corazón.
· ꞵ3: Acoplados a Gs, en adipocitos.
TERMINACIÓN
	La noradrenalina recaptada es metabolizada por la enzima MAO, mitocondrial, para producir DOMA/DOPEG; o por la COMT, citoplasmática, para producir normetanefrina. La normetanefrina puede ser metabolizada por la MAO, y DOPEG puede ser metabolizado por la COMT, ambas produciendo ácido vainillin mandélico (VMA).
	
Agonistas adrenérgicos
Los agonistas directos actúan directamente sobre los receptores. Los indirectos aumentan la concentración de noradrenalina en biofase. Pueden producir taquifilaxia por depleción de la noradrenalina. Los mixtos inducen la liberación o inhiben la recaptación, y son agonistas.
	Directos
	Mixtos
	Indirectos
	
Selectivos:
	No selectivos:
Adrenalina
Noradrenalina
Dopamina
	Efedrina
	Bloquean la recaptación
(efecto cocaínico):
Cocaína
anfetamina
antidepresivos tricíclicos
	𝛂:
𝛂1:
Ergotamina
Ergonovina
Efedrina
Fenilefrina
Pseudoefedrina
Vasoconstricción, midriasis, descongestión.
	𝛃:
𝛃 no selectivos:
Isoproterenol
↑propiedades cardíacas. Pueden producir taquicardia, palpitaciones, arritmias.
𝛃1:
Dobutamina
↑propiedades cardíacas. Puede producir arritmias.
	
	
	Estimulan la liberación
(efecto tiramínico):
Efedrina
Anfetamina
Tiramina
Excitación, pérdida del apetito, inhibición de la micción, descongestión, estimulación de la vigilia.
	𝛂2:
Clonidina
⍺-metildopa
Vasodilatación, ↓presión intraocular,
↓secreción de insulina,
↓tono intestinal
	𝛃2:
Fenoterol, ritodrina.
Ritodrina se utiliza para alargar el trabajo de parto. Producen broncodilatación, ↑humor acuoso, relaja músculo detrusor, ↓peristaltismo (↓micción y defecación),↓trabajo de parto, vasoconstricción periférica y vasodilatación de arterias coronarias. Pueden producir taquicardia refleja por disminución de la presión diastólica.
	
	
	Inhibidores de MAO:
Rasagilina
Selegilina
	
	SABA
Salbutamol
Terbutalina
Fenoterol
LABA
Salmeterol
Formoterol
Tratamiento de Asma y EPOC
	
	
	Inhibidores de COMT:
Tolcapone
	Pueden provocar temblores musculares, palpitaciones, hipokalemia, pérdidade la relación v/q, aumento de ácidos grasos libres, glucosa, piruvato y lactato.
Las contraindicaciones son la angina de pecho, arritmias, anestesia, glaucoma de ángulo estrecho e hipertiroidismo. Los anestésicos potencian los efectos arritmogénicos y disminuyen los efectos antihipertensivos. Los glucocorticoides inhiben el down regulation de receptores beta 2. Las hormonas tiroideas aumentan el número de receptores beta 1 en el corazón.
Antagonistas adrenérgicos
	Alfa adrenérgicos - 𝝰
	Beta adrenérgicos - 𝛃
	𝝰 no selectivos:
Fenoxibenzamina (irreversible)
Fentolamina (reversible)
Tratamiento de hipertensión en feocromocitomas
	𝛃 1° gen. - no selectivos:
Propranolol - agonista inverso, inhibe la desyodasa 1
Pindolol - agonista parcial
Timolol - agonista inverso. USO: glaucoma.
Sotalol - no tiene metabolismo hepático
Nadolol - no tiene metabolismo hepático
Mnemotecnia: “PeTiSoNa”
↓propiedades cardíacas, ↓humor acuoso, ↓vasoconstricción
	𝝰1:
Prazosin
Terazosina
Tamsulosina - ↑micción - USO: hiperplasia prostática
Doxazosina - uso en feocromocitomas
Miosis, ↑micción, inhiben vasoconstricción
	𝛃 2° gen. - 𝛃1:
Atenolol - no tiene metabolismo hepático
Metoprolol
Esmolol - Intravenosa, t1/2 corta, metabolismo plasmático por esterasas en eritrocitos.
Bisoprolol
Acebutolol - agonista parcial
Mnemotecnia: “AMEBA”
↓propiedades cardíacas
	𝝰2:
Yohimbina
Mirtazapina
Inhiben la inhibición sobre los ⍺2, ↑liberación de noradrenalina, ↑vasoconstricción
	𝛃 3° gen
	
	𝝰1 y 𝛃:
Carvedilol - mejor antihipertensivo, bloquea canales de Ca2+, muy liposoluble, antioxidante y antiinflamatorio
Labetalol - Hidrosoluble, agonista parcial beta 2. USO en embarazadas. Evita la contracción uterina.
Mnemotecnia: “CarLa”
↓propiedades cardíacas
	Selectivos 𝛃1:
Celiprolol - agonista parcial beta 2, no produce broncoconstricción, USO en asma.
Nebivolol - estimula la producción de óxido nítrico. Vasodilatación.
Mnemotecnia: “CeliNe”
↓propiedades cardíacas
	
	
	
	
	
	
	En insuficiencias hepáticas se utilizan los fármacos hidrosolubles (SotANa): Sotalol, Atenolol y Nadolol.
	En insuficiencias renales se utilizan los fármacos liposolubles (PrAcTiCar): Propranolol, Acebutolol, Timolol, Carvedilol y Metoprolol.
Los efectos adversos frecuentes son: Bradicardia asintomática, extremidades frías, fatiga.
Los ocasionales son: Broncoconstricción, insomnio, síndrome de Raynaud, enmascaramiento de hipoglucemia, depresión.
Los raros son: Bradicardia sintomática, hipotensión sintomática, arritmias, bloqueo A-V.
	Las contraindicaciones son: insuficiencia cardíaca descompensada, bloqueo A-V 2° o 3°, Asma, diabetes, depresión, EPOC, embarazo, Raynaud's, hipersensibilidad, insuficiencia renal o hepática. Las subrayadas son contraindicaciones absolutas.
Los antagonistas beta potencian efectos de otros antihipertensivos. Los AINES reducen el efecto antihipertensivo; y los inductores enzimáticos reducen su biodisponibilidad por tener primer paso hepático.
Hay sinergias de potenciación con hipotensores, diuréticos y bloqueantes de canales de Ca2+.
El mecanismo antihipertensivo está dado en cinco pasos:
1. Disminución de la liberación de renina por receptores beta 1 en las células yuxtaglomerulares renales.
2. Aumento de la liberación de NO que produce vasodilatación.
3. Alteración de la sensibilidad de los barorreceptores.
4. Disminución de las propiedades cardíacas.
5. Inhibición de la liberación de catecolaminas por bloqueo beta 2 en la brecha sináptica.
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Eje tiroideo
	Para la síntesis de hormona tiroidea, el yoduro circulante es captado por el transportador NIS, en cotransporte con sodio. La tiroperoxidasa (TPO) genera MIT y DIT, a partir de tiroglobulina y yodo. Esta enzima utiliza H2O2. MIT y DIT salen al coloide, donde la TPO genera T4 y T3, en relación 4-1. La tiroglobulina, con los residuos MIT, DIT, T3 y T4 es endocitada, y se fusiona la vesícula con el lisosoma, donde ocurre la proteólisis. Se secretan T3 y T4 y MIT y DIT se reciclan.
	T4 es 10 veces menos activa y menos afín para el receptor que T3. El T4 puede ser convertido a T3 a nivel periférico por las enzimas desyodasas. Las desyodasas de tipo I (D1) se encuentran en la tiroides, hígado y riñón. Pueden ser inhibidas por glucocorticoides, propranolol, propiltiouracilo, amiodarona, y por la desnutrición. Esta enzima también es estimulada por el hipertiroidismo, e inhibida por el hipotiroidismo. Las desyodasas de tipo II (D2) se encuentran en el cerebro, hipófisis, tiroides, músculo estriado y corazón. Tienen mayor afinidad que las D1, y es estimulada por el hipotiroidismo, e inhibida por el hipertiroidismo. Esto garantiza un aporte estable de T3 en estos tejidos.
	Las desyodasas de tipo III (D3) se encuentran en el cerebro, placenta, útero, piel y sitios de inflamación. Catalizan la conversión de T4 a rT3 (inactiva).
	A nivel hipotalámico se libera TRH, que estimula la síntesis y liberación de TSH por la hipófisis. TSH inhibe su propia síntesis y secreción, y estimula la producción y secreción de hormonas tiroideas a nivel glandular. T3 y T4 inhiben la producción de TRH y TSH.
	La somatostatina, los glucocorticoides, la dopamina y los retinoides inhiben el eje a nivel hipofisario. Altas concentraciones de yodo inhiben la síntesis hormonal a nivel glandular, disminuye la vascularización y su hiperplasia o hipertrofia.
	Las hormonas tiroideas actúan a nivel genómico principalmente, pero también tienen efectos no genómicos: a nivel de la membrana plasmática (Intercambiador Na/H, bomba Na/K ATPasa) promueven la proliferación celular; a nivel mitocondrial aumentan la producción de calor y el consumo de oxígeno (termogenina); y a nivel del citoesqueleto llevan a la polimerización de la actina, necesaria para la migración neuronal.
	El metabolismo ocurre principalmente en la forma de desyodación, pero también hay conjugación, clivaje del éter, o desdoblamiento del éter, a través del cual se genera un análogo tiromimético selectivo, el triac.
Preparados tiroideos
	La levotiroxina corresponde a T4. La Liotironina/Triyodotironina corresponde a T3. Liotrix es T4 + T3 en una proporción 4-1, pero puede producir un exceso de T3. La tiroides desecada proviene de la glándula porcina y no debe indicarse (es antigénica, inestable y tiene concentraciones variables de la hormona).
	Las hormonas tiroideas son necesarias para el crecimiento y el desarrollo, aumentan el consumo de oxígeno y tienen acción calorigénica, aumentan la sensibilidad a las catecolaminas a nivel cardíaco (receptores beta), aceleran el metabolismo, y aumentan la unión de LDL a las células hepáticas.
	Un exceso de preparados tiroideos se denomina tirotoxicosis. El efecto adverso más frecuente es la infertilidad. También puede causar hipertensión y pérdida de peso. Un exceso de dosis produce nerviosismo, sensibilidad al calor; y una insuficiencia de dosis produce letargo, pelo quebradizo, depresión, y más sensibilidad al frío, anemia.
	Algunos pacientes comienzan con dosis plenas: adulto 1,7-6 microgramos/kg/día; pediatría 5-10 microgramos/kg/día. Otros comienzan con dosis bajas, especialmente los adultos mayores de 50 años o los menores de 50 años con cardiopatías, pacientes con hipotiroidimo de larga data, y en el hipotiroidismo subclínico.
LEVOTIROXINA
	La levotiroxina corresponde a T4 tiene administración por vía oral, se administra a la mañana, una hora antes de desayunar. Tiene una biodisponibilidad del 40-80%. También hay administración intravenosa. Tienen una muy alta unión a proteínas plasmáticas: TBG (principalmente), transtiretina y albúmina. Es una droga de clase I, pero no es desplazada por los AINES u otras drogas de clase II. Tiene una vida media de 6 a 8 días. Su principal vía de excreción es renal.
LIOTIRONINA/TRIYODOTIRONINA
	La liotironina corresponde a T3. Se utiliza menos que la levotiroxina, porque no permite que el cuerpo regule cuánta T3 necesita. Se utiliza en casos más avanzados de hipotiroidismo. Tiene administración por vía oral, con una biodisponibilidad del 95%. Hay administración intravenosa.Se une a proteínas plasmáticas pero no tanto como la levotiroxina. Su vida media es de 1 a 2 días, y tiene excreción renal.
INTERACCIONES
	Inhibidores de la bomba H+, el sulfato ferroso, hidróxido de aluminio, antibióticos como la ciprofloxacina reducen la absorción de estos fármacos, principalmente de la levotiroxina. Los alimentos como el café, el salvado, la soja y las fibras también disminuyen la absorción.
	Los estrógenos, el tamoxifeno, la heroína y hepatopatías aumentan la cantidad de TBG disponible, disminuyendo la fracción libre de T4, por lo que puede haber un déficit de dosis. Los glucocorticoides, andrógenos, algunos anticonvulsivantes, y la furosemida disminuyen la cantidad de TBG disponible. La furosemida y los salicilatos producen desplazamiento de unión a proteínas.
· Potencia el efecto de los anticoagulantes, se cree que es por que las hormonas tiroideas están involucradas en los factores de la coagulación. 
· Se puede requerir un aumento de la dosis de digitálicos con la administración de hormonas tiroideas.
· Las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de receptores beta cardíacos, aumentando el requerimiento de beta bloqueantes de un paciente.
· En el hipotiroidismo la acción de la insulina está disminuida, por lo que al comenzar un tratamiento con hormonas tiroideas puede que requiera disminuir la dosis de insulina para evitar hipoglucemias.
· El propranolol inhibe a la desyodasa de tipo I, disminuyendo la conversión periférica de T4 a T3.
	La levotiroxina es una droga de categoría A para embarazadas (segura para su administración). Durante la lactancia puede enmascarar signos de hipotiroidismo en el neonato, pero no está contraindicada. Los niños requieren una dosis mayor de levotiroxina, y en adultos mayores las dosis son menores y comienzan más bajas.
CONTRAINDICACIONES
	Infarto agudo de miocardio, porque aumenta la cantidad de receptores beta cardíacos, y la sensibilidad a las catecolaminas. En insuficiencia adrenal primaria se trata primero esta patología y luego el hipotiroidismo, ya que las hormonas tiroideas aumentan el metabolismo de glucocorticoides. En casos de tirotoxicosis, hipertiroidismo o insuficiencia hipofisaria también está contraindicado.
	
ANÁLOGOS TIROMIMÉTICOS
	Los análogos tiromiméticos son hormonas tiroideas tejido-específicas. El TRIAC/Triaticol es un derivado de T3 que es un potente inhibidor de la secreción hipofisaria de TSH. También disminuye el LDL y disminuye el índice metabólico basal. Se utiliza para cáncer tiroideo diferenciado hormona tiroidea-dependiente, y otros tratamientos manejados por especialistas.
Tratamientos para el hipertiroidismo
ANTITIROIDEOS/TIONAMIDAS
	Son el propiltiouracilo (PTU) y el metilmercaptoimidazol/metimazol (MMI). Ingresan a la glándula, y compiten por el sitio de unión de la tiroperoxidasa, impidiendo su acción. El efecto se ve a las 3-6 semanas, por la presencia de reserva en el coloide y en circulación. PTU inhibe la D1, con la disminución de la conversión de T4 a T3 a nivel periférico.
	Son de administración de vía oral. PTU, cada 8 horas, MMI 1/día. Su biodisponibilidad es alta. PTU se une a proteínas en un 80%, mientras que MMI no lo hace. Se metabolizan en el hígado con una vida media de 1-2 hs (PTU), y 5-6 hs (MMI); con excreción renal. Son categoría D en el embarazo, tienen pasaje placentario, y pueden tener efectos en el feto. Las consecuencias de tener un hipertiroidismo no tratado son peores que los efectos fetales, entonces pueden ser administrados. Se utiliza PTU durante el primer trimestre (MMI es teratogénico), y MMI en adelante (PTU es hepatotóxico). Pasan a la leche materna pero no son contraindicadas en la lactancia.
	El evento adverso más frecuente es el hipotiroidismo. PTU puede producir poliartritis; y MMI puede producir sarpullidos. El evento adverso más grave es la agranulocitosis, y se debe suspender la medicación si se presenta.
	Las contraindicaciones son la hipersensibilidad, contraindicación relativa en el embarazo, y está contraindicado en las hepatopatías o pacientes que tomen medicamentos que puedan causar agranulocitosis.
INHIBIDORES IÓNICOS Y YODUROS
	Los inhibidores iónicos son iones similares al yodo que interfieren con su concentración glandular, compiten con el yoduro en el transportador NIS, inhibiendo la liberación de hormona tiroidea (inmediato), e inhibiendo la síntesis. Hay un mecanismo de escape luego de 15 días, donde NIS limita su propio transporte, disminuyendo los niveles intracelulares de yodo y reiniciando la síntesis. Además, inhiben la proliferación de los tirocitos. Son el litio, perclorato y tiocianato. En Argentina sólo se encuentra el litio, pero no está aprobado para este uso.
	Están indicados antes de una tiroidectomía para facilitar el procedimiento, y se utiliza en las crisis tirotóxicas. Están contraindicados en hipersensibilidad. 
Los yoduros se encuentran en complejos multivitamínicos, en medicamentos como la amiodarona y en líquidos de contraste radiológico. Aumentan la concentración de yodo intracelular e inhiben la síntesis y liberación de hormonas tiroideas.
YODO RADIACTIVO
	El I-131 emite partículas ꞵ, se utiliza para la ablación glandular en dosis altas, y en dosis bajas se utilizan para fines diagnósticos. El I-123 emite rayos 𝛾, no genera daño celular, se utiliza para gammagrafías y produce una exposición más breve a la radiación que cuando se administran partículas ꞵ.
	Se elimina a nivel renal, por lo que se debe indicar tomar grandes cantidades de agua y tener micciones por lo menos una vez por hora, evitando que se acumule a nivel de la vejiga.
	Tiene como efectos adversos tiroiditis, gastritis, inflamación de las glándulas salivales. El evento adverso más grave es la carcinogénesis.
	Está contraindicado en el embarazo, se recomienda esperar un año. También está contraindicado en la lactancia por lo menos 3 meses. Enfermedad de Graves.
	
Diabetes
	La diabetes mellitus es un desorden metabólico caracterizado por hiperglucemia crónica, por una alteración de la secreción o acción insulínica. Siempre se diagnostica con dos determinaciones (glucemia en ayunas mayor a 126 mg/dl, glucemia al azar mayor a 200 mg/dl + síntomas, prueba de tolerancia oral mayor a 200 mg/dl a las dos horas).
	La diabetes tipo I ocurre cuando los islotes pancreáticos beta no secretan la insulina necesaria. En la diabetes tipo II, hay insulinorresistencia. La diabetes gestacional se diagnostica durante el embarazo, ya que la placenta genera hormonas contrarreguladoras que pueden llevar a una patología ante una predisposición basal. Se caracteriza como un embarazo de alto riesgo, y se trata con insulina, que es una droga de clase B, que no pasa barrera placentaria y es imprescindible para el desarrollo fetal.
	Puede causar neuropatía periférica, que se manifiesta con una pérdida de la sensibilidad. Puede haber infecciones frecuentes, retinopatía, nefropatías, cardiopatías, cetoacidosis, coma hiperosmolar.
	Para el tratamiento de la diabetes tipo I se utiliza un esquema de tratamiento basal, preprandial y correcciones. Para la diabetes tipo II, se dan medidas higiénico-dietéticas, y la primera línea de tratamiento es metformina, excepto contraindicaciones.
Insulina
	La insulina se sintetiza a partir de un polipéptido, la preproinsulina, que se sintetiza en el RER de las células beta pancreáticas. Migra al aparato de Golgi, y se forman puentes disulfuro que caracterizan a la proinsulina. Se empaqueta en vesículas de almacenamiento donde endopeptidasas separan al péptido C y a la insulina, que se secretan en cantidades equimolares.
	La glucosa estimula la secreción de insulina, así como los aminoácidos y los ácidos grasos, el efecto incretina, y el SNA parasimpático. El ayuno, la somatostatina, el SNA simpático y la insulinemia inhiben la liberación de insulina.
	La glucosa ingresa a la célula mediante el transportador GLUT-2. La glucoquinasa convierte la glucosa en glucosa 6-P, que es el paso limitante de la reacción. Se genera un aumento de ATP intracelular, lo quecierra canales de potasio en la membrana, desencadenando un potencial de acción, que abre canales de Ca2+ dependientes. El calcio lleva a la secreción de insulina almacenada en vesículas.
	El receptor de insulina es un tetrámero que, al unirse la insulina, se autofosforila y desencadena cascadas de fosforilación vía tirosin kinasa, modificando vías metabólicas, regulando el transporte (GLUT-4), y regulando la transcripción génica.
	En el hígado aumenta la glucogenogénesis, glucólisis y síntesis de proteínas, y disminuye la gluconeogénesis. En el músculo aumenta la captación de glucosa (GLUT-4), la glucogenogénesis, y la síntesis de proteínas, y disminuye la gluconeogénesis. En el tejido adiposo aumenta la captación de glucosa (GLUT-4) y disminuye la lipólisis.
	Nombre
	Clasificación
	Inicio de acción
	Pico de acción
	Duración
	Lispro
	
ACCIÓN ULTRA CORTA
	
15 min
	
30 min - 1 hs
	3-5hs
	Aspártica
	
	
	
	
	Glulisina
	
	
	
	
	Corriente/Cristalina/Regular
	ACCIÓN CORTA
	30 min
	2-3hs
	4-6hs
La insulina corriente es la única que se puede administrar por vía endovenosa.
	Nombre
	Clasificación
	Inicio de acción
	Pico de acción
	Duración
	NPH
	ACCIÓN INTERMEDIA
	1-2 hs
	6-10 hs
	10-16 hs
	Detemir
	ACCIÓN PROLONGADA
	
1-4 hs
	
NO TIENEN
	12-20 hs
	Glargina
	
	
	
	12-24 hs
	Degludec
	ACCIÓN ULTRA PROLONGADA
	
	
	24-42 hs
	El esquema terapéutico es entonces basal, y preprandial. Se administra, por ejemplo, glargina, detemir o degludec una o dos veces al día, y luego un análogo de insulina antes de cada comida.
	Se administra por vía subcutánea, tiene una baja concentración de unión a proteínas, con una vida media de 5-10 minutos. Se metaboliza en el hígado y se excreta en el riñón.
	Los efectos adversos locales son la lipodistrofia, reacciones alérgicas (principalmente NPH), e infección de la zona de inyección. A nivel sistémico puede producir hipoglucemia, por lo que hay que informar de los síntomas de alarma. También puede producir hipokalemia, aumento de peso, y edemas a nivel de miembros inferiores.
	Los preparados están formulados de manera que se disgreguen más rápidamente o más lentamente. El sitio de inyección modifica la absorción, siendo el abdomen la zona más rápida. El flujo sanguíneo subcutáneo, la actividad muscular de la zona, y la profundidad de la inyección también modifican la absorción. El hábito tabáquico causa vasoconstricción, modificando la absorción.
Antidiabéticos - Secretagogos
SULFONILUREAS
	Las sulfonilureas interaccionan con el complejo SUR 1 del canal de potasio de las células beta pancreáticas, inhibiendolo, y produciendo la liberación de insulina. Es una liberación glucosa-independiente. 
Hay dos generaciones, la primera compuesta por la clorpropamida y tolbutamida, que ya no se utilizan porque tienen una vida media muy larga. Las sulfonilureas de segunda generación son la glibenclamida, glimepirida, glipizida y gliclazida, y tienen una vida media más corta, con una acción mucho más potente. Se administran por vía oral y se unen a proteínas con mucha afinidad, son drogas de clase 1. Se metabolizan en el hígado y se excretan en el riñón. La glibenclamida, además, estimula la síntesis de insulina. La glipizida se utiliza en pacientes con función renal deteriorada.
Los efectos adversos son la hipoglucemia, pirosis, distensión abdominal, aumento de las transaminasas hepáticas, aumento de peso, exantema, anemia aplásica y agranulocitosis.
Efecto disulfiram: las sulfonilureas de 1° generación y la glibenclamida inhiben a la acetaldehído deshidrogenasa, involucrada en el metabolismo del etanol. Se acumula acetaldehído que produce síntomas adversos.
	Contraindicaciones: Insuficiencias renales, hepáticas. Diabetes tipo I. Embarazo, lactancia, ya que atraviesan placenta.
MEGLITINIDAS
	Las meglitinidas se unen al complejo SUR 1 y producen el mismo efecto que las sulfonilureas, pero producen una liberación glucosa-dependiente. Son la repaglinida y nateglinida. Solo estimulan el proceso siempre y cuando exista glucosa dentro de las células beta. La administración es oral, preprandial se unen a proteínas plasmáticas (clase I), con una vida media de 1 hs (usos preprandiales). El metabolismo es hepático, y se excretan por el riñón y la bilis.
	Los efectos adversos son hipoglucemia, efectos gastrointestinales, aumento de GOT y GPT, y aumento de peso.
	La contraindicación es la insuficiencia hepática.
INCRETINAS
	Las incretinas potencian la secreción de insulina. Provienen de la síntesis del preproglucagon, que se metaboliza en el intestino por las células L, para obtener GIP y GLP-1. Tienen efecto de corta duración, porque son rápidamente metabolizados por la DPP-4. Actúan sobre sus receptores a nivel pancreático, vía Gs y PKC. Aumenta la exocitosis y síntesis de insulina, normalizando glucemias postprandiales y en ayunas.
	Los agonistas del GLP-1 son la exenatida y liraglutida, que mejoran el perfil glucémico, causan pérdida de peso y tienen efecto anorexígeno. Estimulan la saciedad, contribuyendo a la disminución de la ingesta de hidratos de carbono. Además, a través del nervio vago, enlentece el vaciado gástrico. Inhiben la producción de glucagón y estimulan la liberación de insulina.
	La exenatida se administra por vía subcutánea de forma preprandial, y producen una liberación prolongada semanal. Tienen alta unión a proteínas, con una vida media de 2-3 horas. No se metabolizan y se excretan a través del riñón.
	La liraglutida se administra por vía subcutánea, de forma diaria. Se excreta a través del bazo junto con las proteínas plasmáticas.
	NO PRODUCEN HIPOGLUCEMIA. Los efectos adversos pueden ser náuseas, pueden predisponer a pancreatitis.
	Están contraindicados en enfermedades pancreáticas, insuficiencias renales, cáncer medular de tiroides (expresan receptores para GLP-1), y en embarazo o lactancia.
INHIBIDORES DE LA DPP-4
	La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) metaboliza las incretinas endógenas. Entonces, los inhibidores de la DPP-4 aumentan la biodisponibilidad de las incretinas endógenas. No estimulan directamente al receptor, por lo que solo causan efectos pancreáticos.
	Sitagliptina y Saxagliptina se administran por vía oral. Tiene una baja unión a proteínas, con una vida media de 1 hs y una duración de acción de 12 hs. Se metaboliza a nivel hepático y se excreta a nivel del riñón y la bilis. 
	No generan hipoglucemia, y tienen pocos efectos adversos.
Antidiabéticos - Antihiperglucemiantes
BIGUANIDAS
	Su blanco de acción son las mitocondrias del hígado, inhibiendo la cadena de transporte de electrones. La disminución de ATP estimula la vía AMPk, aumentando la concentración de AMPc, y consecuentemente, la captación tisular de glucosa, la glucólisis anaerobia y la beta oxidación, e inhibiendo las enzimas gluconeogénicas y la absorción intestinal de glucosa.
	Los efectos son una mejora de la insulinorresistencia, disminuyen la producción hepática de glucosa, promueven un balance lipídico negativo, modifican el estado REDOX de la célula, son anorexígenas y son cardioprotectoras. Además, aumenta la síntesis de GLP-1, que tiene un potente efecto anorexígeno.
La metformina es la primera línea de tratamiento en diabetes de tipo II. Se administra por vía oral, tiene una cinética no lineal, variable, porque el mecanismo de absorción es a través de un canal saturable. No se une a proteínas plasmáticas, es hidrosoluble, se concentra en eritrocitos, y tiene una vida media de 4-5 hs. No se metaboliza, y se excreta por el riñón.
NO da hipoglucemia. Sus efectos adversos incluyen efectos frecuentes en el tracto gastrointestinal (sabor metálico, diarrea, pirosis, etc.). Sus efectos adversos graves son la acidosis metabólica, porque estimula la glucólisis anaerobia, estimulando la producción de lactato, que se suele eliminar a nivel renal, pero si hay algún trastorno renal, se acumula. También puede causar pérdida de peso, cefaleas y malabsorción de la vitamina B12.
Contraindicaciones: otras causas de acidosis, insuficiencia renal.
TIAZOLIDINEDIONAS
	Las tiazolidinedionas actúansobre el receptor PPAR𝛾, causando que se forme un trímero con el receptor activador del retinoide, aumentando la transcripción de genes insulinodependientes. Son la pioglitazona y la rosiglitazona. Mejoran la insulinorresistencia, disminuyen la producción hepática de glucosa, promueven un balance lipídico negativo, desvían el almacenamiento de tejido adiposo visceral a subcutáneo, mejoran el perfil aterogénico, normalizan la tensión arterial y reducen la microalbuminuria.
	Se administran por vía oral, de forma diaria. Se unen a proteínas, con una vida media de 4-7 hs, pero forman metabolitos activos con una vida media de 150 hs. Se metaboliza en el hígado, la rosiglitazona se excreta por los riñones, la pioglitazona por vía biliar.
	NO produce hipoglucemia. La rosiglitazona aumenta la retención hídrica, por lo que no está indicada en pacientes con cardiopatías de base. Pueden producir aumento de peso, osteoporosis, y efectos adversos en el tubo digestivo.
	Contraindicaciones: cardiopatías moderadas y severas, embarazo y lactancia, personas con disminución de la densidad ósea, insuficiencia hepática.
Inhibidores del SGLT2
	El canal SGLT2 se encuentra en el túbulo proximal, y se utiliza para reabsorber la glucosa que se filtra, en cotransporte con sodio. Son la canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, que disminuyen la reabsorción renal de glucosa, disminuyendo la glucemia en plasma y la hemoglobina glicosilada.
	Tienen efectos cardioprotectores, nefroprotectores, y producen pérdida de peso. Se administran por vía oral, tienen una alta unión a proteínas, con una vida media de 12 hs. Se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal.
	NO produce hipoglucemia. Sus efectos adversos son poliuria, hipotensión, deshidratación, infecciones urinarias. En pacientes diabéticos tipo I produce cetoacidosis euglucémica, gangrena de Fournier y amputación de miembros.
Inhibidores de las alfa glucosidasas
	Las alfa glucosidasas se encuentran en la membrana de los enterocitos y degradan hidratos de carbono complejos a monómeros. Los inhibidores son la acarbosa y el miglitol, disminuyendo los picos de glucemia postprandial.
	Se administran por vía oral preprandial. La acarbosa tiene baja absorción, y el miglitol tiene absorción saturable. No se metabolizan y se excretan activo por vía renal.
	NO genera hipoglucemia. Puede producir diarrea, distensión abdominal. Está contraindicada en insuficiencias renales, o enfermedades intestinales.
Osteoporosis
La osteoporosis es un desorden esquelético caracterizado por una menor resistencia del hueso y un aumento en el riesgo de fracturas. La resistencia del hueso refleja la densidad y calidad ósea. Es una patología relacionada con la edad, y es más frecuente en mujeres. En la osteoporosis, el remodelamiento óseo está acelerado. El hueso osteoporótico tiene menos masa ósea, peor calidad y pérdida de los soportes horizontales, con menor conectividad y focos de resorción que concentran stress mecánico.
En huesos normales, se activan los precursores osteoclásticos, que degradan el hueso, y luego las células mononucleares toman la zonas de remodelado óseo, transformándose en osteoblastos, que regeneran el hueso. En la osteoporosis, con la hiperactivación de los osteoclastos, hay más sitios de resorción ósea, que no llegan a ser compensados por la activación de las células mononucleares, por lo que la unidad de remodelado óseo no complete el remodelado.
La nutrición deficiente de calcio es un factor de riesgo para la osteoporosis. El consumo recomendado es de 1200 mg/día. La deficiencia de vitamina D disminuye la absorción de calcio, por lo que disminuyen las concentraciones plasmáticas, y por lo tanto se secreta PTH, que estimula el remodelamiento y la pérdida ósea, aumentando el riesgo de fracturas.
Además, en adultos mayores, el deterioro de la función renal y la menor exposición solar disminuye la síntesis de vitamina D. La deficiencia de estrógenos y el bajo consumo de calcio en la dieta también llevan a una menor absorción de calcio.
Las intervenciones posibles son la administración de suplementos de calcio (1200 mg) y vitamina D (800 UI) en todos los pacientes con sospecha de déficit, o bifosfonatos, denosumab o teriparatide.
VITAMINA D
	La vitamina D es una vitamina liposoluble, que en circulación se encuentra principalmente como Calcitriol. Las concentraciones deseadas son mayores a 30 µg/ml, y aumenta discretamente la masa ósea. Puede acumularse y provocar toxicidad por hipercalcemia.
	Pueden administrarse dos tipos de vitaminas D: Vitamina D2 (ergocalciferol) o vitamina D3 (colecalciferol) (esta última es la que se sintetiza a partir de la luz UV en la piel). Ambas son metabolizadas por el hígado para convertirse en calcidiol (25-hidroxivitamina D), y posteriormente metabolizadas en el hígado a calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D) o a metabolitos inactivos. El calcitriol aumenta la absorción intestinal de calcio, la resorción ósea, y disminuye la excreción renal de calcio y fosfato.
ANTIRESORTIVOS
	Los bifosfonatos pueden ser no aminobifosfonatos (etidronato, tiludronato, clodronato), que ya no se utilizan porque son menos potentes, o aminobifosfonatos (alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato). Estos últimos tienen un grupo oxidrilo, lo que les permite unirse al mineral óseo y un grupo amino, que les confieren efectos celulares y moleculares sobre los osteoclastos, aumentando la potencia antirresortiva. 
	Los bifosfonatos inhiben a la enzima farnesil pirofosfato sintetasa en los osteoclastos, inhibiendo a la activación de la vesícula ácida activada por proteína G, e inhibiendo la formación del borde desflecado, por lo que no puede realizar la resorción ósea.
	Tienen una muy baja biodisponibilidad oral, y los alimentos con minerales cargados interfieren con la absorción. Se administran por vía oral una vez al mes o semana, al menos 1 hora antes de la primer comida o bebida del día, y antes de tomar cualquier otra medicación. Los comprimidos deben ser tragados con un vaso de agua de la canilla lleno, en posición erguida (NO se debe tomar agua mineral). Se deposita en el hueso y se libera de forma lenta por el hueso. Se elimina por orina sin metabolitos activos.
	Los afectos adversos incluyen reflujo, esofagitis, síntomas tipo gripales, hipocalcemia, dolores musculares, fracturas atípicas, y el efecto más severo es necrosis mandibular (en su mayoría en pacientes oncológicos tratados de forma intravenosa, o pacientes con extracción dental previa).
	Las contraindicaciones son la insuficiencia renal severa, hipersensibilidad.
	Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG2, que se une al RANKL con alta especificidad, por lo que inhibe la proliferación y activación de los osteoclastos. No son detectados por anticuerpos neutralizantes, y se administra por inyección subcutánea cada seis meses. RANKL también media lesiones en pacientes con cáncer y metástasis óseas por lo que también se utiliza en oncología.
	Puede producir hipocalcemia, dolor dentario y osteonecrosis de mandíbula (2%).
MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DEL ESTRÓGENO
	La calcitonina es una hormona que tiene efecto sobre el metabolismo mineral, óseo, renal, gastrointestinal y en el SNC. Las calcitoninas más utilizadas con fines terapéuticos son las sintéticas de salmón, anguila, humana y de cerdo. 
Tiene efecto analgésico, se administra por vía subcutánea, intramuscular e intranasal. Disminuye las fracturas vertebrales en un 35%, pero es menos eficaz que estrógenos o bifosfonatos. Es frecuente el abandono del tratamiento.
Los efectos adversos son rinitis, síntomas nasales, lumbalgia, artralgia, epistaxis y cefalea.
La paratohormona aumenta la producción de 1-25 dihidroxivitamina D, favoreciendo la absorción intestinal y la reabsorción renal de calcio. Teriparatide es el fármaco que se administra, y corresponde a la porción activa de la paratohormona. Estimula la formación de hueso, disminuye fracturas. Se administra de forma diaria por vía subcutánea, pero el costo esmuy superior, por lo que en general se utiliza en casos seleccionados.
Fuentes: videos de la cátedra.
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Hormonas sexuales
	REPASO. El colesterol es convertido en pregnenolona, que puede convertirse en dehidroepiandrosterona, dando lugar a androstenediol y posteriormente a testosterona en el testículo. La testosterona es convertida a dihidrotestosterona en los tejidos periféricos mediante la 5-alfa-reductasa. La pregnenolona además puede convertirse en progesterona, que a su vez se convierte en androstenediona. Mediante la enzima aromatasa, la androstenediona puede convertirse en estrona, que luego se convierte en 17-beta-estradiol. La testosterona puede convertirse a estradiol mediante la enzima aromatasa.	
	Los andrógenos son histoselectivos, ya que los receptores y las maquinarias enzimáticas no son iguales en los distintos tejidos ni a lo largo de la vida. La dihidrotestosterona actúa sobre el receptor de andrógenos de los genitales externos, folículos pilosos, genitales internos, músculo estriado y precursores eritropoyéticos. La testosterona sólo actúa sobre los últimos tres. 
	Los ésteres de testosterona (propionato de testosterona) deben inyectarse de forma seguida para mantener concentraciones plasmáticas estables. Los andrógenos alquilados (estanozolol) tienen metabolización por primer paso hepático por vía oral, aunque el efecto es menos androgénico que la testosterona sola y produce hepatotoxicidad. Los sistemas de absorción transdérmica en parches o geles logran concentraciones plasmáticas similares a las fisiológicas y evitan el primer paso hepático.
	Los agonistas androgénicos se utilizan para el tratamiento del hipogonadismo masculino y femenino, para la senescencia, baja libido, terapia de reemplazo hormonal y endometriosis.
	Los moduladores negativos se utilizan para el tratamiento preventivo de la hiperplasia prostática benigna, para el tratamiento del cáncer de próstata no metastásico y metastásico, para la alopecia de patrón androgénico y para el hirsutismo en mujeres.
ANTIANDRÓGENOS
	Los antiandrógenos de acción central inhiben la GnRH, inhibiendo la síntesis de FSH y LH, y por lo tanto, la de testosterona. Leuprolida. Los antiandrógenos periféricos pueden ser antagonistas (Flutamida, nilutamida, ciproterona), o inhibidores de la 5-alfa-reductasa (finasterida).
Los antagonistas androgénicos puros son:
· Leuprolida se inyecta por vía intramuscular, no se une a proteínas plasmáticas, tiene una vida media de 3 horas y se excreta por vía renal. Produce metabolitos muy activos. Puede producir hepatotoxicidad, alteraciones del estado de ánimo, cambios en el peso corporal, disminución de la libido.
· Flutamida: Es un antagonista puro. Disminuye la libido, la espermatogénesis, el tamaño vesicular y puede producir ginecomastia.
	Disminuyen el tamaño prostático y vesicular, inhiben la espermatogénesis, producen ginecomastia. A nivel central disminuyen la libido, bloquean receptores en hipotálamo e hipófisis. Se deben administrar con análogos de GnRh, porque el bloqueo de los receptores aumenta la síntesis de LH, y conduce a un aumento de la testosterona.
	Se utilizan en carcinoma de próstata hormono-dependiente, pubertad temprana o hirsutismo en mujeres, alopecia androgénica.
El antagonista esteroideo es la ciproterona, que es un agonista androgénico parcial. Al competir con la testosterona genera un antagonismo competitivo. Tiene actividad progestágena y glucocorticoidea, llevando a un mayor efecto anti-androgénico. Tiene buena absorción oral, metabolismo hepático y excreción renal.	La finasterida inhibe a la 5-alfa-reductasa de tipo II. Se administra con vía oral, y se combina con adrenérgicos alfa 1, como tamsulosina. Tiene metabolismo hepático y excreción renal y hepática. Se utiliza para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, la finasterida disminuye el tamaño prostático, mientras que los bloqueantes a1 relajan el músculo prostático, relajan al detrusor y disminuyen el tono del esfínter urinario.
	
Estrógenos
	Los estrógenos pueden ser esteroideos (17-beta-estradiol, etinilestradiol, tibolona) o no esteroideos (estilbenicos) (dietilestilbestrol, clorotrianiseno). Las acciones de los estrógenos no siguen una curva de concentración-respuesta clásica, sino que la respuesta depende de la edad, del momento del ciclo sexual, de la etapa gestacional, y de si la concentración es fisiológica o suprafisiológica.
	Las dosis fisiológicas aumentan la concentración de HDL, bajan el LDL y los triglicéridos. Además, aumentan las prostaciclinas y NO vasculares, promoviendo la vasodilatación; mejoran la sensibilidad a insulina, y disminuyen la resorción ósea. Aumentan también la concentración de receptores de progesterona. Dosis suprafisiológicas provocan intolerancia a la glucosa, aumentan las concentraciones de triglicéridos, la síntesis de corticoglobulinas y tiroglobulinas, de ferritina, y de los factores de coagulación II, VIII, IX y X.
	Los estrógenos tienen buena absorción por cualquier vía, por ser muy lipofílicos. Los estrógenos naturales tienen una alta extracción por primer paso hepático, por la enzima 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte el estrógeno a estrona y estradiol. Los estrógenos sintéticos se absorben bien y la biodisponibilidad es muy buena.
· Los estrógenos naturales tienen unión a globulinas y secundariamente a albúmina. Se metabolizan en el hígado, por oxidación a estrona y estriol y conjugación con ácido glucurónico. Son de vida media corta, y diferentes contaminantes ambientales pueden inducir enzimas hepáticas. Su excreción es biliar y hay recirculación enterohepática.
· Etinilestradiol y estilbenos se metabolizan lentamente en el hígado, y forman reactivos intermedios con potencialidad teratógena y carcinógena.
 
	Como terapia sustitutiva, pueden producir náuseas, tensión e hipersensibilidad mamarias, hiperplasia endometrial y hemorragia, tromboembolismo, riesgo de cáncer de endometrio y de mama. Las dosis usadas actualmente no incrementan el riesgo de hipertensión arterial.
MODULADORES ESTROGÉNICOS - ANTIESTRÓGENOS
Los derivados estilbenicos son el tamoxifeno y el raloxifeno. 
1. El tamoxifeno es de administración oral, con metabolización hepática importante a un metabolito activo. Vida media de 7-14 horas hasta 7 días. Se elimina por vía biliar. Es antagonista en el tejido mamario, y agonista en el tejido uterino y óseo. Está indicado en cáncer de mama estrógeno-dependiente. Aumenta TGF-B y puede estimular la liberación de GnRH. Sus efectos adversos (poco frecuentes) son hipertrofia endometrial y sangrado, sofocos, náuseas, vómitos y cataratas.
2. El raloxifeno tiene buena absorción oral, pero con mucha extracción por primer paso hepático, por lo que tiene una baja biodisponibilidad. Se metaboliza por glucuronidación, y su vida media es de 27 horas. Es antagonista en el tejido mamario y uterino, y agonista en hueso y SNC. Se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis. Sus efectos adversos son calambres nocturnos, sofocos, y trombosis venosas.
Los antiestrógenos puros son el clomifeno y el fulvestrant. 
· Fulvestrant se administra por vía muscular, de manera mensual. Impide que el receptor se una al ADN. Su concentración máxima es a los 7 días, por lo que la concentración plasmática en estado estacionario es de hasta 6 semanas. Su vida media es de 50 días. Disminuye la proliferación del cáncer de mama y la resorción ósea. 
· El clomifeno tiene absorción por vía oral, y se metaboliza en el hígado. Tiene una vida media de 2 días, y se elimina por vía biliar. Es antagonista del receptor estrogénico a nivel hipotálamo-hipófisis, causando que se produzca más GnRH, más LH y FSH, y consecuentemente, induce la ovulación. Está indicado para tratar la infertilidad. Sus efectos secundarios son cefaleas, visión borrosa, sofocos, alopecia.
MODULADORES ESTROGÉNICOS - INHIBIDORES DE LA AROMATASA
	Los inhibidores de la aromatasa inhiben la conversión de androstendiona a estrona y de testosterona a estradiol, por lo que disminuyen hasta un80% los niveles de estrógenos. Pueden ser esteroideos o irreversibles (Formestano, 4-OH-androstendiona, exemestano, atemestano), o no esteroideos o reversibles (anastrozol, letrozol).
	El anastrozol tiene una buena biodisponibilidad oral, con una vida media de 40-50 horas, y hay interacciones a nivel de la interacción intestinal. Los efectos adversos son derivados de la deprivación estrogénica y náuseas. Se utiliza en el tratamiento de cáncer hormono dependiente y en el tratamiento de la infertilidad, porque la depleción de estrógenos estimula la ovulación.
Progesterona y progestágenos
	Hay cuatro grupos de progestágenos disponibles para el tratamiento:
· Pregnanos, con estructura similar a la progesterona (progesterona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol y ciproterona);
· Estranos, agentes similares a la 19-nortestosterona (linestrenol);
· agentes similares a la Espironolactona (drospirenona); y 
· Gonanos, similares al 19-norgestrel (levonorgestrel). 
Tienen una acción sobre los receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides y androgénicos. Inducen el estado secretor del endometrio, disminuyen la proliferación endometrial y disminuyen la contractilidad uterina en el embarazo. Disminuyen la frecuencia de pulsos de GnRH, modifican la temperatura corporal y la frecuencia respiratoria. Modifican la secreción de insulina y a largo plazo pueden inducir intolerancia a la glucosa. Se utilizan para la anticoncepción y como terapia sustitutiva.
Pueden producir mastalgia, favorecen candidiasis vaginal, spotting (sangrado entre periodos), hipomenorrea, virilización, descenso de HDL, ascenso de LDL y colesterol, náuseas, vómitos, epigastralgia, aumento de peso, intolerancia a la glucosa, somnolencia, depresión.
	
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
	Los anticonceptivos hormonales se clasifican según su composición en: combinados, o progestágenos. Los anticonceptivos combinados inhiben la ovulación por bloqueo de FSH y LH a nivel hipotalámico (eficacia 99.9%). Los anticonceptivos progestágenos actúan por mecanismos secundarios: aumentan la viscosidad del moco cervical, modifican el endometrio (eficacia 60-80%).
Los anticonceptivos combinados se administran por vía oral, y están formados por levonorgestrel, drospirenona, y etilestradiol. Pueden ser monofásicos (estrógenos y progesterona en mismas proporciones), bifásicos (las primeras dosis tienen más estrógenos), o trifásicos (los niveles hormonales varían).
Los anticonceptivos progestágenos están formados por levonorgestrel, desogestrel, linestrenol o progesterona micronizada. Hay preparados para aplicación por vías intramusculares, gel vaginal, implantes subcutáneos y dispositivos intrauterinos (fertilización asistida).
	Se distribuyen unidas a albúmina (90%), o globulina ligadora de corticosteroides. La progesterona tiene alta extracción por primer paso hepático pero los ésteres sintéticos tienen mayor biodisponibilidad. La progesterona tiene una vida media de 5 minutos, y los ésteres sintéticos de 7 a 24 horas. La excreción es por vía renal.
	Los efectos adversos frecuentes son: náuseas, vómitos, mastalgia, sangrados intermenstruales, amenorrea reversible, aumento del peso, en pacientes predispuestas favorecen riesgo de trombosis e hipertensión arterial.
	Los efectos adversos ocasionales son: colelitiasis, hepatotoxicidad, adenoma hepático, migrañas, epilepsia, acné, aumento de la pigmentación, caída de cabello.
	Las contraindicaciones absolutas son: ACV reciente, infarto agudo de miocardio, cáncer de mama, tumores hepáticos o endometriales, embarazo en curso o lactancia, hiperlipidemia congénita, hipertensión arterial no controlada, o presión arterial en la consulta mayor a 160/100, fumadora mayor a 35 años o más de 15 cigarrillos/día, migraña con aura, diabetes no controlada o de más de 20 años de evolución.
	Las contraindicaciones relativas son: hipertensión arterial controlada, diabetes controlada o menor a veinte años de evolución, migrañas, epilepsia, acné, nefropatía crónica, litiasis.
	La anticoncepción de emergencia es una dosis elevada de levonorgestrel, mifepristona o acetato de ulipristal. El levonorgestrel debe ser administrado hasta 72 hs post relación sexual, y NO evita la implantación. Es anovulatorio, y, al espesar el moco vaginal, reduce la llegada de espermatozoides al óvulo, pero si ya se ovuló, este método carece de eficacia.
Oxitocicos
TOCOLÍTICOS
	La ritodrina es un agonista beta 2, que actúa como relajante uterino. Se utiliza de forma intravenosa para posponer el parto prematuro. Puede actuar sobre los beta 1 y provocar taquicardia, vasodilatación por reflejo simpático, hipokalemia, aumento de la insulina, y edema pulmonar por acción de los beta 2 en bronquios.
	El atosiban inhibe el receptor de oxitocina, disminuyendo la frecuencia y amplitud de las contracciones uterinas. Es intravenoso, atraviesa barrera placentaria, tiene excreción renal y en leche. Es más seguro que la ritodrina y sus efectos adversos son menores.
OXITÓCICOS
	La oxitocina aumenta la producción de prostaglandinas, lo que lleva a un incremento en la contracción uterina, induce el trabajo de parto. Está indicado en hipodinamia uterina. Se combina con la anestesia epidural, porque ésta prolonga el trabajo de parto, y la oxitocina permite reducir el efecto.
	La ergonovina lleva a una contracción permanente y vasoconstricción continua.
	El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1, y contrae el útero, produciendo abortos. Luego de la administración oral, se desenterifica en las células parietales del estómago, formando ácido de misoprostol, el metabolito activo. Tiene excreción urinaria con vida media de 20 a 40 minutos. Se combina con mifepristona, que sensibiliza el útero a la acción de las prostaglandinas. Evita la implantación.
Vitaminas
	Las vitaminas son compuestos orgánicos que se requieren en pequeñas cantidades para cumplir diversas funciones. En general, no pueden sintetizarse y deben provenir de la dieta. Pueden ser hidrosolubles, que se absorben por transportadores o por difusión en altas concentraciones, se almacenan en pequeña cantidad y los excesos se eliminan rápidamente; o liposolubles, que se absorben por difusión, pueden ser almacenadas en tejidos, lo que puede causar toxicidad cuando se acumulan en exceso. 
	RDA = ingesta diaria recomendada.
VITAMINAS HIDROSOLUBLES
Vitamina C - Ácido L-ascórbico. Presente en cítricos, papas, brócoli, espinaca, frutillas, tomates, morrones. RDA= 75-90 mg/día. Es un antioxidante soluble, ya que reacciona con radicales libres y oxidantes. Es cofactor para la síntesis de colágeno, para la degradación de tirosina, la síntesis de adrenalina, formación de sales biliares, y síntesis de hormonas esteroideas. Es importante para la absorción de hierro. Reduce el Fe3+. La deficiencia produce escorbuto, con debilitamiento de los capilares que produce hemorragias, problemas de encías y pérdida de piezas dentales. Hay infecciones, problemas articulares, anemia, debilidad, alteraciones anímicas.
Complejo B:
· B1: Tiamina. En los alimentos está en la forma de pirofosfato de tiamina. Presente en granos, cerdo, leguminosas, semillas y frutos secos. RDA= 1.2 mg/día. Es cofactor de la piruvato y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (síntesis de acetil-Coa y ciclo de Krebs); de la deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada y de la transcetolasa (vía de las pentosas). La deficiencia produce beriberi, caracterizada por atrofia, debilidad muscular, edemas y trastornos cardíacos. También puede producir síndrome de Wernicke-Korsakoff, con encefalopatía de Wernicke, y síndrome de Korsakoff (deterioro de memoria).
· B2: Riboflavina. Es precursora del flavin mononucleótido (FMN), y de dinucleótidos de flavina y adenina (FAD). Presente en lácteos, carne, pollo, pescado y legumbres. RDA= 1.3 mg/día. La función de FMN y FAD es la transferencia de electrones en las reacciones redox. La deficiencia produce un retraso en el crecimiento, perturbaciones oculares, degeneración de mielina y debilidad muscular.
· B3: Niacina.Ácido nicotínico y nicotinamida. Dan origen a las coenzimas NAD+ y NADP+. NAD+ participa en la degradación oxidativa y transporta los equivalentes de reducción a la cadena respiratoria; y NADP transporta electrones en las rutas anabólicas. Presente en carne roja, pollo, pescado y cereales. RDA= 15 mg/día. Puede sintetizarse a partir de triptófano, y la síntesis requiere de B1, B2 y B6. La deficiencia de vitamina B3 o triptófano causa pelagra, con dermatitis, diarreas y demencia.
· B5: Ácido pantoténico. Su forma activa es la coenzima A. Está presente en carnes, granos y legumbres. RDA= 5 mg/día. El CoA participa en la oxidación de ácidos grasos y del piruvato, y en el ciclo de krebs.
· B6: Piridoxal. Piridoxina, piridoxamina y derivados fosforilados. Presente en pollo, carne, pescado, huevos, arroz, frutas y nueces. RDA= 1.3 mg. El fosfato de piridoxal es coenzima de enzimas que participan en el metabolismo de aminoácidos, y para la síntesis de neurotransmisores.
· B8: Biotina. Presente en hígado y yema de huevo, también se sintetiza por las bacterias de la flora intestinal. Participa en reacciones de carboxilación como molécula transportadora de CO2, en la gluconeogénesis, catabolismo de aminoácidos y síntesis de ácidos grasos.
· B12: Cobalamina. Está presente en productos de origen animal exclusivamente. RDA= 2.4 µg/día. Su deficiencia causa anemia perniciosa, asociada con deterioro neurológico, al bloquear el metabolismo de folato. La absorción intestinal depende del factor intrínseco. La vitamina B12 participa en la conversión de homocisteína a metionina y de metilmalonil-CoA a succinil-CoA. Déficits llevan a acumulación de metil-THF y a la depleción de tetrahidrofolato para la síntesis de ADN; y a acumulaciones de metilmalonil-CoA, que interfiere en la formación de la vaina de mielina.
· Ácido Fólico: Ácido pteroilglutámico. Presente en cereales, legumbres, frutos cítricos y vegetales de hoja verde. RDA= 400 µg/día. Los derivados del folato se convierten en tetrahidrofolato, que se utiliza para la síntesis de aminoácidos, de purinas y de desoxitimidilato. La deficiencia bloquea la síntesis de ADN, por lo que las células se detienen en fase S. Produce anemia macrocítica.
VITAMINAS LIPOSOLUBLES
	Solo se absorben bien cuando la absorción de lípidos es normal. Se transportan en sangre unidas a lipoproteínas.
Vitamina A - Retinol. Los retinoides constituyen la vitamina A preformada y se encuentran en alimentos de origen animal. Los carotenoides se encuentran en plantas y forman la provitamina A. RDA= 700-900 µg/día. Participan en la formación de la rodopsina. Actúan como hormonas esteroideas, uniéndose a receptores nucleares y regulando la expresión génica. Es fundamental para el mantenimiento de los epitelios, para la síntesis de queratina y de glicoproteínas. Además, tiene un rol antioxidante. Deficiencias en la vitamina A producen ceguera nocturna, xeroftalmia, hiperqueratosis folicular, susceptibilidad a infecciones y anemia. En exceso puede ser tóxica.
	Vitamina D3 - Calcitriol. Puede ser sintetizada en la piel a partir de 7-dehidrocolesterol. Las fuentes naturales son el pescado de agua salada, hígado y yema de huevo. RDA= 5 µg/día. Puede producir toxicidad en exceso.
	Vitamina E - ⍺-tocoferol. Es el compuesto de la familia de la vitamina E que tiene mayor actividad biológica. RDA= 15 mg/día. Se acumula en lipoproteínas circulantes, donde reacciona con EROs y radicales libres. Protege a los ácidos grasos insaturados de reacciones de peroxidación. Inhibe la oxidación de la partícula de LDL.
	Vitamina K - Menaquinona. K1 o filoquinona deriva de vegetales. K2 o menaquinona deriva de vegetales. K3 o menadiona se sintetiza químicamente. RDA= 100µg/día. La vitamina K se requiere para la conversión de la protrombina y otros factores de la coagulación en su forma activa. La carboxilación dependiente de vitamina K en residuos de glutamato los transforma en agentes quelantes que pueden fijar calcio para la cascada de coagulación. La fitomenadiona por vía intravenosa puede generar anafilaxia, que no se observan en su administración por vía oral.