salud publica (20)

Vista previa del material en texto

1era Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
PROGRAMA DE EXAMEN FINAL DE FARMACOLOGÍA II (2015)
NOTA IMPORTANTE
Solamente son exigibles las dosis o niveles séricos especificados en el programa.
Cuando dice “un ejemplo elegido por el alumno” éste debe ser interrogado sobre el
ejemplo por él elegido y no sobre otras drogas del mismo grupo farmacológico.
Todos los temas incluyen RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
BOLILLA 1
1.1 NITROVASODILATADORES
Mecanismos de acción antianginosa. Nitroglicerina. Acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones Adversas. Técnicas de administración: implicaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Tolerancia. Otro nitrovasodilatador con efecto antianginoso: diferencia con nitroglicerina. Nitroprusiato de sodio: acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones Adversas. Indicaciones y contraindicaciones de los nitrovasodilatadores. Interacciones, en particular la de nitratos con inhibidores de la fosfodiesterasa V.
	La nitroglicerina (NTG) es una forma oxidada del óxido nítrico, que en presencia de nitroreductasas intracelulares se reduce y desprenden óxido nítrico (NO), lo que activa la guanilato ciclasa del músculo liso, con la formación de GMPc, activación de PKC (que fosforila cadenas livianas de miosina), y relajación del músculo liso vascular. También disminuyen la agregación plaquetaria (por aumento de GMPc).
	A dosis bajas produce dilatación venosa, disminuyendo la precarga y el consumo de oxígeno cardíaco, y aumentando la irrigación miocárdica sin modificar la tensión arterial. A mayores concentraciones o por vía IV rápida pueden ser vasodilatadores arteriales, lo que aumenta el flujo coronario distal, y la postcarga, pero si es excesiva, puede llegar a disminuir la presión diastólica y, por ende, el gradiente de perfusión coronaria.
	También relaja otros músculos lisos, como el bronquial, genitourinario, biliar y gastrointestinal. Producen vasodilatación cutánea e incrementan la presión intracraneal.
· A: Oral (1° paso hepático, bd 20%), sublingual (acción rápida), transdérmica (acción prolongada).
	Los efectos adversos son: rubor facial, cefalea pulsátil, náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, mareos, debilidad, taquicardia, hipersensibilidad, metahemoglobinemia (por oxidación del nitro sobre el Fe2+). Generan tolerancia, porque su metabolismo requiere el consumo de glutatión, por lo que se utilizan en regímenes con 10-12 hs libres de droga.
	Las contraindicaciones son: hipersensibilidad, hipovolemia, IAM, miocardiopatía hipertrófica, pericarditis constrictiva, taponamiento cardíaco, estenosis valvulares, hipertensión intracraneal, glaucoma, embarazo/lactancia. No se debe suspender bruscamente por riesgo de rebote.
· Los simpaticomiméticos disminuyen la vasodilatación.
· Los beta-bloqueantes, bloqueantes cálcicos y sildenafil potencian la hipotensión.
· El alcohol potencia la hipotensión.
· La heparina disminuye el efecto anticoagulante de la NTG IV.
	Otro vasodilatador con efecto antianginoso es el mononitrato de isosorbide, que tiene buena disponibilidad oral, y no tiene primer paso hepático, a diferencia de la nitroglicerina.
	Otro vasodilatador con efecto antianginoso es la molsidomina, que libera (NO) sin pasos intermedios, y sin requerir glutatión para reducirse (no genera taquifilaxia). Se administra por vía oral, y se elimina por vía renal. Se utiliza para el tratamiento crónico, con los mismos efectos adversos y contraindicaciones que la NTG.
	El nitroprusiato de sodio es un antihipertensivo, no un antianginoso. Es un nitrato vasodilatador a predominio arterial, disminuyendo la postcarga y la precarga, mejorando el volumen minuto, pero provoca taquicardia refleja. Libera óxido nítrico e ión cianuro, pero no necesita reducirse. 
Se utiliza en emergencias hipertensivas porque es de rápida acción, administración intravenosa, y corta vida media. También se puede usar en casos de intoxicación con ergotamina, aneurisma disecante de aorta (luego de beta-bloqueantes)
	Los efectos adversos son: hipotensión extrema, taquicardia refleja, palpitaciones, hipertensión endocraneana, náuseas, vómitos, íleo paralítico, toxicidad aguda por cianuro (se trata con B12).
 	Las contraindicaciones son: insuficiencia renal o hepática, metahemoglobinemia, anemia megaloblástica (déficit B12), desnutrición, embarazo, hipertensión endocraneana, aneurisma disecante de aorta (la activación simpática aumenta el volumen minuto).
	Los inhibidores de la fosfodiesterasa V como el sildenafil o tadalafil inhiben la degradación de GMPc, y aumentan sus niveles en las células musculares lisas. Cuando se asocian con nitratos, se produce una fuerte respuesta vasodilatadora que puede provocar hipotensión arterial marcada, por lo que están contraindicados, y si quieren usarse, se debe suspender la administración de nitratos 24 hs antes.
1.2 – FARMACOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA-LEVO-DOPA.
Vías dopaminérgicas en el SNC. Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor. Su regulación. Mecanismo de acción de la levodopa. Mecanismos de acción de la selegilina, la entacapona y el pramipexol. Liberación del neurotransmisor. Efectos de drogas a este nivel. Receptores D1 y D2 (no se pide D3 y D4), mecanismos de acoplamiento receptor-efecto. Mecanismo de acción de antipsicóticos, metoclopramida y bromocriptina.
	La síntesis de dopamina se realiza a partir de tirosina. La tirosina es hidroxilada a L-dopa por la tirosina hidroxilasa, que utiliza tetrahidrobiopterina como cofactor (PASO LIMITANTE). Luego, la L-dopa es decarboxilada a dopamina, por la decarboxilasa de ácidos aromáticos, que utiliza como cofactor al fosfato de piridoxal (B6). La dopamina se almacena en vesículas sinápticas por el VMAT, y se libera cuando hay entrada de Ca2+ a la neurona por la despolarización.
	La dopamina ejerce su efecto al unirse a sus receptores (D1 = Gs; D2 = Gi), y luego es recaptada por un cotransporte Na+ dependiente, el DAT (inhibido por cocaína, bupropión y biperideno). Luego, la dopamina se transforma a ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) por la MAO. Finalmente, el DOPAC se convierte en ácido homovanílico por acción de la COMT, y se elimina por vía renal.
	La tiroxina hidroxilasa puede ser estimulada por fosforilación por activación neuronal; y puede ser inhibida por autorreceptores D2 presinápticos o por dopamina.
· La cocaína inhibe el DAT, aumentando la dopamina disponible.
· La reserpina inhiben el transportador VMAT2, agotando las aminas en el SNC y disminuyendo la dopamina liberada.
· La tiramina desplaza mol a mol a los neurotransmisores, aumentando su biodisponibilidad en la sinapsis.
La levodopa es el tratamiento gold standard para el Parkinson. Puede atravesar la BHE, y, a través de la decarboxilasa de ácidos aromáticos, se convierte en dopamina en el SNC. Esto también ocurre a nivel periférico, lo que puede causar efectos adversos, por lo que se administra con un inhibidor de la decarboxilasa, como la carbidopa, que no atraviesa BHE, y permite que la levodopa ejerza su efecto sólo a nivel central. Se requieren dosis diarias múltiples, por su baja vida media.
· A: Oral por cotransporte de aminoácidos, lejos de las comidas.
· D: No UPP.
· M: MAO y COMT a dopamina.
	Los efectos adversos son: periféricos (náuseas, vómitos, hipotensión, arritmias) psiquiátricos (delirios, psicosis, trastornos del sueño) y motores (pérdida de la eficacia gradual, discinesias).
	La luna de miel es un período en el cual un paciente responde bien al fármaco, que dura de 10 a 15 años. Progresivamente hay una disminución de las neuronas dopaminérgicas (wearing off), con periodos de acortamiento de las dosis, complicando la posología (tiene que administrarse lejos de las comidas).
	Las contraindicaciones son: glaucoma de ángulo estrecho, melanoma, arritmias ventriculares, infarto de miocardio reciente, embarazo, administración concomitante de antidepresivos tricíclicos, iMAO, metoclopramida, o bloqueantes dopaminérgicos.
· Inhibidores no específicos de la MAO aumentan el riesgo de hipotensión severacon hiperpirexia.
 	La selegilina y rasagilina son inhibidores irreversibles de la MAO-B (ubicado fundamentalmente cuerpo estriado), que permiten una reducción de las dosis de levodopa y aumentan el periodo de eficacia. Aumentan la incidencia de discinesias, y no se pueden utilizar en pacientes con antecedentes cardíacos, úlceras gástricas, demencia, e insuficiencia hepática grave.
	La entacapona es un inhibidor de la COMT que aumenta la biodisponibilidad de Levodopa. No atraviesa BHE, por lo que sus efectos son a nivel periférico, reduciendo los requerimientos de levodopa un 30% y mejorando su ingreso al SNC.
	El pramipexol es un agonista dopaminérgico de 3° generación que se une a receptores D2 y D3, con poca afinidad por los D1. Cuando se combina con L-dopa, mejora las fluctuaciones de la función motora.
Los antipsicóticos ejercen su acción mediante bloqueo D2, lo que inhibe los síntomas positivos (delirios, alucinaciones) de los trastornos esquizofrénicos por hiperactividad de la vía mesolímbica.
	Los antagonistas D2, como la metoclopramida (reliveran), bloquean el receptor D2 a nivel gastrointestinal, intensificando la liberación de Ach en las motoneuronas colinérgicas que inervan el músculo liso, respetando el patrón coordinado de la actividad motora del tracto gastrointestinal.
Además, la metoclopramida (pero no la domperidona ni levosulpiride) tiene efecto agonista 5-HT4 (procinético) y antagonista 5-HT3 vagal (antiemético). No actúa a nivel del colon.
	Los agonistas dopaminérgicos de estructura ergotamínica, como la cabergolina y bromocriptina, no se utilizan actualmente ya que producen trastornos fibróticos, y sus efectos no son tan buenos como la levodopa.
1.3 – ANTICOAGULANTES ORALES
Mecanismo de acción, diferencia con la heparina.. Acciones Farmacológicas. Medición de su efecto. Reacciones adversas. Riesgo fetal. Interacciones: con aspirina, con otros antiinflamatorios no esteroideos ácidos, hipoglucemiantes orales, hipolipemiantes, antibacterianos y anticonvulsivantes. Un ejemplo (elegido por el alumno): Farmacocinética. Un ejemplo de UN antiagregante plaquetario elegido por el alumno, farmacocinética y reacciones adversas. Vitamina K: Mecanismo de acción, farmacocinética, diferencias entre fitonadiona y menadiona.
	Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina y el acenocumarol, inhiben la síntesis de los factores II, VII, IX y X, que son producidos por la γ-glutamil-carboxilasa, enzima que requiere de la vitamina K en estado reducido como cofactor, y la oxida. Para volver a reducirse, se utiliza la epóxido-reductasa, que es inhibida por la warfarina de forma competitiva. 
	No tienen efectos sobre los factores ya sintetizados, por lo que no actúan de forma inmediata (latencia 3-5 días). También inhiben la síntesis de las proteínas C y S, que son anticoagulantes, y su concentración disminuye antes que la de los factores de la coagulación, por lo que los primeros días tienen efecto procoagulante, y se administran con heparina (efecto cabalgante).
	La heparina, en cambio, inhibe directamente al factor IIa y al Xa, y aumenta la actividad de la antitrombina III, por lo que tiene un efecto inmediato.
· A: Oral, parenteral, rectal.
· D: UPP 95%, V ½: acenocumarol 10-24 hs; warfarina 25-60 hs. Atraviesan placenta.
· M: Hepático por CYP2C9.
· E: Renal y biliar.
	Los efectos adversos son: hemorragias (hematomas, sangrados, se contrarrestan con plasma fresco o vitamina K), necrosis cutánea e intestinal, síndrome del dedo gordo púrpura, urticaria, dermatitis, alopecia, fiebre, náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, diarrea. Están contraindicados en embarazadas por ser teratogénicos y favorecer el riesgo de hemorragia fetal o neonatal.
· Los AINES desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a proteínas plasmáticas.
· El AAS favorece el riesgo de sangrado por ser antiagregante plaquetario.
· Los hipolipemiantes (colestiramina) disminuyen la absorción.
· Los suplementos de vitamina K inhiben el efecto.
· Los antibacterianos disminuyen la producción intestinal de vitamina K, aumentando el efecto anticoagulante.
· La carbamazepina, fenitoína y barbitúricos inducen al CYP2C9 y disminuyen la biodisponibilidad.
El apixaban es un anticoagulante oral que inhibe directamente al factor Xa. Tiene 87% UPP, se metaboliza por el CYP3A4, y se elimina por el riñón, por la P-glicoproteína renal.
	El ácido acetilsalicílico es un antiagregante que a bajas dosis (75-320 mg) es un inhibidor irreversible de la COX 1, y por lo tanto, inhibe la síntesis de tromboxano A2. A dosis más altas inhibe la síntesis de prostaciclinas a nivel del endotelio, que son antiagregantes, por lo que se pierde el efecto antiagregante del ácido acetilsalicílico.
· A: Oral. Concentración máxima a 1 hora.
· D: UPP 80-90%, V ½ 30-40 min.
· M: Hepático.
· E: Renal.
Los efectos adversos son: irritación gástrica, úlcera gástrica, náuseas, vómitos, hepatotoxicidad, asma, nefrotoxicidad, hemorragias, Síndrome de Reye (en niñes con infecciones virales).
La vitamina K es un cofactor dela γ-glutamil-carboxilasa, que promueve la síntesis hepática de los factores II, VII, IX, X y proteínas C y S (inactivan factores V y VIII). La osteocalcina de los osteoblastos también dependen de la vitamina K.
1.4 – MACRÓLIDOS. ÁCIDO FUSÍDICO.
Macrólidos: mecanismo de acción. Vías de administración. Espectro antimicrobiano. Eritromicina. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones con digoxina, teofilina (no importante dado que es por CYP1A2) y ciclosporina. Interacciones con clindamicina y cloranfenicol. Otro macrólido (elegido por el alumno): diferencia con eritromicina. Ácido fusídico: mecanismo de acción. Espectro antimicrobiano.
	Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro, AUC/CIM dependientes, que actúan sobre la síntesis proteica. Tienen efecto post-antibiótico de 6 horas. Ingresan por difusión facilitada (más concentración en Gram negativas), y se unen de forma reversible a la subunidad mayor (50S) del ribosoma, inhibiendo la translocación.
	Los macrólidos clásicos son: eritromicina, espiramicina, josamicina, roxitamicina, oleandomicina; y los nuevos son: azitromicina, claritromicina, diaxomicina, roxitromicina, fidaxomicina y diritromicina.
MT: CAREF (Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Eritromicina, Fidaxomicina).
· A: Oral o IV. Claritromicina tiene 1° paso hepático. Eritromicina y azitromicina tienen baja bd con alimentos.
· D: Se acumulan en macrófagos. Concentran bien en tejidos excepto LCR.
· M: Hepático CYP3A4 (inhiben 3A4), excepto azitromicina.
· E: Biliar.
Su espectro cubre bacterias como:
· Cocos Gram positivos (Streptococcus, Staphylococcus) SS
· Bacilos Gram positivos (Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes) CL
· Gram negativos (Neisseria, Bordetella pertussis, H. pylori, Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi)
· Micobacterias atípicas (M. avium, leprae, scrofulaceum, kansasii).
· Intracelulares (Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma, Ureaplasma, Legionella pneumophila);
· Parásitos (los nuevos macrólidos tienen más afinidad contra estos) (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium).
La claritromicina es mucho más activa contra micobacterias oportunistas que la eritromicina, y los alimentos no reducen su biodisponibilidad oral.
	Los efectos adversos son toxicidad gastrointestinal, efecto procinético intestinal (eritromicina), arritmias, hepatotoxicidad (hepatitis colestática), hipersensibilidad, cefaleas, eosinofilia, visión borrosa y flebitis.
MT: MACRO (Motilidad gastrointestinal, Arritmias, hepatitis Colestática, Rash (hipersensibilidad), Ojos (visión borrosa) y Oidos (ototoxicidad)).
· Inhiben el metabolismo de la teofilina (CYP1A2).
· Compiten por el sitio de acción con lincosamidas y cloranfenicol (no deben asociarse).
· Por alteración de la flora intestinal, la eritromicina aumenta la biodisponibilidad de digoxina en personas portadoras de Eubacterium lentum, puede producir déficit de vitamina K ydisminución de la eficacia de anticonceptivos orales.
	El ácido fusídico es una lincosamida bacteriostática, que puede ser bactericida para Staphylococcus (incluido SAMR), de pequeño espectro, que actúa inhibiendo la síntesis proteica por su unión a la subunidad mayor del ribosoma (50S).
	Su espectro cubre Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Corynebacterium spp., Clostridium spp., Neisseria, Nocardia spp., Mycobacterium tuberculosis.
· A: Oral, IV, tópico.
· D: Amplia.
· M: Hepático.
· E: Biliar.
1.5 – ANTIHELMÍNTICOS
Mebendazol, albendazol, tiabendazol, niclosamida, piperazina, pamoato de pirantelo: Mecanismos de acción. Espectro antiparasitario. Reacciones adversas. Principales características farmacocinéticas.
>INHIBIDORES DE LA ORGANIZACIÓN MICROTUBULAR
	Los benzimidazoles son parasiticidas de amplio espectro que son efectivos sobre nematodos y algunos protozoos (E. vermicularis, Taenia, Ascaris, Uncinarias, Toxocara, T. trichiura). Son el mebendazol, albendazol y tiabendazol (este último es más selectivo contra Strongyloides y Trichinella pero es el que más efectos adversos tiene). Albendazol también es efectivo contra cestodos (tenias y Echinococcus).
	Alcanzan altas concentraciones dentro del parásito, y se fijan a la isoforma de la beta tubulina, desordenándola y degradando el sistema microtubular. También inhiben la captación de glucosa y enzimas relacionadas con el metabolismo energético.
· A: Oral, alto 1° paso hepático. Albendazol es una prodroga y debe administrarse con alimentos si se quiere utilizar a nivel sistémico. Mebendazol debe administrarse en ayunos.
· D: UPP elevada. Atraviesa placenta. Albendazol se concentra en quistes de Echinococcus granulosus.
· M: Hepático. CYP1A2 para tiabendazol (inhibe CYP1A2), CYP34A el resto. 
· E: Renal. Tiabendazol por biliar.
	Los efectos adversos son gastrointestinales, hipersensibilidad, reacción de Mazzotti, hepatotoxicidad, neurológicos (somnolencia, cefalea, tinnitus, parestesias, alteraciones visuales, convulsiones), granulocitopenia, alopecia, hipospermia y teratogénesis. 
Las contraindicaciones son: hipersensibilidad, antecedentes de úlcera gastrointestinal, embarazo (C).
>PARALIZANTES DEL PARÁSITO
	La piperazina es un vermífugo que produce una parálisis flácida reversible, por agonismo de los receptores GABAA, lo que genera hiperpolarización por modificaciones de la conductancia al Cl-, e inhibe el peristaltismo del parásito. Se utiliza contra nematodos, como Ascaris lumbricoides y Enterobius vermicularis. Se administra por vía oral y se excreta por vía renal sin modificaciones.
	Los efectos adversos son náuseas, vómitos, dolor abdominal, neurotoxicidad. Está contraindicado en pacientes con epilepsia o enfermedades neurológicas. No debe indicarse junto con Pamoato de Pirantelo, ya que sus efectos se antagonizan.
El pamoato de pirantel produce parálisis rígida. Actúa desde la luz intestinal (baja solubilidad, se excreta en heces sin cambios), difundiendo al interior del parásito, donde genera una activación tónica nicotínica e inhibición de la AchE. Se indica para todos los nematodos excepto T. trichuria. 
Los efectos adversos son gastrointestinales, hipersensibilidad, cefalea, mareos, somnolencia, insomnio, fiebre, debilidad. Las contraindicaciones son hipersensibilidad, insuficiencia hepática (un 5% se absorbe y metaboliza en el hígado) y menores de 2 años.
>INHIBIDORES DE LA FOSFORILACIÓN DE ADP
	La niclosamida aumenta el consumo de O2 del parásito, y a mayores dosis inhibe la síntesis de ATP por desacople de la fosforilación oxidativa. Están indicados para cestodos (Taenias e Hymenolepis nana). Los efectos adversos son gastrointestinales e hipersensibilidad.
· A: Oral, sin/baja absorción. Se administra en ayunas con un purgante que facilite la eliminación del parásito.
· M: Hepático.
· E: Renal.
BOLILLA 2
2.1 – MECANISMO DE ACCIÓN DE INOTRÓPICOS. DOPAMINA Y DOBUTAMINA:
Definir el efecto inotrópico. Clasificación de fármacos inotrópicos positivos según su mecanismo de acción. Mecanismo de acción de digitálicos, dopamina, dobutamina, amrinona y milrinona. ¿Por qué algunos inotrópicos facilitan la relajación de las fibras miocárdicas y otros no? Efecto de las 5 drogas arriba especificadas sobre el consumo de oxígeno y sobre otras propiedades del miocardio. Contribución del sistema nervioso autónomo a los efectos miocárdicos de las 5 drogas arriba mencionadas. Dopamina: relación dosis/kg – efectos hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos Adversos
Dobutamina: efectos hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos Adversos. Otro inotrópico elegido por el alumno con un mecanismo de acción distinto a los de las drogas arriba indicadas. Farmacocinética, efectos adversos y diferencias con los digitálicos.
	Los inotrópicos aumentan la fuerza de contracción del corazón, y, por lo tanto, el volumen minuto. 
	Los digitálicos se unen a la subunidad alfa de la ATPasa de la bomba Na/K, inhibiendo de forma reversible. Esto produce acumulación de Na+ intracelular, con el consecuente aumento de Ca2+ citoplasmático, que queda disponible para la siguiente contracción. Además, aumenta el tono parasimpático y disminuye el tono simpático. Tienen efecto sobre las cuatro propiedades cardíacas, pero no alteran la relajación:
· Inotropismo +: Más contractilidad.
· Batmotropismo +: Más excitabilidad.
· Cronotropismo -: Menor frecuencia cardíaca.
· Dromotropismo -: Baja la conducción en el nodo AV.
La dopamina es un precursor de la noradrenalina y adrenalina, que produce liberación de noradrenalina dosis dependiente. Se utiliza en pacientes hipotensos. Aumenta la activación de receptores β1 cardíacos, aumentando la contractibilidad y el consumo de oxígeno.
	< 2 µg/kg/min
	D1 y D2
	Vasodilatación renal, coronaria, mesentérica y cerebral
	2-5 µg/kg/min
	β1 y β2
	Inotrópico + y vasodilatador
	5-15 µg/kg/min
	ɑ1 y β1
	Vasopresor, inotrópico +
· A: Parenteral. No atraviesa barrera hematoencefálica.
· V ½: 2 minutos.
· M: COMT/MAO.
	Los efectos adversos son náuseas, vómitos, cefalea, arritmias y puede generar necrosis si se extravasa durante la administración.
	La dobutamina es un agonista β1 y β2 principalmente, con un leve agonismo ɑ1. Tiene efecto inotrópico por β1, y es vasodilatador por β2. Se utiliza en tests de estrés miocárdico (test de dobutamina).
Los efectos adversos son: taquicardia, taquiarritmias, isquemia miocárdica, tolerancia. Tiene menor incidencia de arritmias que la dopamina.
· A: Intravenosa.
· V ½: 2 minutos.
· M: COMT y conjugación con glucurónico en hígado.
	La amrinona y milrinona son inhibidores de la fosfodiesterasa III. La fosfodiesterasa III disminuye las concentraciones de AMPc intracelular, por lo que sus inhibidores permiten que se continúe activando la PKA, aumentando la disponibilidad de Ca2+. Son inotrópicos positivos y generan vasodilatación.
¿Por qué algunos inotrópicos facilitan la relajación de las fibras miocárdicas y otros no?
	Los fármacos que estimulan la síntesis de AMPc, aumentan la disponibilidad de Ca2+, y activan a los SERCA-fosfolamban, acelerando la relajación, pero también aumentando el consumo de O2 por el gasto contráctil.
2.2 – DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Mecanismos comunes de acción y acciones farmacológicas de los antipsicóticos. Clasificación de los antipsicóticos
según su perfil de efectos adversos. Haloperidol: Diferencias farmacodinámicas con clorpromazina. Principales características farmacocinéticas. Un antipsicótico atípico elegido por el alumno: diferencias con el haloperidol, mecanismo de acción, efectos adversos. Clozapina: Diferencias farmacodinámicas con otros antipsicóticos.
Los antipsicóticos clásicos ejercen su acción mediante bloqueo D2. También tienen bloqueo M, alfa-1, H1 y de canales de calcio (toxicidad cardíaca), lo que define sus efectos adversos.
	Los antipsicóticos sedativos producen sedación, aumento de peso (por bloqueo H1) e hipotensión ortostática (por bloqueo alfa 1). Son la clorpromazina o droperidol
	Los antipsicóticos incisivos tienen un efecto antipsicótico más potentesin tanta sedación, pero producen efectos extrapiramidales e hiperprolactinemia (por fuerte bloqueo D2). Son la trifluoperazina y el haloperidol.
	Los antipsicóticos de transición tienen efectos atropínicos (por bloqueo M1). Es la tioridazina.
	El riesgo de intoxicación aguda es mínimo, por su amplio rango terapéutico. No producen dependencia física ni psicológica, pero puede aparecer tolerancia luego de 1-2 semanas para los efectos sedante, hipertensivo y anticolinérgico; y produce efecto rebote en caso de suspender el tratamiento. Pueden producir síndrome neuroléptico (indiferencia afectiva, falta de iniciativa, falta de motivación, disminución de la activación del SNC), que es esperable con el tratamiento.
Los efectos adversos son: síndrome neuroléptico maligno (cuadro grave, con daño cerebral, rigidez muscular extrema, hipertermia, disautonomías, síndrome confusional, convulsiones o coma; el antídoto es dantroleno), síntomas extrapiramidales, como distonías (tempranas y tardías, que pueden ser irreversibles; el antídoto es biperideno, un antimuscarínico) y discinesias, parkinsonismo (bradicinesia, rigidez, temblor de reposo), acatisia.
También puede causar efectos en el sueño/vigilia, disminución del umbral convulsivo, hipotensión ortostática, arritmias, galactorrea, amenorrea, disminución de la libido, eosinofilia, agranulocitosis, SiADH, ictericia colestásica, urticaria, fotosensibilidad, pigmentación azulada en las zonas expuestas, depósitos córneos, retinopatía pigmentaria, aumento del apetito y peso.
· Antagonizan el efecto antiparkinsoniano de L-DOPA.
· Potencian el efecto de otros bloqueantes muscarínicos.
· Potencian el efecto de los depresores del SNC.
	El haloperidol se administra por vía oral, con un primer paso hepático. Se metaboliza en el hígado, y tiene una eliminación multicompartimental, con una vida media de 12-40 hs. Es un antipsicótico incisivo, tiene mayor bloqueo D2 y menor bloqueo M, alfa 1, y H1 que la clorpromacina (sedativo), lo que le confiere un mayor efecto antipsicótico, pero una mayor incidencia de efectos adversos extrapiramidales. 
	La quetiapina tiene bloqueo 5HT2 y D2, con agonismo alfa 1 y H1, y leve M. Produce pocos síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia; y los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, mareos, hipotensión ortostática, y taquicardia sinusal reversible. Sin embargo, tiene mayor incidencia de arritmias, y atraviesan placenta.
La clozapina es un antipsicótico atípico que produce mínimos síntomas extrapiramidales, no produce aumento de PRL ni discinesias tardías. Se reserva como última instancia de tratamiento, porque es la más efectiva. Se metaboliza por el CYP2C9, por lo que en pacientes tabaquistas debe aumentarse la dosis. Genera sedación, hipotensión, hipersalivación, efectos anticolinérgicos y aumento de peso. Es el antipsicótico con mayor riesgo de producir síndrome metabólico. Puede producir miocarditis, agranulocitosis y convulsiones (dosis dependiente).
2.3 – HEPARINA Y HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
Mecanismos de acción. Acciones Farmacológicas. Medición de su efecto. Farmacocinética. Reacciones Adversas. Riesgo Fetal. Interacciones con antiagregantes plaquetarios y con protamina. Heparina de bajo peso molecular. Diferencias con la heparina.
La heparina inhibe al factor IIa y al factor Xa, y aumenta 1000 veces la actividad de la antitrombina III, pero sólo si tiene una longitud mayor a 18 sacáridos (las no fraccionadas). No atraviesan placenta. 
Las heparinas de bajo peso molecular, como la enoxaparina, tienen mayor afinidad por el factor Xa que por el IIa. Fondaparinux sólo inhibe al factor Xa.
Los efectos adversos son hemorragias, trombocitopenia inducida por heparina (por hipersensibilidad, más frecuente en la heparina de alto peso), osteoporosis, aumento de las transaminasas e inhibición de la aldosterona.
El antídoto de la heparina de alto peso molecular es el sulfato de protamina, que bloquea la acción de la heparina no fraccionada mol a mol.
	Se utiliza para enfermedad tromboembólica, ACV, síndromes isquémicos, intervencionismo cardíaco, coagulación intravascular diseminada (CID), síndrome antifosfolipídico.
	No fraccionada
	Fraccionada (enoxaparina, dalteparina)
	Misma afinidad por Xa y IIa
	Mayor afinidad por factor Xa
	Administración intravenosa
	Administración IV o subcutánea
	V ½ 1-5 hs. No atraviesa placenta.
	V ½ 4-6 hs. No atraviesa placenta.
	Menor excreción renal. Cinética orden 0.
	Mayor excreción renal. Cinética de orden 1.
	Control con KPTT
	No requiere control de rutina (excepto en insuficiencia renal, embarazadas, niñxs, obesidad, desnutridos, se controla con el factor Xa)
Las contraindicaciones son:
· Absolutas: Diátesis hemorrágica grave, procesos hemorrágicos activos, HTA no controlada, hemorragia intracraneal reciente, aneurismas intracerebrales, aneurisma aórtico disecante.
· Relativas: Alteraciones hemostáticas (hemofilia), hemorragias graves recurrentes, úlcera gastroduodenal activa, trombocitopenia intensa.
2.4 –ISONIAZIDA.
Espectro Antibacteriano. Farmacocinética. Diferencias Genéticas. Reacciones Adversas. Mecanismos de Producción. Factores de Riesgo. Interacciones con rifampicina, ácido para-aminosalicílico, fenitoína y vitamina B6.
La isoniacida (H) es una prodroga bactericida para las micobacterias de rápida división, y bacteriostática para las de lenta. Por su bajo peso molecular se concentra en el citosol bacteriano, donde es metabolizado a radical isonicotinilo por la enzima katG. Este radical reacciona con el NADH (por la enzima InhA) para formar isonicotil-NAD, su metabolito activo, que es un falso sustrato de FAS II, inhibiendo la síntesis de ácidos micólicos. Como consecuencia, se desestructura la capa externa, y aumenta la permeabilidad de la micobacteria.
	Sólo cubre a micobacterias. M. tuberculosis y M. bovis son más sensibles.
· A: Oral. Los alimentos disminuyen su absorción.
· D: Concentra en fluidos y en material caseoso. V1/2: 1-3 hs. Atraviesa placenta y BHE.
· M: Hepático por acetilación (N-acetiltransferasa) a acetilisoniazida, que es hidrolizada. Induce CYP2E1; e inhibe CYP2C19, 3A4 y 2D6.
· E: Renal. Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal.
	La eliminación de isoniacida en los pacientes se clasifica en dos grupos fenotípicos, ya que la N-acetiltransferasa tiene polimorfismo en la población. Los acetiladores lentos eliminan un 30% de la droga por vía urinaria sin metabolizar. Los acetiladores rápidos eliminan isoniacida 4-5 veces más rápido, y predominan en poblaciones asiáticas. 
	Los efectos adversos son: polineuropatía periférica (los metabolitos desplazan la vitamina B6, debe adicionarse la vitamina al tratamiento), anemia por déficit de B6, convulsiones, neuritis y atrofia ópticas, mareos, estupor, deterioro de la memoria, hepatotoxicidad, hipersensibilidad, gastrointestinales.
	Las contraindicaciones son: hepatitis por isoniazida previa, hepatopatías crónicas, alcoholismo crónico, hipersensibilidad e insuficiencia renal severa.
· Rifampicina, pirazinamida, alcohol y paracetamol favorecen la hepatotoxicidad.
· La piridoxina (B6) se desplaza de sus sitios de unión, ya que la isoniacida es análoga.
· La isoniazida reduce la efectividad de la insulina, ya que aumenta la captación intestinal de glucosa.
· La isoniazida aumenta el metabolismo de paracetamol por inducción del CYP2E1.
· La isoniazida disminuye el metabolismo de carbamazepina, diazepam, etosuximida, teofilina y vincristina por inhibición del CYP3A4; y de diazepam, fenitoína y warfarina por CYP2C19.
2.5 – ANTIVIRALES.
Aciclovir. Zidovudina. Amantadina. Otra droga antiviral. Mecanismo de acción. Espectros antivirósicos. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones.
	Aciclovir es un análogo nucleosídico de guanosina. Es una prodroga que es captada por las células infectadas, y convertida en falsos sustratos de las polimerasas virales, lo que inhibe su replicación. Su metabolismo comienza por la timidina quinasa viral, y luego se completa por timidina quinasas celulares, por loque el metabolito activo se acumula sólo en las células infectadas. No tiene grupo hidroxilo en el extremo 3', por lo que causa que las cadenas se corten antes (es terminador final).
	Actúa sobre virus de la familia Herpesviridae: HSV1/2, VZV, CMV y HHV-6. No puede eliminar las formas latentes ganglionares.
· A: Oral (baja BD), tópica, endovenosa.
· D: Distribución extensa. Atraviesa leche materna y placenta (cat B).
· M: Fosforilación en 3 pasos. V1/2: 2-4 hs.
· E: Renal por filtración y secreción tubular.
Los efectos adversos de la administración tópica son irritación y ardor transitorio. Los orales son: náuseas, diarrea, erupciones cutáneas, cefalea, insuficiencia renal, neurotoxicidad, trombocitopenia, anemia y neutropenia. Los de endovenosa son: flebitis, encefalopatía y disfunción renal reversible.
· El uso de zidovudina + aciclovir puede producir somnolencia y letargia.
· Otros nefrotóxicos como anfotericina B, glicopéptidos, cisplatino y aminoglucósidos aumentan la nefrotoxicidad.
· Probenecid prolonga la vida media del aciclovir al disminuir su excreción renal.
· Aciclovir aumenta la toxicidad del metotrexato por competir por su eliminación a nivel renal.
	Zidovudina es un análogo nucleosídico de timidina, efectivo contra la retrotranscriptasa reversa del VIH. Se administra por vía oral o IV, pero interactúa mucho con alimentos y tiene un gran primer paso hepático. Se utiliza en el trabajo de parto y profilaxis post exposición. Tiene una alta barrera genética y no tienen muchas interacciones.
La toxicidad es selectiva sobre las proteínas virales, ya que la retrotranscriptasa tiene mayor afinidad por estos nucleótidos y no tiene capacidad correctora; pero la zidovudina tiene efecto también sobre la ADNγ polimerasa mitocondrial, lo que puede producir efectos adversos: lipodistrofias, anemias, leucopenia, miopatías, neuropatías periféricas, hepatotoxicidad, pancreatitis, acidosis láctica, hipersensibilidad. 
· A: Oral o IV.
· D: Baja UPP. Tienen acumulación intracelular y atraviesan barreras.
· M: Fosforilasa humana.
· E: Renal.
	La amantadina bloquea a la proteína M2 del virus Influenza, un canal de protones de membrana que acidifica la partícula viral, inhibiendo su descapsidación.
· A: Oral
· D: 40-70% UPP.
· M: Hepático, reacciones de fase 1 y 2.
· E: Renal. Amantadina sin metabolizar (90%)
	Los efectos adversos más frecuentes son: nerviosismo, aturdimiento, dificultad para concentrarse e insomnio. Ambos pueden producir pérdida del apetito y náuseas. Son categoría C en el embarazo.
OTRA DROGA ANTIVIRAL: Valaciclovir es una prodroga, se activa por una hidroxilasa a nivel intestinal. Tiene mayor biodisponibilidad que aciclovir, reduciendo las tomas necesarias por día. Disminuye la incidencia de neuralgia postherpética, y tiene menor incidencia de efectos adversos, pero es mucho más caro.
BOLILLA 3
3.1 – DROGAS DE ACCIÓN CENTRAL PARA EL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL
Clonidina, Metildopa, Guanfacina y Guanabenz: mecanismos de acción, acciones farmacológicas, efectos directos inmediatos y a largo plazo, características farmacocinéticas, indicaciones, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones
	Clonidina, ⍺-metildopa, guanfacina y guanabenz son antihipertensivos de acción central de 1° generación. Son agonistas parciales ⍺2 de los receptores postsinápticos hipotalámicos, disminuyendo la secreción de adrenalina y noradrenalina. Disminuyen la presión arterial por reducir el gasto cardíaco y la resistencia periférica, y pueden causar hipotensión ortostática. A dosis elevadas también se unen a receptores ⍺1 periféricos y causan hipertensión.
	La ⍺-metildopa es una prodroga, se metaboliza a ⍺-metil-noradrenalina, que interactúa con receptores presinápticos ⍺2, disminuyendo la salida de noradrenalina y adrenalina a nivel central. 
No modifica flujos coronarios ni cerebrales, disminuye la actividad de renina, y aumenta la retención de Na+ y H2O. 
	Se utilizan para la diarrea diabética (aumentan la absorción de agua y electrolitos), y como tratamiento para adicciones. ⍺-metildopa se utiliza para la hipertensión crónica en el embarazo y preeclampsia.
	Los efectos adversos son sedación, falta de concentración, analgesia, sedación, xerostomía, edemas, bradicardia sinusal, constipación, náuseas, aumento de peso.
3.2 – CONCEPTOS GENERALES SOBRE PSICOFÁRMACOS
Concepto de psicofármaco. Diferencias entre efecto ansiolítico y efecto sedante. Diferencias entre antipsicóticos incisivos y sedativos (un ejemplo elegido por el alumno). Mecanismos involucrados en estos 2 efectos. Diferencias entre efecto antidepresivo y efecto psicoestimulante. Farmacodependencia a los psicofármacos. Psicofármacos que promueven y que no promueven farmacodependencia: un ejemplo de cada uno. Requisitos legales para la prescripción de psicofármacos.
	Un psicofármaco es una droga que puede modificar la actividad psíquica. Se clasifican de acuerdo a su efecto sobre el SNC:
· Psicolépticos: Depresor del SNC. Antipsicóticos, ansiolíticos o hipnosedantes.
· Psicoanalépticos: Estimulantes del SNC. Antidepresivos, psicoestimulantes.
· Psicodislépticos: Producen alucinaciones.
	La ansiolisis es la disminución de la ansiedad (sobreestimulación del SNC), la sedación es la disminución del estado de alerta, por disminución de la actividad del SNC, y la hipnosis es la inducción del sueño.
Los antipsicóticos sedativos tienen efecto terapéutico por bloqueo D2, y además producen sedación, aumento de peso (por bloqueo H1) e hipotensión ortostática (por bloqueo alfa 1). Son la clorpromazina o droperidol.
	Los antipsicóticos incisivos tienen un efecto antipsicótico más potente sin tanta sedación, pero producen efectos extrapiramidales e hiperprolactinemia (por fuerte bloqueo D2). Son la trifluoperazina y el haloperidol.
	El efecto antidepresivo mejora la neurotransmisión serotoninérgica en un individuo deprimido, pero no estimula la actividad del SNC normal; mientras que el efecto psicoestimulante estimula la actividad del SNC sin importar el estado previo.
	Las benzodiazepinas producen farmacodependencia y tolerancia, y su suspensión brusca puede generar síntomas de abstinencia.
	Los psicofármacos deben recetarse en triple receta archivada.
3.3 – ESTATINAS
Mecanismo de acción y acciones farmacológicas sobre las lipoproteínas séricas y los triglicéridos; efectos pleiotrópicos cardioprotectores, sobre la función endotelial, la formación de la placa, la inflamación, la coagulación y la oxidación de la LDL. Reacciones Adversas. Interacciones y efectos del tratamiento combinado con resinas de intercambio, fibratos, inhibidores de la absorción intestinal de colesterol. Una estatina elegida por el alumno: farmacocinética.
Las estatinas disminuyen principalmente el colesterol LDL. Hay algunas que son prodrogas, como simvastatina y lovastatina, y otras que son drogas activas, atorvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina y pitavastatina. Inhiben de forma competitiva a la HMG-CoA reductasa, que cataliza el paso limitante de la síntesis de colesterol. Indirectamente aumentan la expresión del receptor de LDL, aumentando su depuración.
	Disminuyen el colesterol total, LDL-C, triacilglicéridos (sólo si > 250 mg%) y aumentan de forma moderada HDL-C. También tienen efectos cardioprotectores pleiotrópicos, que van más allá de los efectos terapéuticos: mejoran la función endotelial, la estabilidad de las placas de ateroma, son antitrombóticos, y disminuyen la inflamación. El efecto se consigue al acumular factores de la síntesis del colesterol (terpenos), que llevan a que los macrófagos se diferencien a un perfil M2. Disminuyen el riesgo cardiovascular.
· A: Oral, absorción variable (30-85%) por paso hepático (OATP1B1)
· D: UPP elevada. V ½ 1-4 hs. Simvastatina tiene 12 hs; y rosuvastatina y atorvastatina, 20 hs.
· M: Hepático (CYP3A4, 2C9 y glucuronidación).
· E: Biliar
	La síntesis hepática de colesterol es mayor a la medianoche, así que las estatinas con V ½ de 4 horas o menos (todas menos atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina)deben tomarse por la noche. 
	Los efectos adversos son gastrointestinales, cefaleas, insomnio, hipersensibilidad, miopatías (mialgias, miositis, rabdomiólisis) y hepatotoxicidad. La incidencia de miopatías aumenta con estados hipocatabólicos como: la edad avanzada, insuficiencia renal o hepática, hipotiroidismo no tratado, e interacciones farmacológicas.
	Se suspende el tratamiento si hay elevación del CPK >5 veces al valor normal, con síntomas o >10 sin síntomas (en este caso no se le vuelven a administrar estatinas); o si hay transaminasas >3 veces sobre el valor normal con síntomas, o >5 sin síntomas.
	Las contraindicaciones son: miastenia gravis, insuficiencia renal, embarazo, lactancia e hipersensibilidad.
· Las resinas de intercambio y antiácidos disminuyen la absorción de las estatinas.
· Los inhibidores de CYP (ciclosporina, azoles, eritromicina, amiodarona) aumentan las concentraciones de estatinas.
· Los fibratos inhiben OATP, y aumentan la concentración de estatinas.
· Otros hipolipemiantes potencian el descenso de LDL-C.
3.4 – MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS DROGAS ANTIBACTERIANAS
Efecto de las drogas sobre la síntesis de la pared bacteriana. Efecto de drogas sobre la membrana plasmática de bacterias y hongos. Efectos de drogas antibacterianas sobre la función ribosomal. Interacciones entre las drogas que actúan a nivel de la subunidad 50 S. Efectos de las drogas antibacterianas sobre la síntesis y la integridad del ADN
Efectos de drogas antibacterianas sobre la transcripción. Efectos de drogas antibacterianas sobre la síntesis de tetrahidrofolato. Drogas antibacterianas de acción inespecífica. Diferencias estructurales entre bacterias Gram positivas y Gram negativas: su importancia en relación al efecto de los fármacos antibacterianos.
Drogas que actúan sobre la síntesis de la pared bacteriana:
· Beta-lactámicos: bactericidas de espectro pequeño, tiempo dependientes, con efecto post-antibiótico. Se unen a las PBP (penicillin binding protein), que intervienen en la síntesis del peptidoglicano, e inhiben la transpeptidación (formación de enlaces peptídicos cruzados) de forma competitiva, debilitando la pared bacteriana, lo que activa mecanismos de autolisis en la bacteria, y llevan a su muerte. Sólo actúa sobre bacterias en crecimiento.
· Glicopéptidos: bactericidas tiempo dependientes de pequeño espectro, con efecto post-antibiótico. La vancomicina actúa sobre la pared bacteriana, al unirse a una región de la PBP denominada extremo D-Alanina-D-Alanina, impidiendo la transpeptidación y la transglicosilación del peptidoglicano. La resistencia está dada por modificaciones en los aminoácidos del sitio blanco.
· Isoniacida (H): prodroga bactericida. Por su bajo peso molecular se concentra en el citosol bacteriano, donde es metabolizado a radical isonicotinilo por la enzima katG. Este radical reacciona con el NADH (por la enzima InhA) para formar isonicotil-NAD, su metabolito activo, que es un falso sustrato de FAS II, inhibiendo la síntesis de ácidos micólicos. Como consecuencia, se desestructura la capa externa, y aumenta la permeabilidad de la micobacteria.
Drogas que actúan sobre la membrana plasmática de hongos y bacterias (no encontré que afecte también a bacterias, pongo antifúngicos):
· Anfotericina B: atraviesa la pared celular durante la fase de crecimiento del hongo, y actúa uniéndose al ergosterol de la membrana y formando poros, causando un desequilibrio electrolítico y la lisis celular.
· Azoles: inhiben de forma reversible la enzima 14-alfa-esterol-demetilasa, que cataliza el paso limitante de la síntesis de ergosterol. Esto lleva a un agotamiento del ergosterol de la membrana, y acumulación de mediadores tóxicos que llevan a la detención del crecimiento.
· Alilaminas: inhiben la síntesis del ergosterol al inhibir a la enzima escualeno 2,3-epoxidasa, causando la acumulación de escualeno, que lleva a la muerte del hongo. Son terbinafina y naftifina. 
· Equinocandinas: inhiben a la beta-1,3-D-glucano sintetasa de forma no competitiva, necesaria para la síntesis de D-glucano de la pared fúngica. Son la caspofungina, micafungina y anidulafungina.
Drogas que actúan sobre la función ribosomal:
· Macrólidos: bacteriostáticos de amplio espectro con efecto post-antibiótico de 6 hs. Ingresan por difusión facilitada (más concentración en bacterias gram positivas), y se unen de forma reversible a la subunidad mayor del ribosoma, inhibiendo la translocación, y así, la síntesis proteica. Compiten por el sitio de acción con lincosamidas y cloranfenicol.
· Lincosamidas: bacteriostáticos de amplio espectro que actúan sobre la síntesis proteica, al unirse reversiblemente a la subunidad 50S e inhibir el ingreso al sitio A del aminoacil-tARN, terminando la síntesis proteica. Así, desorganizan polisomas e inhiben ribosomas funcionantes.
· Cloranfenicol: bacteriostático de espectro reducido. Inhibe la síntesis de proteínas al unirse de manera reversible a la subunidad 50S ribosomal, bloqueando el ingreso del aminoacil ARNt al sitio A. También inhibe la síntesis proteica a nivel mitocondrial, produciendo toxicidad. Está en desuso porque produce discrasias sanguíneas.
· Tetraciclinas: bacteriostáticos de amplio espectro. Inhiben la síntesis de proteínas por unirse de manera reversible a la subunidad 30S ribosomal en el sitio A, e impedir el anclaje del aminoacil-ARNt. Tienen uso limitado por la resistencia y escasa tolerabilidad. 
· Aminoglucósidos: bactericidas concentración dependiente de pequeño espectro, con efecto post antibiótico. Inhiben la síntesis proteica, al unirse a la subunidad 30S y producen proteínas anómalas, errores de lectura, terminación prematura del ARNm y disminución del pool de ribosomas.
· Fase I: Es una fase lenta, dependiente de energía. Primero se adhieren a la membrana externa, y difunden mediante un antiporte (que utilizan el gradiente de protones) para llegar al espacio periplásmico. Este antiporte es bloqueado por cationes divalentes, anaerobiosis, pH ácido, y osmolaridad elevada.
· Fase II: Es una fase rápida, dependiente de energía. Las proteínas anómalas se acumulan en el citosol, activando mecanismos de muerte, y además se insertan en la membrana celular y alteran la permeabilidad, lo que aumenta la permeabilidad de aminoglucósidos, y producen shock osmótico. Se empieza a expresar el operón OPA, que induce un canal dependiente de energía que transporta aminoglucósidos al citosol. También son bactericidas por depleción de ATP.
Drogas antibacterianas que afectan la síntesis e integridad del ADN:
· Quinolonas: bactericidas concentración y tiempo dependientes o bacteriostáticas (1° generación) de pequeño espectro, con efecto postantibiótico. Actúan sobre los ácidos nucleicos al inhibir a la topoisomerasa II. Las quinolonas fluoradas también inhiben a la topoisomerasa IV. La quinolona se une a la topoisomerasa luego de que corte al ADN, y se forma un complejo denominado aducto, que contiene a la topoisomerasa, al ADN cortado y a la quinolona. Cuando los aductos pertenecen en posición, se inhibe la replicación (bacteriostática), pero cuando la velocidad de disociación es rápida (fluoradas), se activan mecanismos de muerte bacteriana (bactericida).
· Nitroimidazoles: bactericida y parasiticida concentración dependiente, con efecto post-antibiótico de 3 hs. Tiene toxicidad selectiva para microorganismos anaerobios o microaerófilos. Son prodrogas, ingresan a los microorganismos por difusión simple y son activadas por nitroreductasas, que utilizan mediadores de la cadena de electrones como dador de electrones, impidiendo que sean utilizadas para obtener energía. Esto también genera un radical nitro altamente reactivo que induce la degradación de ADN, ARN, proteínas y polifosfatos; e inhiben la ADNasa I, que normalmente repara el ADN fragmentado. Además, cuando los radicales nitro se reoxidan generan especies reactivas del oxígeno, que causan daño celular.
Drogas antibacterianas que afectan la transcripción:
· Rifamicinas: bactericida de espectro pequeño. Se une a la subunidadβ de la ARN polimerasa, y suprime la síntesis de ARN.
Drogas que afectan la síntesis de tetrahidrofolato y antifólicos:
· Sulfonamidas: bacteriostáticos de amplio espectro que actúan inhibiendo la síntesis de tetrahidrofolato, al inhibir competitivamente la primera enzima en la síntesis, la dihidropteroato sintasa bacteriana.
· Trimetoprima: inhibidor competitivo de la dihidrofolato bacteriana principalmente (también inhibe a la humana pero en menor proporción). Se combina con sulfonamidas.
Diferencias entre Gram negativas y positivas: Las bacterias Gram negativas tienen una membrana externa que limita la permeabilidad celular. Además, el espacio periplásmico de hace que las enzimas líticas de antibióticos se concentren en este sitio y aumenten su eficacia.
3.5 – ANTIMICÓTICOS SISTÈMICOS:
Anfotericina B. Cetoconazol. Fluconazol. Flucitosina. Griseofulvina. Mecanismo de acción. Espectro antimicótico. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones.
La anfotericina B atraviesa la pared celular durante la fase de crecimiento del hongo, y actúa uniéndose al ergosterol de la membrana y formando poros, causando un desequilibrio electrolítico y la lisis celular.
	Es un fungicida de amplio espectro, es decir, es efectivo contra hongos (Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus neoformans, dermatofitos, micosis sistémicas endémicas, Mucor, Sporothrix Shenkii) y parásitos (Leishmania, Naegleria fowleri). 
· A: Intravenosa (goteo lento por vía central + dextrosa 5%), intratecal, intravítrea, intravesical. NO ORAL. La luz, pH, y calor la desnaturalizan, asi que debe cubrirse con una bolsa negra.
· D: Alta UPP. Atraviesa placenta (cat B), no BHE. V1/2 15 días.
· E: Renal y biliar (5% en total). 
	La dosis vida es la dosis que puede recibir un paciente de un fármaco en su vida. En el caso de la anfotericina, es de 3-4 gramos. Una vez que se superan estos valores, hay una mayor incidencia de efectos adversos, especialmente a nivel renal.
	Hay otras formas de presentación además de la convencional (desoxicolato), como la liposomal, complejo lipídico, o dispersión coloidal, que tienen menor nefrotoxicidad, no tienen dosis vida (mayor dosis letal 50), y menos efectos adversos por infusión intravenosa, pero son más costosas.
	Los efectos adversos pueden estar dados por la administración (cefalea, hipotensión arterial, fiebre, escalofríos), que se deben a la liberación de citoquinas frente a anfotericina, y es evitable con la administración previa de AINEs o corticoides. (También está propuesto que es por una reacción mastocitaria, así que se suelen administrar antihistamínicos). Tienden a disminuir con dosis subsiguientes. 
Por la duración del tratamiento, puede producir: tromboflebitis, irritación local, náuseas, vómitos, pérdida de peso, hipersensibilidad, hepatotoxicidad (raro, suspender el tratamiento), alteraciones en el SNC.
La nefrotoxicidad es frecuente y reversible. Puede producir daño glomerular (por vasoconstricción aguda por citoquinas), tubular (produce hipopotasemia, porque tiene afinidad por el colesterol), o déficit de eritropoyetina (produce anemia normocítica normocrómica).
· Otros antifúngicos (equinocandinas) potencian el efecto.
· Otros nefrotóxicos aumentan la nefrotoxicidad (aminoglucósidos).
· Los diuréticos agravan la insuficiencia renal y potencian la hipopotasemia.
Los azoles inhiben de forma reversible la enzima 14-alfa-esterol-demetilasa, que cataliza el paso limitante de la síntesis de ergosterol. Esto lleva a un agotamiento del ergosterol de la membrana, y acumulación de mediadores tóxicos que llevan a la detención del crecimiento.
Los imidazoles son de administración tópica, con muy baja absorción sistémica. Son el clotrimazol, miconazol, ketoconazol (vía oral y tópica), econazol, tioconazol, sertaconazol. Se utilizan para Candida o dermatofitos. Los efectos adversos son a nivel local: eritema, prurito, edema, urticaria.
El ketoconazol puede ser administrado por vía oral (es ácido-resistente, se da con las comidas para favorecer su absorción), no atraviesa BHE, se metaboliza en el hígado y excreta por vía biliar. Sus efectos adversos son: hepatotoxicidad, efecto disulfiram, prolongación del QT e inhibición de la síntesis de hormonas esteroideas. Abarca para Blastomyces, micosis sistémicas endémicas, Candida, y dermatofitos. Se utiliza para el carcinoma de próstata, Síndrome de Cushing y psoriasis. Es un fuerte inhibidor del CYP3A4.
Los triazoles se administran tanto por vía oral como endovenosa. Son el fluconazol (no tiene metabolismo hepático, indicado en insuficiencia hepática), itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol. 
Sólo el fluconazol y el voriconazol alcanzan concentraciones terapéuticas en el LCR. La mayoría (excepto fluconazol) se metabolizan en el hígado (CYP3A4, 2C9, 2C19, glucuronidación). La excreción es por vía biliar (excepto el fluconazol). Salvo el isavuconazol, todos inhiben CYP3A4.
	Fluconazol
	Candida (krusei tiene resistencia natural, glabrata se torna resistente), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis.
	Itraconazol
	Cryptococcus neoformans (NO RECOMENDADO), endémicas (no meningitis), dermatofitos, Candida, Aspergillus spp. Sporothrix schenckii.
	Voriconazol
	Aspergillus, Fusarium, Candida.
	Posaconazol
	Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes, Blastomyces, Candida, Coccidioides immitis.
	Isavuconazol
	Cryptococcus neoformans, Zygomycetes, Candida, Aspergillus.
	Los efectos adversos son: gastrointestinales, cefaleas, hipersensibilidad, hepatotoxicidad (criterio de suspensión), prolongación del QT (principalmente voriconazol), Síndrome de Steven-Johnson, anafilaxia, teratogenia, alopecia reversible (fluconazol), exceso de fluor, fototoxicidad, pancreatitis, miositis, neuropatía periférica, ginecomastia, insuficiencia suprarrenal. El itraconazol es inotrópico negativo. Isavuconazol es el que menos efectos adversos produce. El voriconazol produce alteraciones visuales.
· Inductores del CYP450 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, omeprazol), disminuyen el efecto de azoles.
· Los azoles aumentan la concentración de: ACOs, prednisona, BCC, isoniacida, estatinas, sulfonilureas, warfarina, acenocumarol, cisaprida, alprazolam, astemizol, quinidina, ergotamínicos, ciclosporina y tacrolimus.
	La flucitosina inhibe la síntesis del ADN micótico, sin afectar a las células humanas. No está disponible en Argentina. Se utiliza para Candida, Aspergillus y Cryptococcus neoformans. Los efectos adversos son mielotoxicidad, gastrointestinales y exantema.
	La griseofulvina actúa al nivel de los microtúbulos, interactuando con la tubulina polimerizada, degradando los microtúbulos, e inhibiendo la formación del huso mitótico. Como resultado, se forman células multinucleadas, que no pueden proliferar. Es fungistático. Se utiliza para dermatofitos.
· A: Oral.
· D: Alta afinidad por células productoras de queratina.
· M: Hepático (Induce CYP2C9).
· E: Renal.
	Los efectos adversos son: cefaleas, neuritis periférica, letargo, confusión mental, vértigo, gastrointestinales, hepatotoxicidad (SUSPENDER), alteraciones dermatológicas, teratogénesis e hipersensibilidad.
BOLILLA 4
4.1 – PRAZOSÍN. HIDRALAZINA. DIAZÓXIDO. MINOXIDILO. BLOQUEANTES 5-HT2
Prazosín: mecanismo de acción. Acciones Farmacológicas. Efectos Adversos. Tolerancia. Hidralazina: mecanismo de acción. Acciones Farmacológicas. Farmacocinética. Efectos Adversos. Diferencias genéticas en la prevalencia de uno de los efectos adversos. Diazóxido: mecanismo de acción. Acciones Farmacológicas. Diferencias y similitudes con los diuréticos tiazídicos. Farmacocinética. Reacciones Adversas. Minoxidilo: mecanismos de acción. Efectos Adversos. Bloqueantes 5-HT2: Un ejemplo (elegido por el alumno)
que mierda es todo esto?
	El prazosin es un antagonista de los receptores alfa 1 (media contracción en células musculares lisas), por lo que disminuye la resistencia vascular periférica y el retorno venoso al corazón. Puede provocar cefalea, mareos, astenia, y fenómeno de la primera dosis,que se caracteriza por hipotensión ortostática y síncope, especialmente en personas de edad avanzada, pero se desarrolla tolerancia a ese efecto con el tratamiento prolongado.
	La hidralazina disminuye la concentración de Ca2+ en el músculo liso de las arterias, por lo que reduce las resistencias vasculares periféricas. Además, activa el tono simpático y el SRAA, por lo que produce taquicardia refleja y retención hidrosalina, y pueden producirse episodios de angor (contraindicada en px con cardiopatía isquémica!).
· A: Oral o IV.
· D: UPP 87%.
· M: Hepático por N-acetilación. Los acetiladores lentos tienen niveles plasmáticos más altos y una mayor incidencia de efectos adversos.
· E: Biliar.
	Los efectos adversos son cefaleas, náuseas, enrojecimiento cutáneo, congestión nasal, palpitaciones y taquicardia, y síndrome lúpico inducido por fármacos.
	El diazóxido es un agonista de los canales de K+ del músculo liso vascular, por lo que hiperpolariza a la célula y disminuye la concentración de calcio intracelular. Esto produce vasodilatación principalmente arterial. Produce taquicardia refleja por activación del SRAA (contraindicado en cardiopatía isquémica). Se administra IV, metaboliza en el hígado y elimina por vía renal.
	Los efectos adversos son náuseas, vómitos, enrojecimiento cutáneo, retención hidrosalina, aumento de peso, dolor en el sitio de inyección, hiperglucemia (inhibe la secreción de insulina).
	El minoxidil activa canales de K+ ATP dependientes, hiperpolarizando y relajando el músculo liso vascular. Provoca vasodilatación arterial, incrementando el flujo sanguíneo a diferentes órganos, por lo que incrementa el gasto cardíaco por aumento del retorno venoso. 
	Los efectos adversos son: retención hidrosalina, hipertricosis e isquemia cardíaca en pacientes con arteriopatía coronaria.
4.2 – DROGAS ANTIDEPRESIVAS
Clasificación de las drogas con acción antidepresiva y dar un ejemplo de cada grupo. Mecanismos de acción propuestos. Acciones Farmacológicas. Efectos inmediatos y tardíos. Reacciones adversas en dosis terapéuticas y en dosis tóxicas. Interacciones entre los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos. Un antidepresivo elegido por el alumno: farmacocinética, efectos adversos, interacciones.
> TRICÍCLICOS
	Los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina, y también inhiben receptores M, alfa 1 y canales de Na+.
	Las aminas terciarias atraviesan menos BHE, por lo que tienen más efectos sistémicos. Tienen más acción sobre el SERT (recaptador presináptico de serotonina), y tiene efecto sedativo. Son amitriptilina, doxepina, imipramina, clomipramina, y trimipramina. MT: ADICT
Las aminas secundarias tienen mayor facilidad para atravesar la BHE, tienen acción estimulante, y tienen más acción sobre el NET (recaptador presináptico de noradrenalina). Son la amoxapina, desipramina, y nortriptilina.
A corto plazo, aumentan la biodisponibilidad de serotonina y noradrenalina, por lo que disminuyen su síntesis y recambio, y causan down regulation de los receptores presinápticos (ꞵ y 5HT2).
A mediano y largo plazo, se activan genes controlados por CREB, lo que aumenta la densidad de receptores, y se optimiza la señalización intracelular postsináptica.
	Los efectos adversos a nivel del SNC son: (aminas 2°: agitación, insomnio, ansiedad, irritabilidad), disminución del umbral convulsivo, temblores, disminución de la libido, switch maníaco (en pacientes con trastorno bipolar). Pueden producir arritmias; sedación, aumento de peso (H1), hipotensión ortostática, taquicardia refleja, eyaculación retrógrada y dolorosa (⍺1); alteraciones cognitivas, confusión, xerostomía, visión borrosa, constipación, alteraciones respiratorias, retención urinaria (M), síndrome serotoninérgico.
	Las contraindicaciones absolutas son: infarto agudo de miocardio, glaucoma de ángulo cerrado e hipersensibilidad. Las relativas son: trastornos de la conducción cardíaca, tto con antiarrítmicos, hipotensión arterial, epilepsia, cuadros confusionales, glaucoma de ángulo estrecho, íleo paralítico, hiperplasia prostática benigna, hepatopatías y nefropatías.
· Los triptanos, ISRS e IMAO aumentan el riesgo de síndrome serotoninérgico.
· Los antihistamínicos y benzodiazepinas potencian el efecto sedativo.
· Potencian la acción de agonistas simpaticomiméticos.
· La tiroxina potencia el efecto antidepresivo y la aparición de arritmias.
· Los antiarrítmicos 1a aumentan el riesgo de bloqueo AV.
· Inductores del 2D6 (barbitúricos, carbamazepina, rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad.
· Inhibidores del 2D6 (ISRS, ácido valproico) aumentan la biodisponibilidad.
> ISRS
	Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son la fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram. Inhiben la recaptación de serotonina por bloqueo del SERT, disminuyendo su síntesis y recambio; y tienen menor bloqueo sobre otros receptores a nivel postsináptico. Desensibilizan autorreceptores 5HT1 presinápticos, aumentando la descarga de serotonina, y activan genes controlados por el CREB. MT: PARa (paroxetina) SER (sertralina) la primera CITA (citalopram), FLU FLU (fluvoxamina, fluoxetina), me Excitas (escitalopram).
	Los mecanismos colaterales de los ISRS es que influyen en la neurotransmisión noradrenérgica (efecto ansiolítico), dopaminérgica (ansiolítico), y colinérgica (bloqueo débil M).
	Los efectos adversos son: switch maníaco, síndrome extrapiramidal, hiperprolactinemia, impotencia sexual (principalmente paroxetina), síndrome serotoninérgico, hemorragias (receptores plaquetarios), arritmias, prolongación del QT (citalopram), agitación, temblor, ansiedad, insomnio, apatía, alteraciones cognitivas, convulsiones, disminución de la libido, retardo eyaculatorio, anorgasmia, náuseas, vómitos (por estímulo 5HT3), dolor abdominal, diarrea, SiADH, hiperglucemia.
MT: Giro CADa 3 S: Gastrointestinal, Cardíaco, Abstinencia, Dopamina (extrapiramidales, hiperprolactinemia), Sexual (Disminución de la libido, retardo eyaculatorio, anorgasmia), SNC (apatía, alteraciones cognitivas, enlentecimiento, switch maníaco, disminución del umbral convulsivo), Síndrome serotoninérgico.
· Los IMAO, ATC, duales, triptanes y onsandrentón favorecen el síndrome serotoninérgico.
· Los anticoagulantes y AINEs favorecen el sangrado.
· Los antipsicóticos favorecen el síndrome extrapiramidal.
· Inhibidores de 2D6 aumentan la biodisponibilidad.
· Los anticoagulantes orales compiten por la unión a proteínas plasmáticas.
> IMAO
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son fármacos de última línea de tratamiento por la incidencia de efectos adversos. Aumentan la cantidad de serotonina, noradrenalina, dopamina y tiramina por inhibir a la enzima encargada de su degradación. La MAO A está ampliamente distribuida, mientras que la MAO B se encuentra en la vía nigroestriatal, glándula pineal y plaquetas. 
	Inicialmente disminuyen la síntesis y recambio de serotonina, pero luego la desensibilización de los autorreceptores 5HT1 y ⍺2 producen aumento de la síntesis.
	No selectivos
	Irreversible: Iproniazida, isocarboxazida
Reversible: Tranilcipromina
	Selectivos
	MAO A:
	Irreversible: Clorgilina
Reversible: Moclobemida
	
	MAO B
	Irreversible: Selegilina
Reversible: Almoxatona
 
	Los efectos adversos son: switch maníaco, insomnio, convulsiones, inquietud, nerviosismo, reducción y luego aumento del apetito, cefaleas, neuropatías periféricas, calambres, hipotensión ortostática (octopamina), hipertensión arterial, ictericia, degeneración grasa, síndrome serotoninérgico.
· Los alimentos ricos en tiramina producen síndrome del queso, que se manifiesta como una crisis hipertensiva.
· Los tricíclicos, ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina favorecen el síndrome serotoninérgico.
> DUALES
		Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (duales) son: milnacipran (más potencia sobre NET), duloxetina, venlafaxina y desvenlafaxina. Bloquean SERT y NET, produciendoun efecto postsináptico más rápido, y tienen efecto procognitivo por aumento de dopamina en la corteza prefrontal.
	La venlafaxina a bajas dosis (<150 mg/d) bloquea al SERT, pero a dosis superiores bloquea tanto al SERT como al NET.
	Los efectos adversos son dosis dependientes. A <150 mg produce sedación, cefalea, efectos adversos sexuales, apatía, náuseas y anorexia. A >150 mg produce inquietud, insomnio, nerviosismo, sequedad bucal, constipación, hipertensión arterial y arritmias. Puede producir síndrome serotoninérgico.
> INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA Y DOPAMINA
	El bupropión inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina al bloquear el NET y tiene bloqueo débil sobre el DAT. Se utiliza para la cesación tabáquica.
	Los efectos adversos son: convulsiones, insomnio, temblores, gastrointestinales, hipertensión arterial, arritmias.
4.3 – ANTIÁCIDOS
Bicarbonato de sodio: Farmacocinética. Efecto sobre la excreción de medicamentos. Interacciones con aspirina. Compuestos de Aluminio y de Magnesio: Un ejemplo (elegido por el alumno) de cada uno. Efectos sobre la
motilidad gástrica e intestinal. Intoxicación (características y factores de riesgo). Interacciones con bloqueantes H2, antibióticos y 3 drogas de otros grupos (elegidas por el alumno).
	Los antiácidos son fármacos básicos inespecíficos que reaccionan con el ácido clorhídrico, directamente desde la luz del estómago, neutralizando el pH. Producen alivio sintomático. Funcionan idealmente en un pH de 3 a 5. Los pHs <2 activan la secreción de pepsinógeno; y >5 estimulan la secreción de ácido clorhídrico, generando un efecto rebote. 
· Disminuyen la excreción de pseudoefedrina, eritromicina, metadona, flecainida, quinidina.
· Aumentan la excreción de metotrexato, salicilatos, barbitúricos, litio.
· Alcalinizan el pH estomacal, lo que favorece la absorción gástrica de aspirina; pero también aumentan su excreción por alcalinización urinaria.
	El bicarbonato de sodio actúa como buffer, y puede producir alcalosis (cuidado en insuficiencia renal!), meteorismo, eructos, distensión abdominal (por liberación de CO2). Tiene mayor absorción que el resto.
	La combinación de hidróxido de magnesio (reacciona rápidamente), e hidróxido de aluminio (reacciona lentamente), proporciona una capacidad de neutralización equilibrada y sostenida. Producen diarrea y constipación, respectivamente, por lo que la administración conjunta permite neutralizar los efectos adversos.
· A: Oral, 1-3 hs después de las comidas.
· E: Se eliminan en 30 minutos, si hay alimentos se extiende a 2-3 hs.
4.4 - ANTISÉPTICOS Y DESINFECTANTES. ANTIBIÓTICOS POLIPEPTÍDICOS
Antisépticos y desinfectantes: concepto. Diferencias entre ambos. Diferencias con quimioterápico. Sustantividad. Antisépticos yodados: espectro. Efectos Adversos. Iodóforos (concepto y un ejemplo, elegido por el alumno) Alcohol como antiséptico: concentración óptima, sus fundamentos. Dos antisépticos o desinfectantes de otros grupos (elegidos por el alumno): espectro. Efectos Adversos. Toxicidad local. Antibióticos polipeptídicos (dar ejemplos de grupos diferentes elegidos por el alumno): mecanismo de acción. Espectro antibacteriano. Toxicidad.
	Los antisépticos son sustancias que matan o detienen la proliferación de los patógenos, con buena tolerancia si son aplicados localmente sobre tejidos del huésped (su uso sistémico es tóxico). Los desinfectantes matan microorganismos presentes sobre medios inertes, pero destruyen tejidos del huésped.
La sustantividad es la propiedad de un antiséptico de permanecer activo en el sitio de aplicación. 
Los antisépticos yodados cubren a bacterias Gram positivas y negativas, esporos bacterianos, protozoos, ectoparásitos, hongos, y virus.
Los efectos adversos son: irritación local, y si se ingieren: vómitos, cólicos, diarrea, alergias, iodismo.
Los yodóforos como la iodopovidona son combinaciones de yodo con un agente solubilizante, por lo que se libera yodo lentamente. 
El alcohol 70% v/v desnaturaliza proteínas y ácidos nucleicos, y disuelve lípidos de membrana. A mayores concentraciones deshidrata a los microorganismos, y a menores pierde eficacia.
El peróxido de hidrógeno es bactericida y esporicida para bacterias anaerobias y gram negativas principalmente, aunque también afecta a algunas gram positivas. Tiene escasa actividad contra protozoos, hongos y virus. Los efectos adversos son: irritación mucosa, lesiones tisulares, embolia gaseosa, decoloración del pelo, toxicidad local
Los polipéptidos son bactericidas concentración dependientes de pequeño espectro que actúan sobre la membrana externa bacteriana. Son anfipáticos, e interactúan con los fosfolípidos de la membrana, alterando la permeabilidad y generando la lisis celular. También se une al LPS, inactiva a la endotoxina y desplaza a los cationes. Son la polimixina B y colistina.
	Su espectro cubre Gram negativas: P. aeruginosa, Enterobacter, E. coli, K. pneumoniae, H. Influenzae, Acinetobacter, Salmonella spp., Bordetella spp., Shigella spp., Serratia y V. cholerae. 
MT: ACABES (Acinetobacter, v. Cholerae, p. Aeruginosa, Bordetella, Enterobacterias, Salmonella).
	La colistina está indicada IV para infecciones diseminadas por Pseudomonas, Acinetobacter baumannii multirresistente y gram negativos aerobios. Por vía inhalatoria está reservada para Pseudomonas en fibrosis quística. La polimixina B está indicada en infecciones oftálmicas, óticas y cutáneas.
	La resistencia es infrecuente pero puede suceder por modificación de cargas en fosfolípidos o modificación del LPS.
· A: Polimixina B tópica, ótica y oftálmica. Colistina IV e inhalatoria (fibrosis quística), es prodroga.
	Los efectos adversos son: mareos, somnolencia, astenia, nistagmo, ataxia, convulsiones, debilidad, parestesias, bloqueo neuromuscular, nefrotoxicidad, broncoespasmo por vía inhalatoria, e irritación por vía tópica.
· Si se administra con curares o aminoglucósidos aumenta el riesgo de bloqueo neuromuscular.
· Otros nefrotóxicos aumentan la nefrotoxicidad.
4.5 – CICLOSPORINA
Mecanismo de acción. Acciones farmacológicas. Farmacocinética. Técnicas de dosificación y control de tratamiento (NO SE PIDEN CIFRAS). Reacciones Adversas Interacciones con rifampicina, anticonvulsivantes, eritromicina, ketoconazol, quinolonas, bloqueantes de los canales de calcio tipo L e hipolipemiantes.
	La ciclosporina es un inmunosupresor que inhibe la defosforilación del NFAT en linfocitos T, impidiendo la activación completa de los mismos. Además, aumenta la expresión de TGF-β. Suprime la inmunidad mediada por linfocitos T en rechazos de trasplante, y en algunas formas de autoinmunidad.
· A: Oral o IV.
· M: Hepático por CYP3A.
· E: Biliar.
La dosificación y control del tratamiento se realiza mediante la búsqueda de signos de rechazo (dosis demasiado baja), efectos tóxicos en riñones u otros órganos (dosis demasiado alta), y por la vigilancia y medición seriada de las concentraciones sanguíneas.
Los efectos adversos son: nefrotoxicidad, temblores, hirsutismo, hipertensión, hiperlipidemia e hiperplasia gingival.
· Inhibidores de los citocromos aumentan su concentración (ketoconazol, bloqueantes cálcicos, verapamilo, eritromicina).
· Inductores de los citocromos disminuyen su concentración (rifampicina, barbitúricos, fenitoína).
BOLILLA 5
5.1 – MECANISMOS DE ACCIÓN DE DROGAS INOTRÓPICAS
Enumerar los distintos grupos de drogas inotrópicas y explicar el fundamento de sus mecanismos de acción. Elegir un fármaco inotrópico (que no sea digoxina, digitoxina, dopamina o dobutamina): farmacocinética, reacciones adversas, interacciones.
	Los inotrópicos aumentan la fuerza de contracción del corazón, y, por lo tanto, el volumen minuto. Los digitálicos son la digoxina y digitoxina, que se unen a la subunidad alfa de la bomba Na/K/ATPasa, inhibiéndola, y aumentando la concentración de sodio citoplasmática. Así se inhibe un transportador de calcio, y aumenta la concentración de calcio citoplasmático, que queda disponible para próximas contracciones (inotropismo y batmotropismo+).
Tienen efectos indirectos, ya que producen un aumento en el tono vagal cardíaco por estimulación del centro cardioinhibidor vagal, aumento de la sensibilidad a la Ach en el nodo sinoauricular, y liberación de Ach en terminaciones nerviosas cardíacas. Esto causa que se acelere la repolarización, lo que acorta el QT y disminuye la frecuencia cardíaca (cronotropismo - y dromotropismo -). No afectan la relajación.
	Inotropismo +
(contractilidad)
	Batmotropismo +
(excitabilidad)
	Cronotropismo -
(frecuencia)
	Dromotropismo -
(velocidad de conducción)
	Lusitropismo |
(relajación)
	Los inotrópicos simpaticomiméticos modifican las 4 propiedades cardíacas al interactuar con receptores adrenérgicos acoplados a proteína Gs, aumentando la concentración de AMPc intracelular. Se activa PKA, que fosforila canales de calcio, aumentando su entrada a la célula, y su entrada al retículo sarcoplasmático. Como resultado, aumenta la fuerza de contracción del miocardio, y la velocidad de relajación.
	A nivel vascular, se une a receptores acoplados a proteína Gq, generando vasoconstricción, aumentando la tensión arterial.
 Los inhibidores de la fosfodiesterasa III son la amrinona, milrinona y enoximinona. La fosfodiesterasa III disminuye las concentraciones de AMPc intracelular, por lo que sus inhibidores permiten que se continúe activando la PKA, aumentando la disponibilidad de Ca2+. Son inotrópicos positivos y generan vasodilatación.
La milrinona se administra por vía IV u oral, y se elimina por vía renal de forma activa. Las reacciones adversas son: arritmia, hepatotoxicidad, plaquetopenia, hipotensión y cefalea. Disminuye la tolerancia al ejercicio en administración crónica.
Los sensibilizadores de las miofibrillas al Ca2+ son levosimendan y pimobendan. Se unen a la troponina C, aumentando su afinidad por el calcio, y aumentando la fuerza de contracción y el acortamiento del sarcómero. También inhiben a la fosfodiesterasa III, tienen efecto antioxidante y generan vasodilatación periférica.
5.2 – ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y OTROS ANTIDEPRESIVOS
Fluoxetina: Acciones farmacológicas, farmacocinética, efectos adversos, interacciones. Otro antidepresivo elegido por el alumno: señalar diferencias y semejanzas con la fluoxetina. Inhibidores de la monoaminoxidasa. Subtipos de MAO, farmacocinética, riesgos de la interacción con alimentos ricos en tiramina, efectos adversos.
	 Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son la fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram. Inhiben la recaptación de serotonina por bloqueo del SERT, disminuyendo su síntesis y recambio; y tienen menor bloqueo sobre otros receptores a nivel postsináptico. Desensibilizan autorreceptores 5HT1 presinápticos, aumentando la descarga de serotonina, y activan genes controlados por el CREB. MT: PARa (paroxetina) SER (sertralina) la primera CITA (citalopram), FLU FLU (fluvoxamina, fluoxetina), me Excitas (escitalopram)
	Los mecanismos colaterales de los ISRS es que influyen en la neurotransmisión noradrenérgica (efecto ansiolítico), dopaminérgica (ansiolítico), y colinérgica (bloqueo débil M).
· A: Oral.
· D: Atraviesan BHE, y leche materna.
· M: Hepático CYP2D6 y 3A4 a metabolitos activos e inactivos.
· E: Renal y biliar.
	Los efectos adversos son: switch maníaco, síndrome extrapiramidal, hiperprolactinemia, impotencia sexual (principalmente paroxetina), síndrome serotoninérgico, hemorragias (receptores plaquetarios), arritmias, prolongación del QT (citalopram), agitación, temblor, ansiedad, insomnio, apatía, alteraciones cognitivas, convulsiones, disminución de la libido, retardo eyaculatorio, anorgasmia, náuseas, vómitos (por estímulo 5HT3), dolor abdominal, diarrea, SiADH, hiperglucemia.
MT: Giro CADa 3 S: Gastrointestinal, Cardíaco, Abstinencia, Dopamina (extrapiramidales, hiperprolactinemia), Sexual (Disminución de la libido, retardo eyaculatorio, anorgasmia), SNC (apatía, alteraciones cognitivas, enlentecimiento, switch maníaco, disminución del umbral convulsivo), Síndrome serotoninérgico.
· Los IMAO, ATC, duales, triptanes y onsandrentón favorecen el síndrome serotoninérgico.
· Los anticoagulantes y AINEs favorecen el sangrado.
· Los antipsicóticos favorecen el síndrome extrapiramidal.
· Inhibidores de 2D6 aumentan la biodisponibilidad.
· Los anticoagulantes orales compiten por la unión a proteínas plasmáticas.
	Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son fármacos de última línea de tratamiento por la incidencia de efectos adversos. Aumentan la cantidad de serotonina, noradrenalina, dopamina y tiramina por inhibir a la enzima encargada de su degradación. La MAO A está ampliamente distribuida, mientras que la MAO B se encuentra en la vía nigroestriatal, glándula pineal y plaquetas. 
	Inicialmente disminuyen la síntesis y recambio de serotonina, pero luego la desensibilización de los autorreceptores 5HT1 y ⍺2 producen aumento de la síntesis.
	No selectivos
	Irreversible: Iproniazida, isocarboxazida
Reversible: Tranilcipromina
	Selectivos
	MAO A:
	Irreversible: Clorgilina
Reversible: Moclobemida
	
	MAO B
	Irreversible: Selegilina
Reversible: Almoxatona
 
	Los efectos adversos son: switch maníaco, insomnio, convulsiones, inquietud, nerviosismo, reducción y luego aumento del apetito, cefaleas, neuropatías periféricas, calambres, hipotensión ortostática (octopamina), hipertensión arterial, ictericia, degeneración grasa, síndrome serotoninérgico.
· Los alimentos ricos en tiramina producen síndrome del queso, que se manifiesta como una crisis hipertensiva.
· Los tricíclicos, ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina favorecen el síndrome serotoninérgico.
5.3 – ANTIEMÉTICOS Y PROQUINÉTICOS DIGESTIVOS
Metoclopramida: mecanismos de acción. Acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones Adversas. Interacción con digoxina. Domperidona: diferencias con metoclopramida. Un bloqueante 5-HT3 (elegido por el alumno): acciones farmacológicas. Diferencias con metoclopramida. Interacciones con glucocorticoides. Un agonista 5-HT4 (elegido por el alumno): acciones farmacológicas. Diferencias con metoclopramida.
	La metoclopramida es un antagonista D2 (aumenta liberación de Ach en el músculo liso, respetando el ciclo peristáltico normal), agonista 5TH4 (aumenta motilidad esofágica) y antagonista 5TH3 (antiemético). Incrementa la motilidad esofágica, el peristaltismo y la velocidad de vaciado gástrico, y es antiemético. No actúa a nivel del colon.
· A: Oral, IV (muy irritante), IM.
· D: Atraviesa BHE, placenta y leche materna.
· M: Hepático por conjugación.
· E: Renal.
	Los efectos adversos son: hiperprolactinemia, movimientos extrapiramidales, ansiedad, depresión, metahemoglobinemia en recién nacidos.
· Disminuye la absorción de digoxina por aumentar el peristaltismo.
	La domperidona es un antagonista D2 puro, que no atraviesa BHE y tiene bajo efecto antiemético, pero manteniendo el efecto procinético.
	Otro antagonista 5HT3 es el ondansetrón, que bloquea la vía aferente vagal y receptores en el centro emético. Es antiemético puro, y no produce síntomas extrapiramidales ni endocrinos. Se utiliza con dexametasona porque mejora su eficacia farmacológica.
	Un antagonista 5HT4 es cisapride, que aumenta el peristaltismo y el vaciamiento gástrico, e incluso actúa a nivel del colon (diferencia con metoclopramida). No produce extrapiramidalismos ni hiperprolactinemia, pero tiene efectos adversos a nivel cardíaco (arritmias, prolongación del QT).
5.4 – NITROIMIDAZOLES. NITROFURANOS
Metronidazol: mecanismo de acción. Espectro antibacteriano y antiparasitario. Efectos sobre tumores. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones con alcohol y anticoagulantes orales. Ejemplo de otro imidazol antibacteriano (elegido por el alumno) Benznidazol: similitudes y diferencias con metronidazol.
Nitrofurantoína: mecanismo de acción. Espectro antibacteriano. Farmacocinética. Reacciones adversas. Nifurtimox: espectro antiparasitario. Farmacocinética.