salud publica (24)

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-Anticosas-
Antiparasitarios
NITROIMIDAZOLES
	Los nitrocompuestos actúan mediante la degradación del ADN. Requieren reducirse para activarse.
	El potencial redox es la capacidad que tiene una sustancia de ceder o aceptar electrones (bajo o negativo, tiende a aceptar electrones; alto tiende a ceder electrones). En medios aerobios el O2 actúa como aceptor de electrones, pero en medios anaerobios generalmente los electrones se mueven a sustratos de fermentación como NAD+, metales, sulfuro, nitrógeno. En medios microaerófilos se utiliza O2 pero se pueden generar radicales libres.
	Los nitroimidazoles tienen un potencial redox muy negativo, más negativo que el NADH (-0.4 V), lo que genera que se reduzcan en medios anaerobios, pero no funcionen en medios aerobios. Los nitrofuranos tienen un potencial redox <-0.2 V, y pueden ser reducidos en medios microaerófilos y aerobios.
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	Nitroimidazoles
	Nitrofuranos
	Nitrotiazoles
	Antibacterianos
	Metronidazol
Tinidazol
Ornidazol
Secnidazol
	Nitrofurantoína
Furazolidona
Nitrofurazona
	
	Antiparasitarios
	Metronidazol
Tinidazol
Ornidazol
Secnidazol
Benznidazol
	Furazolidona
Nifurtimox
	Nitazoxanida
	El metronidazol es la droga patrón de los nitroimidazoles. Tiene toxicidad selectiva para microorganismos anaerobios o microaerófilos. Son prodrogas, ingresan a los microorganismos por difusión simple y son activadas por nitroreductasas, que utilizan mediadores de la cadena de electrones como dador de electrones, impidiendo que sean utilizadas para obtener energía.
Esto también genera un radical nitro altamente reactivo que induce la degradación de ADN, ARN, proteínas y polifosfatos; e inhiben la ADNasa I, que normalmente repara el ADN fragmentado. Además, cuando los radicales nitro se reoxidan generan especies reactivas del oxígeno, que causan daño celular.
	Los nitroimidazoles también tienen efecto sobre las células tumorales, potenciando el efecto de la radiación.
	Actúa sobre bacterias anaerobias (Clostridium, Bacteroides spp., H. Pylori, Campylobacter, Fusobacterium, Actinobacillus, Gardenella y Peptoestreptococo), y parásitos (Trichomona vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica). 
· A: Oral, tópica, intravenosa, vaginal
· D: 20% UPP, se concentra en liquidos corporales. Atraviesa leche materna pero no la placenta. V1/2 8 hs. 
· M: Hepático, oxidación y conjugación, generando metabolitos con vida media más larga. 
· E: Renal principalmente, 10% biliar.
	Los efectos adversos son: Sequedad de boca, sabor metálico, náuseas, vómitos, diarrea por disbacteriosis, hipersensibilidad, neurológicos (mareo, vértigo, encefalopatía, convulsiones, descoordinación, neuropatías periféricas), hematológicos (anemia, neutropenia), teratogénesis y efecto disulfirámico si se administra con alcohol.
	Los nitrocompuestos inhiben a la aldehído deshidrogenasa, por lo que, con el consumo de alcohol, aumenta el acetaldehído que puede producir malestar general, enrojecimiento cutáneo, taquipnea, taquicardia, náuseas y vómitos.
· En combinación con alcohol produce el efecto disulfirámico (debe evitarse hasta 48 hs después de concluido el tratamiento).
· Inhiben CYP2C9, 2C8 y 3A4, potenciando el efecto de anticoagulantes orales y litio.
· El fenobarbital, prednisona y rifampicina aceleran el metabolismo del metronidazol.
· Se combinan con betalactámicos para aumentar la acción bactericida.
	El benznidazol se utiliza en el tratamiento antichagásico. Es tripanosomicida y previene la progresión de la enfermedad en infecciones agudas. Se dan 5 mg/kg/día en dos o tres dosis divididas durante 60 días. Los efectos adversos son erupción cutánea, neuropatía periférica, síntomas gastrointestinales y mielosupresión.
NITROFURANOS
	La nitrofurantoína tiene el mismo mecanismo de acción que los nitroimidazoles, pero al tener un potencial redox menos negativo también puede ser reducido por microorganismos aerobios. Sólo alcanza dosis terapéuticas a nivel urinario.
	Tiene acción bactericida sobre S. aureus, Streptococcus, C. perfringens, E. Coli, Proteus mirabilis, E. Aerógenes; y bacteriostática sobre E. Coli, Enterobacter y Klebsiella.
· A: Oral.
· D: 30-40% UPP. Atraviesan placenta y leche materna.
· M: Hepático.
· E: Renal, 40% sin metabolizar.
	Los efectos adversos son: Sequedad de boca, sabor metálico, náuseas, vómitos, diarrea por disbacteriosis, colitis pseudomembranosa por C. difficile, hipersensibilidad, neumonitis difusa, fibrosis pulmonar, hepatitis crónica, neuropatía periférica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica.
	La furazolidona es un nitrofurano que tiene el mismo mecanismo que los furanos, pero además inhibe a la monoaminooxidasa (MAO), suprimiendo la disponibilidad de alimentos ricos en tiamina. Es de amplio espectro, cubre a todas las enterobacterias y a Giardia. Los efectos adversos son gastrointestinales y el efecto disulfiram.
	El nifurtimox es un nitrofurano que se utiliza como medicamento estándar para la enfermedad de Chagas y otras tripanosomiasis. Se indica para la infección aguda. Los efectos adversos son frecuentes, y son: gastrointestinales, fiebre, erupción cutánea, cefalea, inquietud, insomnio, neuropatías y convulsiones.
NITROTIAZOLES
	La nitazoxanida interfiere con la transferencia de electrones por la enzima piruvato deshidrogenasa, esencial para el metabolismo anaeróbico de protozoos y bacterias. Afecta tanto protozoos (Giardia Intestinalis, Entamoeba histolytica, Blastocystis hominis, C. Parvum, C. Cayetanensis, Isospora Belli) y helmintos (Hymenolepis nana, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis).
Antipalúdicos
	Para la quimioprofilaxis se utiliza cloroquina, mefloquina, doxiciclina o primaquina.
CLASE 1
	Los fármacos de clase 1 inhiben a Plasmodium sólo en la etapa eritrocítica.
La cloroquina y la hidroxicloroquina son una drogas básicas, muy liposolubles, que difunden pasivamente y se concentran en el interior de la vacuola digestiva por atrapamiento iónico. Cuando se degrada hemoglobina, la cloroquina se une a la hematina, evitando su polimerización a hemozoína.
Inhibe la capacidad catalasa del hemo y aumenta la concentración de hematina a niveles tóxicos. Se producen radicales libres, con peroxidación lipídica y la disolución de membranas. El omeprazol antagoniza este efecto!
Tiene también efecto sobre el huésped: aumenta el pH lisosomal, inhibiendo la función fagocítica de los fagocitos (es inmunosupresor selectivo).
Se utiliza como profilaxis, pero la resistencia a la cloroquina es común, por mutación en el transportador TSCRT. También se utilizan para lupus y artritis reumatoidea (son antipiréticos y antiinflamatorios).
· A: Oral o parenteral.
· D: 60% UPP. V1/2 30-60 días
· M: Hepático CYP2D6 y 3A4. Genera un metabolito activo
· E: Renal.
Los efectos adversos frecuentes son: prurito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia, cefalea y malestar general. Con el uso prolongado: alteraciones visuales (retinitis foveolar), retinopatía pigmentaria, ototoxicidad irreversible, neuropatía periférica. Con administración parenteral: Arritmias, hipotensión arterial, confusión, convulsiones. Es segura en embarazadas y niñxs.
La quinina actúa de forma similar a la cloroquina, pero además inhibe ATPasas y canales iónicos. La quinidina es un isómero más potente pero más tóxico.
· A: Oral, parenteral.
· D: Amplia UPP, atraviesa placenta. V1/2 11-18 hs.
· M: Hepático CYP2D6, 3A4 y glucuronidación
· E: Renal.
Los efectos adversos son: cinconismo (mareo, tinnitus, cefalea, vómitos, náuseas, ataxia, fotofobia, alteraciones visuales, confusión), hipoglucemia, hemólisis, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, hipersensibilidad, estimula las contracciones uterinas (leve) y por infusión IV puede producir hipotensión arterial y arritmias.
	La mefloquina es un tratamiento eficaz para cepas resistentes, pero la toxicidad es limitante. Se une fuertemente a las proteínas eritrocitarias (estomatina) y parasitarias (pgh1) e inhibe ATPasas y canales iónicos, generando muerte por edema.
· A: Oral.· D: Alta UPP.
· M: Hepático.
· E: Biliar.
	Los efectos adversos son: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea, erupción cutánea, leucocitosis, trombocitopenia, aumento de las transaminasas, toxicidades neuropsiquiátricas y arritmias. Las contraindicaciones son antecedentes de defectos en la conducción cardíaca, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, arritmias, trastornos psiquiátricos, epilepsia.
La pirimetamina y el proguanilo inhiben a la dihidrofolato reductasa del plasmodio, necesaria para la síntesis del folato, y por lo tanto, inhiben la síntesis de ADN. Fansidar: La pirimetamina se combina con sulfadoxina para potenciar el efecto (la sulfadoxina inhibe a otra enzima en la ruta del folato). También se le suma leucovorina (ácido folínico) para disminuir la toxicidad medular.
	Los efectos adversos son: malestar gastrointestinal, erupciones cutáneas, prurito, toxicidad hematológica. Es teratogénica en animales pero se utiliza en el embarazo.
CLASE 2
	Los fármacos de clase 2 inhiben a Plasmodium en la etapa hepática 1° y en la etapa asexual.
El malarone es una combinación fija de atovacuona (inhibe el transporte mitocondrial de electrones) y proguanil (inhibe a la dihidrofolato reductasa).
· A: Oral con las comidas.
· D: Alta UPP. V1/2 2-3 días.
· M: Proguanil es una prodroga, se activa a cicloguanil.
· E: Heces sin metabolizar.
	Los efectos adversos son: molestias gastrointestinales, cefalea, insomnio e hipersensibilidad.
CLASE 3
	Los fármacos de clase 3 inhiben a Plasmodium en la etapa eritrocitaria, la hepática 1° y en la hepática latente.
	La primaquina se utiliza para la erradicación de las formas latentes de P. vivax y P. ovale, y se puede utilizar para la quimioprofilaxis. Se une a la hematina (como los de clase 1), e inhibe el transporte de electrones mitocondrial, al formar un metabolito (quinonimina) que es análogo de la ubiquinona. También genera especies reactivas del oxígeno.
· A: Oral
· D: 90% UPP. V1/2 7 hs.
· M: Hepático. Induce CYP1A2.
· E: Renal
 
	Los efectos adversos son: cefalea, gastrointestinales, arritmias, leucopenia, agranulocitosis, hemólisis y metahemoglobinemia (especialmente en personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). Las contraindicaciones son: embarazo.
Antihelmínticos
INHIBIDORES DE LA ORGANIZACIÓN MICROTUBULAR
	Los benzimidazoles son parasiticidas de amplio espectro que son efectivos sobre nematodos y algunos protozoos. Son el mebendazol, albendazol, flubendazol y tiabendazol (este último es más selectivo contra Strongyloides y Trichinella pero es el que más efectos adversos tiene). Albendazol también es efectivo contra cestodos (tenias y Echinococcus).
	Alcanzan altas concentraciones dentro del parásito, y se fijan a la isoforma de la beta tubulina, desordenándola y degradando el sistema microtubular. También inhiben la captación de glucosa y enzimas relacionadas con el metabolismo energético.
· A: Oral, alto 1° paso hepático. Albendazol es una prodroga y debe administrarse con alimentos si se quiere utilizar a nivel sistémico. Mebendazol debe administrarse en ayunos.
· D: UPP elevada. Atraviesa placenta. Albendazol se concentra en quistes de Echinococcus granulosus.
· M: Hepático. CYP1A2 para tiabendazol (inhibe CYP1A2), CYP34A el resto. 
· E: Renal. Tiabendazol por biliar.
	Los efectos adversos son gastrointestinales, hipersensibilidad, reacción de Mazzotti, hepatotoxicidad, neurológicos (somnolencia, cefalea, tinnitus, parestesias, alteraciones visuales, convulsiones), granulocitopenia, alopecia, hipospermia y teratogénesis. 
Las contraindicaciones son: hipersensibilidad, antecedentes de úlcera gastrointestinal, embarazo (C).
PARALIZANTES DEL PARÁSITO
	La piperazina es un vermífugo que produce una parálisis flácida reversible, por agonismo de los receptores GABAA, lo que genera hiperpolarización por modificaciones de la conductancia al Cl-, e inhibe el peristaltismo del parásito. Se utiliza contra nematodos, como Ascaris lumbricoides y Enterobius vermicularis. Se administra por vía oral y se excreta por vía renal sin modificaciones.
	Los efectos adversos son náuseas, vómitos, dolor abdominal, neurotoxicidad. Está contraindicado en pacientes con epilepsia o enfermedades neurológicas. No debe indicarse junto con Pamoato de Pirantelo, ya que sus efectos se antagonizan.
	El dietilcarbamazina citrato es un derivado de la piperazina que se utiliza para Onchocerca volvulus. Produce hiperpolarización en la membrana plasmática, sumado a alteración de la membrana superficial, produciendo parálisis flácida. Los efectos adversos son gastrointestinales, hipersensibilidad, cefalea, leucocitosis, eosinofilia, proteinuria, hemorragias retinianas, encefalopatía.
El pamoato de pirantel produce parálisis rígida. Actúa desde la luz intestinal (baja solubilidad, se excreta en heces sin cambios), difundiendo al interior del parásito, donde genera una activación tónica nicotínica e inhibición de la AchE. Se indica para todos los nematodos excepto T. trichuria. 
Los efectos adversos son gastrointestinales, hipersensibilidad, cefalea, mareos, somnolencia, insomnio, fiebre, debilidad. Las contraindicaciones son hipersensibilidad, insuficiencia hepática (un 5% se absorbe y metaboliza en el hígado) y menores de 2 años.
El levamisol actúa como agonista de los receptores nicotínicos helmínticos, generando parálisis rígida, y también tiene efecto inmunomodulador (estimula la actividad macrofágica). A mayores dosis también produce inhibición de la fumarato reductasa. Se utiliza para nematodos en veterinaria, como T. Spiralis.
El praziquantel genera la apertura de canales Ca2+ voltaje dependientes que produce parálisis espástica, además de generar lesiones en el parásito que favorecen la exposición antigénica. Se utilizan para nematodos y cestodos.
· A: Oral con 1° paso hepático.
· D: Alta UPP.
· M: Hepático CYP3A4, genera un metabolito activo con mayor vida media.
· E: Renal y biliar.
	Los efectos adversos son: gastrointestinales, hipersensibilidad, mareos, somnolencia, cefalea, alteraciones del SNC, convulsiones, teratogénesis y síndrome de Mazzotti (reacción inflamatoria que ocurre en pacientes con Onchocerca volvulus, Strongyloides y Schistosoma por la degradación parasitaria; produce fiebre, rash, taquicardia, hipotensión, artralgia, angioedema, dolor abdominal y linfadenopatía). 
Las contraindicaciones son: cisticercosis ocular (produce destrucción irreversible), embarazo, hipersensibilidad.
La Ivermectina es un agonista parcial de los receptores de glutamato acoplados a Cl-, presentes sólo en músculos y neuronas de helmintos y artrópodos. Produce una despolarización sostenida de los músculos del tubo digestivo parasitario, que llevan a la muerte por inanición. Se usa para Strongyloides stercolaris y Onchocerca volvulus e infecciones por artrópodos.
· A: Oral y tópica. 
· D: Alta UPP, albúmina y HDL. Se acumula en adiposo e hígado.
· M: CYP3A4.
· E: Biliar.
	Los efectos adversos son: Síndrome de Mazzotti, hipersensibilidad, opacidades corneales, lesiones oculares, mareos, cefalea, excitación del SNC, convulsiones, taquicardia, neutropenia, eosinofilia y teratogénesis.
INHIBIDORES DE LA FOSFORILACIÓN DE ADP
	La niclosamida aumenta el consumo de O2 del parásito, y a mayores dosis inhibe la síntesis de ATP por desacople de la fosforilación oxidativa. Están indicados para cestodos (Taenias e Hymenolepis nana). Los efectos adversos son gastrointestinales e hipersensibilidad.
· A: Oral, sin/baja absorción. Se administra en ayunas con un purgante que facilite la eliminación del parásito.
· M: Hepático.
· E: Renal.
	
	La nitazoxanida es un nitrotiazol con actividad antiparasitaria y antibacteriana. Actúa de forma similar al metronidazol: inhibe el transporte de electrones mitocondrial, y produce la acumulación de ácido láctico y genera la muerte del parásito.
Antifúngicos
POLIÉNICOS
	La anfotericina B atraviesa la pared celular durante la fase de crecimiento del hongo, y actúa uniéndose al ergosterol de la membrana y formando poros, causandoun desequilibrio electrolítico y la lisis celular.
	Es un fungicida de amplio espectro, es decir, es efectivo contra hongos (Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus neoformans, dermatofitos, micosis sistémicas endémicas, Mucor, Sporothrix Shenkii) y parásitos (Leishmania, Naegleria fowleri). 
· A: Intravenosa (goteo lento por vía central + dextrosa 5%), intratecal, intravítrea, intravesical. NO ORAL. La luz, pH, y calor la desnaturalizan, asi que debe cubrirse con una bolsa negra.
· D: Alta UPP. Atraviesa placenta (cat B), no BHE. V1/2 15 días.
· E: Renal y biliar (5% en total). 
	La dosis vida es la dosis que puede recibir un paciente de un fármaco en su vida. En el caso de la anfotericina, es de 3-4 gramos. Una vez que se superan estos valores, hay una mayor incidencia de efectos adversos, especialmente a nivel renal.
	Hay otras formas de presentación además de la convencional (desoxicolato), como la liposomal, complejo lipídico, o dispersión coloidal, que tienen menor nefrotoxicidad, no tienen dosis vida (mayor dosis letal 50), y menos efectos adversos por infusión intravenosa, pero son más costosas.
	Los efectos adversos pueden estar dados por la administración (cefalea, hipotensión arterial, fiebre, escalofríos), que se deben a la liberación de citoquinas frente a anfotericina, y es evitable con la administración previa de AINEs o corticoides. (También está propuesto que es por una reacción mastocitaria, así que se suelen administrar antihistamínicos). Tienden a disminuir con dosis subsiguientes. 
Por la duración del tratamiento, puede producir: tromboflebitis, irritación local, náuseas, vómitos, pérdida de peso, hipersensibilidad, hepatotoxicidad (raro, suspender el tratamiento), alteraciones en el SNC.
La nefrotoxicidad es frecuente y reversible. Puede producir daño glomerular (por vasoconstricción aguda por citoquinas), tubular (produce hipopotasemia, porque tiene afinidad por el colesterol), o déficit de eritropoyetina (produce anemia normocítica normocrómica).
· Otros antifúngicos (equinocandinas) potencian el efecto.
· Otros nefrotóxicos aumentan la nefrotoxicidad (aminoglucósidos).
· Los diuréticos agravan la insuficiencia renal y potencian la hipopotasemia.
	La nistatina A actúa de forma similar a la anfotericina B, pero es de administración tópica por piel o mucosas. No se absorbe por vía oral y es muy nefrotóxico IV. Se utiliza para infecciones superficiales o digestivas por Candida.
AZOLES
	Los azoles inhiben de forma reversible la enzima 14-alfa-esterol-demetilasa, que cataliza el paso limitante de la síntesis de ergosterol. Esto lleva a un agotamiento del ergosterol de la membrana, y acumulación de mediadores tóxicos que llevan a la detención del crecimiento.
Los imidazoles son de administración tópica, con muy baja absorción sistémica. Son el clotrimazol, miconazol, ketoconazol (vía oral y tópica), econazol, tioconazol, sertaconazol. Se utilizan para Candida o dermatofitos. Los efectos adversos son a nivel local: eritema, prurito, edema, urticaria.
El ketoconazol puede ser administrado por vía oral (es ácido-resistente, se da con las comidas para favorecer su absorción), no atraviesa BHE, se metaboliza en el hígado y excreta por vía biliar. Sus efectos adversos son: hepatotoxicidad, efecto disulfiram, prolongación del QT e inhibición de la síntesis de hormonas esteroideas. Abarca para Blastomyces, micosis sistémicas endémicas, Candida, y dermatofitos. Se utiliza para el carcinoma de próstata, Síndrome de Cushing y psoriasis. Es un fuerte inhibidor del CYP3A4.
	Los triazoles se administran tanto por vía oral como endovenosa. Son el fluconazol (no tiene metabolismo hepático, indicado en insuficiencia hepática), itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol. 
Sólo el fluconazol y el voriconazol alcanzan concentraciones terapéuticas en el LCR. La mayoría (excepto fluconazol) se metabolizan en el hígado (CYP3A4, 2C9, 2C19, glucuronidación). La excreción es por vía biliar (excepto el fluconazol). Salvo el isavuconazol, todos inhiben CYP3A4.
	Fluconazol
	Candida (krusei tiene resistencia natural, glabrata se torna resistente), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis.
	Itraconazol
	Cryptococcus neoformans (NO RECOMENDADO), endémicas (no meningitis), dermatofitos, Candida, Aspergillus spp. Sporothrix schenckii.
	Voriconazol
	Aspergillus, Fusarium, Candida.
	Posaconazol
	Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes, Blastomyces, Candida, Coccidioides immitis.
	Isavuconazol
	Cryptococcus neoformans, Zygomycetes, Candida, Aspergillus.
	Los efectos adversos son: gastrointestinales, cefaleas, hipersensibilidad, hepatotoxicidad (criterio de suspensión), prolongación del QT (principalmente voriconazol), Síndrome de Steven-Johnson, anafilaxia, teratogenia, alopecia reversible (fluconazol), exceso de fluor, fototoxicidad, pancreatitis, miositis, neuropatía periférica, ginecomastia, insuficiencia suprarrenal. El itraconazol es inotrópico negativo. Isavuconazol es el que menos efectos adversos produce. El voriconazol produce alteraciones visuales.
· Inductores del CYP450 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, omeprazol), disminuyen el efecto de azoles.
· Los azoles aumentan la concentración de: ACOs, prednisona, BCC, isoniacida, estatinas, sulfonilureas, warfarina, acenocumarol, cisaprida, alprazolam, astemizol, quinidina, ergotamínicos, ciclosporina y tacrolimus.
ALILAMINAS
	Las alilaminas inhiben la síntesis del ergosterol al inhibir a la enzima escualeno 2,3-epoxidasa, causando la acumulación de escualeno, que lleva a la muerte del hongo. Son terbinafina y naftifina. Se utilizan para dermatofitos, Candida y Malassezia.
· A: Oral (importante 1° paso hepático), tópica.
· D: Elevada UPP, no atraviesa BHE. Acumula en piel y tejido adiposo.
· M: Hepático. Inhibe CYP2D6
· E: Renal y biliar.
	Los efectos adversos son infrecuentes: digestivos, cefalea, exantema, hepatotoxicidad, neutropenia, Síndrome de Steven-Johnson.
EQUINOCANDINAS
	Las equinocandinas inhiben a la beta-1,3-D-glucano sintetasa de forma no competitiva, necesaria para la síntesis de D-glucano de la pared fúngica. Son la caspofungina, micafungina y anidulafungina. Son fungicidas para Candida y fungistáticos para Aspergillus. También se utilizan para Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis. Están indicados en neutropénicos febriles.
· A: Intravenosa lenta
· D: Alta UPP. Atraviesa placenta (categoría C), no BHE.
· M: Hepático (excepto anidulafungina)
· E: Renal y biliar.
	Los efectos adversos son: fiebre, exantemas, escalofríos, flebitis, náuseas, hipokalemia, aumento de las transaminasas (más común con caspofungina).
· La rifampicina y ciclosporina disminuyen la concentración de caspofungina.
· Aumentan la biodisponibilidad de anfotericina B y hay un sinergismo de potenciación con micafungina.
OTROS
	La griseofulvina actúa al nivel de los microtúbulos, interactuando con la tubulina polimerizada, degradando los microtúbulos, e inhibiendo la formación del huso mitótico. Como resultado, se forman células multinucleadas, que no pueden proliferar. Es fungistático. Se utiliza para dermatofitos.
· A: Oral.
· D: Alta afinidad por células productoras de queratina.
· M: Hepático (Induce CYP2C9).
· E: Renal.
	Los efectos adversos son: cefaleas, neuritis periférica, letargo, confusión mental, vértigo, gastrointestinales, hepatotoxicidad (SUSPENDER), alteraciones dermatológicas, teratogénesis e hipersensibilidad.
	La flucitosina inhibe la síntesis del ADN micótico, sin afectar a las células humanas. No está disponible en Argentina. Se utiliza para Candida, Aspergillus y Cryptococcus neoformans. Los efectos adversos son mielotoxicidad, gastrointestinales y exantema.
Antivirales
INHIBIDORES DE LA INTERNALIZACIÓN
	Amantadina y rimantadina (más potente) bloquean a la proteína M2 del virus Influenza, un canal de protones de membrana que acidifica la partícula viral, inhibiendo su descapsidación.
· A: Oral
· D: 40-70% UPP.
· M: Hepático, reacciones de fase 1 y 2.
· E: Renal. Amantadinasin metabolizar (90%)
	Los efectos adversos más frecuentes con amantadina son: nerviosismo, aturdimiento, dificultad para concentrarse e insomnio. Ambos pueden producir pérdida del apetito y náuseas. Son categoría C en el embarazo.
INHIBIDORES DE LA REPLICACIÓN
	Los análogos nucleosídicos son nucleósidos con azúcares o bases modificadas. Son prodrogas que difunden o son captadas por las células infectadas, y son convertidas en análogos de nucleósidos trifosfato (ANTP), que son falsos sustratos de las polimerasas virales, inhibiendo su replicación. Su metabolismo comienza por la timidina quinasa viral, por lo que el metabolito activo se acumula sólo en las células infectadas, y luego se completa por timidina quinasas celulares.
	Aciclovir, valaciclovir, ganciclovir (para CMV, VZV), valganciclovir y famciclovir son análogos de la guanosina que actúan sobre virus de la familia Herpesviridae: HSV-1/2, VZV, CMV y HHV-6. Aciclovir no tiene grupo hidroxilo en el extremo 3', por lo que causa que las cadenas se corten antes (es terminador final). No pueden eliminar las formas latentes ganglionares.
· A: Oral (aciclovir baja BD, valaciclovir mejor BD), tópica, endovenosa.
· D: Distribución extensa. Atraviesa leche materna y placenta (categoría B en el embarazo, excepto ganciclovir que es categoría C).
· M: Fosforilación en 3 pasos. V1/2: 2-4 hs.
· E: Renal por filtración y secreción tubular.
	Los efectos adversos de la administración tópica son irritación y ardor transitorio. Los orales son: náuseas, diarrea, erupciones cutáneas, cefalea, insuficiencia renal, neurotoxicidad, trombocitopenia, anemia y neutropenia. Los de endovenosa son: flebitis, encefalopatía y disfunción renal reversible.
· El uso de zidovudina + aciclovir puede producir somnolencia y letargia.
· El uso de zidovudina + ganciclovir aumenta la mielotoxicidad.
· Otros nefrotóxicos como anfotericina B, glicopéptidos, cisplatino y aminoglucósidos aumentan la nefrotoxicidad.
· Probenecid prolonga la vida media del aciclovir al disminuir su excreción renal.
· Aciclovir disminuye la excreción renal de metotrexato.
Valaciclovir es una prodroga, se activa por una hidroxilasa a nivel intestinal. Tiene mayor biodisponibilidad que aciclovir, reduciendo las tomas necesarias por día. Disminuye la incidencia de neuralgia postherpética, y tiene menor incidencia de efectos adversos, pero es mucho más caro.
	La ribavirina es un análogo de la guanosina que inhibe la replicación de VHC, influenza A y B, parainfluenza, VSR, virus Junín, Hantavirus e HIV-1. Además de ser un falso sustrato, inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC, agota GTP, potencia la mutagénesis viral, promueve el fenotipo 1 de las células TFH, induce genes estimulados por IFN y modula la respuesta de las células Natural Killer.
· A: oral (mayor absorción con comidas grasas), endovenosa, inhalatoria.
· D: Baja UPP.
· M: Hepático.
· E: Renal.
	Los efectos adversos son: anemia hemolítica reversible, aumento de la bilirrubina y ácido úrico, cefalea, letargo, insomnio y alteraciones en el humor. Por administración inhalatoria puede producir irritación conjuntival, erupción cutánea, sibilancia transitoria y deterioro reversible de la función pulmonar. Es mutagénica, carcinogénica y embriotóxica.
	Tenofovir y adefovir son análogos nucleótidos de dAMP, que se activan dentro de las células infectadas a ANTDP e inhiben las transcriptasas reversas. Se utilizan para HBV, y tenofovir también tiene efecto sobre VIH-1/2.
· A: Oral.
· D: Atraviesan placenta y leche.
· M: Fosforilaciones.
· E: Renal.
	Los efectos adversos de adefovir son: nefrotoxicidad (dosis dependiente), cefalea, malestar general, diarrea, astenia, teratogénesis y embriotoxicidad. Los de tenofovir son: molestias gastrointestinales, cefalea, astenia y tubulopatía renal proximal.
	Tenofovir no se asocia con resistencia para el tratamiento de HBV, pero adefovir puede presentar resistencia.
	Foscarnet inhibe la replicación al ser un análogo del pirofosfato inorgánico, que inhibe a la ADN y ARN polimerasas virales, y a la retrotranscriptasa del VIH, sin requerir activación por fosforilación. También inhibe la degradación del pirofosfato a partir de trifosfatos desoxinucleótidos. Se utiliza contra HSV, VZV, CMV, y tiene efecto contra EBV, HHV-6/8, y VIH-½. 
· A: intravenosa.
· D: baja UPP. Atraviesa BHE, humor vítreo y placenta. V1/2: 3-7 hs pero se deposita en hueso con una V1/2 de varios meses.
· E: Renal sin metabolizar (evitando las resistencias al aciclovir).
	Los efectos adversos son: nefrotoxicidad, hipo o hipercalcemia e hipo o hiperfosfatemia, anemia, aumento de las enzimas hepáticas, cefalea, alucinaciones, convulsiones.
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA
	Zanamivir, oseltamivir y peramivir inhiben a la neuraminidasa de forma competitiva irreversible, inhibiendo la liberación viral. Se utilizan contra Influenza A y B. 
· A: Oral, oseltamivir es una prodroga. Zanamivir por inhalatoria.
· D: Baja UPP.
· M: Hepático e intestinal por esterasas.
· E: Renal.
	Los efectos adversos son náuseas, vómitos, cefalea, fatiga, diarrea. Zanamivir puede causar tos, broncoespasmo, y disminución reversible de la función pulmonar.
INMUNOMODULADORES
	IFN-alfa tiene acciones antivirales y antiproliferativas, estimula la citotoxicidad de los linfocitos, NK y macrófagos, y aumenta la expresión de CMH I. Se administra subcutánea o intramuscular.
	Imiquimod estimula a las células mononucleares a secretar interferón, y a los macrófagos a producir interleuquinas proinflamatorias. Se administra de forma tópica para el tratamiento de verrugas. Los efectos adversos son reacciones inflamatorias locales.
	Palivizumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno A de la proteína de fusión del VSR.
Antirretrovirales
	El tratamiento antirretroviral de alta actividad es un tratamiento crónico que busca impedir el progreso de la infección, lograr carga viral indetectable, y evitar resistencia viral. Se utilizan esquemas con 2 inhibidores de la retrotranscriptasa nucleosídicos de diferentes bases + inhibidor de la retrotranscriptasa no nucleosídico + inhibidor de la integrasa o de la proteasa.
	Un efecto adverso del tratamiento es la reconstitución inmune, un síndrome inflamatorio sistémico por el desenmascaramiento de infecciones al restituir el sistema inmune. Durante infecciones oportunistas, la reconstitución inmune puede agravar la infección, por lo que se recomienda retrasar el tratamiento antirretroviral.
	Durante el embarazo, el beneficio supera los efectos teratogénicos, por lo que deben recibir tratamiento independientemente de la carga viral y recuento TCD4. La lactancia está contraindicada.
	Durante los primeros 14 días hay efectos adversos comunes, como rash cutáneo, náuseas, vómitos y diarrea a los que se desarrolla tolerancia.
INHIBIDORES DE ENTRADA
	Maraviroc es un antagonista del correceptor CCR5, por lo que no tiene utilidad contra los virus que tienen tropismo por CXCR4. Es de administración oral y metabolismo hepático. Los efectos adversos son hipotensión ortostática e hipersensibilidad.
	Enfuvirtida y pentafutide inhiben gp41, inhibiendo la fusión de la partícula viral. Se administra por vía subcutánea y tiene efectos adversos locales.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
	Los inhibidores análogos nucleosídicos y nucleotídicos son falsos sustratos de la transcriptasa reversa. Son prodrogas, que deben fosforilarse para ser activas (no se recomienda combinar dos análogos de la misma base porque comparten vías de activación). Al no poseer un grupo OH en el extremo 3’, se detiene la elongación de la cadena de ADN. También son activos contra el HBV.
	La toxicidad es selectiva sobre las proteínas virales, ya que la retrotranscriptasa tiene mayor afinidad por estos nucleótidos y no tiene capacidad correctora.
	Tienen una alta barrera genética y no tienen muchas interacciones.
· A: Oral o IV (zidovudina). Son prodrogas.
· D: Baja UPP. Tienen acumulación intracelular. Atraviesan barreras.
· M: Fosforilasa humana.
· E: Renal.La ADNγ polimerasa mitocondrial es afectada por estos fármacos (principalmente zidovudina y estavudina), lo que puede producir efectos adversos: lipodistrofias, anemias, leucopenia, miopatías, neuropatías periféricas, hepatotoxicidad, pancreatitis, acidosis láctica, hipersensibilidad. 
Tenofovir (TDF) (adenosina), Lamivudina (3TC) y emtricitabina (FTC) (citadina) tienen baja afinidad por la ADNγ polimerasa, por lo que tienen muy buena tolerancia. En todos es necesario ajustar dosis en caso de insuficiencia renal.
Tenofovir es nefrotóxico, por lo que se utiliza en su presentación Tenofovir/Alafenamide, que concentra mejor en linfocitos T, y es menos nefrotóxico.
Abacavir (ABC) (guanosina) es metabolizado por la alcohol deshidrogenasa (debe abstenerse de tomar alcohol), y requiere ajuste de dosis en insuficiencia hepática. Es frecuente la hipersensibilidad.
Didanosina (adenosina) es ácido-lábil, por lo que debe administrarse en combinación con fármacos que aumenten el pH estomacal, y lejos de las comidas. Puede producir neuropatías y pancreatitis.
	Zidovudina (AZT) (Timidina) se administra por vía oral o IV, pero interactúa mucho con alimentos y tiene un gran primer paso hepático. Se utiliza en el trabajo de parto y profilaxis post exposición. Puede producir trastornos hematológicos y hepatotoxicidad.
	Estavudina (Timidina) se administra por vía oral, no interactúa con alimentos. Se secreta por vía renal de forma activa, y requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal. Puede producir neuropatías periféricas y lipoatrofia.
· Otros fármacos que actúan a nivel mitocondrial, como la metformina, aumentan la incidencia de efectos adversos.
	Los inhibidores no nucleosídicos son antagonistas no competitivos de la transcriptasa reversa, sin afectar las polimerasas humanas. Tienen menor barrera genética que los nucleosídicos. Se administran por vía oral, en ayunas y a la noche. Se metabolizan por citocromos hepáticos, por lo que no requieren ajuste de dosis en insuficiencia renal. Son nevirapina, efavirenz y rilpivirina.
	Efavirenz se metaboliza por el CYP2B6, que además induce. Debe ser administrado con las comidas, y puede causar efectos adversos neurológicos y psiquiátricos. NO SE DA EN EMBARAZO.
	Rilpivirina tiene menor incidencia de efectos adversos, y una vida media muy larga, pero puede prolongar el QT.
· Los no nucleosídicos modifican la actividad de los CYP (algunos son inductores, otros inhibidores).
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
	Los inhibidores de la proteasa inhiben la maduración viral. Tienen una alta barrera genética, es decir, el virus debe incorporar muchas mutaciones para hacerse resistente.
· A: Oral, con las comidas.
· M: CYP3A4 (inhiben fuertemente al 3A4).
· E: Renal.
	
	Son Atazanavir, Darunavir, Lopinavir, Nelfinavir, y Saquinavir. Como tienen baja vida media, se combinan con boosters, que inhiben su metabolismo y prolongan la vida media.
Se combinan con ritonavir (este tiene leve inhibición de la proteasa) o cobicistat, que inhiben CYP3A4, para disminuir las dosis necesarias, prolongar el efecto, y disminuir las tomas diarias. Cobicistat también se puede utilizar con inhibidores de la integrasa (elvitegravir).
Sus efectos adversos son: alteraciones metabólicas (aumento de peso, redistribución grasa, trastornos de colesterol y triglicéridos, dislipemias, hiperglucemia), gastrointestinales, hiperbilirrubinemia, litiasis, prolongación del QT, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad (principalmente atazanavir), hipersensibilidad, osteopenia, cefalea.
· Los antiácidos disminuyen la absorción.
· Los antituberculosos (inducen CYP) disminuyen la concentración de inhibidores de la proteasa.
· Los inhibidores de la proteasa disminuyen la concentración (inhiben CYP3A4) de etinilestradiol.
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
	Los inhibidores de la integrasa tienen toxicidad selectiva por las células infectadas, por lo que son muy bien tolerados, y reducen muy rápidamente la carga viral. Tienen alta barrera genética y pocas interacciones por su metabolismo. Son raltegravir, dolutegravir (este NO en embarazadas), elvitegravir y bictegravir.
· A: Oral, mejora con las comidas.
· M: Hepático (glucuronidación)
	Los efectos adversos son gastrointestinales, cefaleas, miopatías e hipersensibilidad.
	Inhiben un canal tubular (OCT-2), que se utiliza para secretar algunos fármacos como metformina, aumentando su biodisponibilidad.
Antituberculosos
Los fármacos de 1° línea son Isoniazida (H), Rifampicina (R), Pirazinamida (Z), Etambutol (E), y Estreptomicina (S). El esquema de tratamiento estándar dura seis meses y consta de dos fases: 1. fase intensiva, con dos meses de HRZE en forma diaria; y 2. fase de consolidación, con cuatro meses de HR.
La mayoría de los fármacos de 1° línea son hepatotóxicos. El aumento del nivel de las transaminasas >5 veces al límite superior sin síntomas; >3 con síntomas; o aumento de la bilirrubina son criterios de suspensión. Se investigan causas de alteración del hepatograma, y mientras tanto se administran 3 fármacos no hepatotóxicos (etambutol, quinolona, aminoglucósido). Cuando el hepatograma se normaliza, se administran nuevamente los fármacos de 1° línea, en órden de menos hepatotóxico a más hepatotóxico.
	Los fármacos de 2° línea se reservan para situaciones especiales de intolerancia, efectos adversos a los de 1° línea, o casos de TBC resistente. Son fluoroquinolonas (levofloxacina, moxifloxacina), agentes inyectables (kanamicina, amikacina), ácido paraaminosalicílico, cicloserina, claritromicina, etc.
	En el caso de la diabetes, se prolonga el esquema terapéutico a 9 meses (2 HRZE/7HR). La rifampicina reduce los niveles séricos de hipoglucemiantes orales, por lo que es necesario un estricto control; y la isoniazida aumenta el riesgo de polineuropatía (se administra B6).
	En el caso de VIH, se prolonga el esquema a 9 meses, y aumenta el riesgo de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. La rifampicina es inductora de los CYP, por lo que disminuye los niveles de inhibidores de la proteasa y de la transcriptasa reversa no nucleosídicos.
	En el caso de embarazo, se utiliza el esquema estándar de tratamiento, pero no debe utilizarse estreptomicina porque aumenta el riesgo de sordera congénita. Se administra B6.
ISONIACIDA
	La isoniacida (H) es una prodroga bactericida, que por su bajo peso molecular se concentra en el citosol bacteriano, donde es metabolizado a radical isonicotinilo por la enzima katG. Este radical reacciona con el NADH (por la enzima InhA) para formar isonicotil-NAD, su metabolito activo, que es un falso sustrato de FAS II, inhibiendo la síntesis de ácidos micólicos. Como consecuencia, se desestructura la capa externa, y aumenta la permeabilidad de la micobacteria.
	Sólo cubre a micobacterias. M. tuberculosis y M. bovis son más sensibles.
· A: Oral. Los alimentos disminuyen su absorción.
· D: Concentra en fluidos y en material caseoso. V1/2: 1-3 hs. Atraviesa placenta y BHE.
· M: Hepático por acetilación (N-acetiltransferasa) a acetilisoniazida, que es hidrolizada. Induce CYP2E1; e inhibe CYP2C19, 3A4 y 2D6.
· E: Renal. Debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal.
	La eliminación de isoniacida en los pacientes se clasifica en dos grupos fenotípicos, ya que la N-acetiltransferasa tiene polimorfismo en la población. Los acetiladores lentos eliminan un 30% de la droga por vía urinaria sin metabolizar. Los acetiladores rápidos eliminan isoniacida 4-5 veces más rápido, y predominan en poblaciones asiáticas. 
	Los efectos adversos son: polineuropatía periférica (los metabolitos desplazan la vitamina B6, debe adicionarse la vitamina al tratamiento), anemia por déficit de B6, convulsiones, neuritis y atrofia ópticas, mareos, estupor, deterioro de la memoria, hepatotoxicidad, hipersensibilidad, gastrointestinales.
	Las contraindicaciones son: hepatitis por isoniazida previa, hepatopatías crónicas, alcoholismo crónico, hipersensibilidad e insuficiencia renal severa.
· Rifampicina, pirazinamida, alcohol y paracetamol favorecen la hepatotoxicidad.
· La piridoxina (B6)se desplaza de sus sitios de unión, ya que la isoniacida es análoga.
· La isoniazida reduce la efectividad de la insulina, ya que aumenta la captación intestinal de glucosa.
· La isoniazida aumenta el metabolismo de paracetamol por inducción del CYP2E1.
· La isoniazida disminuye el metabolismo de carbamazepina, diazepam, etosuximida, teofilina y vincristina por inhibición del CYP3A4; y de diazepam, fenitoína y warfarina por CYP2C19.
RIFAMPICINA
	La rifampicina (R) es un bactericida que se une a la subunidad β de la ARN polimerasa, y suprime la síntesis de ARN. Penetra fácilmente en los tejidos, y puede ingresar en células fagocíticas. Cubre micobacterias (tuberculosis, leprae, kansasii, scrofulaceum, marinum), bacterias Gram positivas (S. aureus, S. coagulasa negativos, SAMR), y bacterias Gram negativas (E. coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, N. meningitidis, H. influenzae, Legionella). Produce alta resistencia utilizado como monodroga, y siempre debe usarse combinado.
· A: Oral, IV en infusión lenta.
· D: Concentra en pulmón, estómago e hígado. Atraviesa placenta, pero no BHE a menos que esté inflamada. V1/2: 2-5 hs.
· M: hepático por CYP a metabolito activo. Induce fuertemente a CYP3A4/2C9/2C19/1A2.
· E: Biliar, con circulación enterohepática.
	Los efectos adversos son: gastrointestinales, hipersensibilidad, hepatotoxicidad, eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica, y coloración de las secreciones anaranjado-rojizo.
· La isoniazida y pirazinamida potencian la hepatotoxicidad.
· Disminuye la biodisponibilidad de muchos fármacos por inducir a los CYP.
· Retarda la absorción de ácido paraaminosalicílico.
	La rifabutina es una droga sustituta de la rifampicina cuando esta no puede ser utilizada. Es inductor menos potente de los CYP, por lo que se utiliza para el tratamiento antituberculoso en pacientes VIH+ que reciben terapia antirretroviral.
	La rifapentina es un potente inductor de los CYP, al igual que la rifampicina, y no debe utilizarse para pacientes VIH+.
PIRAZINAMIDA
	La pirazinamida (Z) es una prodroga bactericida que es metabolizada por la nicotinamidasa a ácido pirazinoico, que inhibe a FAS I, y por lo tanto detiene la síntesis de ácidos micólicos, alterando la estructura de la micobacteria. Sólo M. tuberculosis es sensible. Puede actuar sobre las micobacterias quiescentes intracelulares.
· A: Oral.
· D: Concentra en tejidos y atraviesa placenta. V1/2: 10-24 hs.
· M: hepático por hidrolización.
· E: Renal.
	Los efectos adversos son: hepatotoxicidad, hiperuricemia (compite con la excreción de ácido úrico), gastrointestinales, artralgias, disuria, fiebre e hipersensibilidad. Las contraindicaciones son: insuficiencia renal y/o hepática severa, gota, diabetes, hipersensibilidad.
· La rifampicina, isoniazida y el alcohol potencian la hepatotoxicidad.
· La pirazinamida aumenta la captación de glucosa por el tejido adiposo, y puede desencadenar una hipoglucemia en administración con insulina e hipoglucemiantes orales.
· Los AINES, β-lactámicos, diuréticos del asa y tiazidas reducen la excreción de pirazinamida.
ETAMBUTOL
	El etambutol (E) es un bacteriostático que actúa como falso sustrato de la arabinosil transferasa III y II, inhibiéndolas, y deteniendo la síntesis de arabinogalactano, causando la disgregación de la pared de la micobacteria, y aumentando la permeabilidad. Actúa sobre micobacterias (tuberculosis, bovis, kansasii, smegmatis, avium).
· A: Oral.
· D: Se acumula en macrófagos y eritrocitos. Atraviesa placenta y leche; no BHE a menos que esté inflamada.
· M: 15% oxidación hepática.
· E: Renal sin modificar.
	Los efectos adversos son: neuritis óptica, hiperuricemia, gastrointestinales, hipersensibilidad, mareos, cefalea y confusión. Es la única droga de 1° línea que no produce hepatotoxicidad. Las contraindicaciones son: hipersensibilidad, insuficiencia renal, antecedentes de neuritis óptica, neonatos, ancianos o pacientes cuya función ocular no pueda ser evaluada.
Antineoplásicos
	La fracción de crecimiento es el cociente entre el número de células en replicación sobre el total de células que componen el tumor, y marca la sensibilidad contra antineoplásicos. A mayor masa tumoral, menor fracción de crecimiento.
	Los antineoplásicos tienen una dosis letal 1 que se superpone con la dosis efectiva 99, que en drogas normales debe ser >2. El cociente entre la LD50 y la ED50 forma el índice terapéutico, que debe ser >10 en drogas normales.
	Los antineoplásicos afectan tejidos en división, principalmente la médula ósea (mielosupresión), mucosa digestiva (náuseas, vómitos, diarrea, mucositis) y folículos pilosos (alopecia). NADIR es el nivel más bajo que pueden alcanzar los niveles de leucocitos por un fármaco, y suele aparecer a los 10-14 días.
	Ante efectos adversos muy graves (toxicidad limitante, marca la suspensión del fármaco, la mielotoxicidad y mucositis siempre son limitantes), se desarrollaron drogas rescates, que aumentan la toxicidad selectiva del antineoplásico por las células tumorales:
· 2-mercaptoetanolsulfato (MESNA): Se utiliza con ciclofosfamida para prevenir cistitis hemorrágica, al producir la quelación a un metabolito tóxico (acroleína) de la ciclofosfamida.
· Leucovorina: Es ácido fólico reducido, lo que permite que se sintetice ADN cuando la dihidrofolato reductasa está inhibida, pero sólo en las células no tumorales (las tumorales pierden un transportador que permite la entrada de leucovorina). Se utiliza con metotrexato, a las 36 hs.
· G-CSF o filgrastim: Para prevenir neutropenia.
	El síndrome de lisis tumoral es un efecto adverso del tratamiento causado por la ruptura brusca de distintas células tumorales, que liberan sustancias que pueden generar daño orgánico (principalmente en el riñón).
ALQUILANTES
	Los alquilantes se unen a sitios con gran densidad de electrones en el ADN, y causan reemplazos de bases, activación de mecanismos reparadores, y formación de enlaces cruzados que llevan a la muerte celular. Si la vía de p53 está mutada, se produce una resistencia a la acción de los fármacos alquilantes (no se puede inducir la apoptosis).
	La ciclofosfamida es una mostaza nitrogenada con efecto alquilante. Está indicada en enfermedades autoinmunes.
· A: Oral o IV.
· M: Hepático a metabolitos activos (fosforamida) y tóxicos (acroleína).
· E: Biliar.
 
	La toxicidad (subrayadas las limitantes) se da por mielosupresión, cardiotoxicidad, cistitis hemorrágica (rescate MESNA), fibrosis pulmonar, leucemia, toxicidad gonadal y teratogénesis.
	Las nitrosoureas son alquilantes. Son la carmustina, lomustina y estreptozocina. Son muy lipofílicas, atraviesan BHE. Tienen un NADIR tardío.
La toxicidad (subrayadas las limitantes) se da por mielosupresión (tardía y duradera), fibrosis pulmonar, enfermedad venooclusiva del hígado, nefrotoxicidad, cardiotoxicidad, toxicidad gonadal, leucemia, teratogénesis.
Los complejos de platino son el cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Son compuestos inorgánicos que actúan como alquilantes. Sólo pueden ser administrados por IV con dextrosa y manitol. No atraviesan BHE y tienen excreción renal. Son los que más efecto emético tienen.
La toxicidad (subrayadas las limitantes) se da por nefrotoxicidad (cisplatino), neuropatía periférica (oxaliplatino), mielosupresión (carboplatino), ototoxicidad, náuseas, vómitos (se da ondansetrón) y alteraciones electrolíticas.
ANTIMETABOLITOS
	Los antimetabolitos actúan como falsos sustratos de enzimas involucradas en las síntesis del ADN. Son ciclo-específicas, sólo afectan a las células en proliferación.
	El metotrexato es un análogo del ácido fólico que forma poliglutamatos en el interior de las células, quedando atrapado en el interior celular, e inhibiendo a la dihidrofolato reductasa, y por lo tanto, inhibiendo la síntesis de tetrahidrofolato, que normalmente es sustrato de la timidilato sintetasa. Se administra por vías oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, o intratecal. Se acumula en cavidades pleural y peritoneal. Se excretapor vía renal por el sistema de secreción de ácidos y por filtración. 
· Compite por el sitio de unión a proteínas plasmáticas con sulfonilureas, ácido acetilsalicílico y tetraciclinas.
· Los AINEs disminuyen la excreción de metotrexato.
	
	La toxicidad (subrayadas las limitantes) se da por mielosupresión y mucositis (rescate con leucovorina), neumonitis intersticial, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, cirrosis, neurotoxicidad, alopecia, y toxicidad gonadal.
	Los análogos de purinas actúan como falsos sustratos de la enzima glicina-fosforribosil-pirofosfato-amidotransferasa, que interviene en la síntesis del IMP. 6-mercaptopurina es metabolizado por la enzima HGPRT para inhibir a la glicina-fosforribosil-pirofosfato-amidotransferasa, inhibiendo la síntesis de ribosil-5-fosfato, y bloqueando la síntesis de purinas. La azatioprina es una prodroga de la 6-mercaptopurina que se puede administrar por vía oral.
	Fludarabina es un análogo de purinas que inhibe a la ADN polimerasa, primasa y ligasa.
· El alopurinol aumenta las concentraciones de 6-mercaptopurina.
La toxicidad (subrayadas las limitantes) se da por mielosupresión, hepatotoxicidad.
	Los análogos de las pirimidinas inhiben a la timidilato sintetasa, que cataliza la síntesis de timidina. El 5-fluorouracilo debe ser metabolizado antes de inhibir a la timidilato sintetasa. También puede ser incorporado al ADN o ARN y causar rupturas de cadena que lleven a la muerte celular.
· A: intravenosa, oral en la forma capecitabina.
La toxicidad (subrayadas las limitantes) se da por mielosupresión, mucositis, vasoespasmos de las arterias coronarias, alopecia, dermatitis, síndrome de Steven-Johnson.
COMPUESTOS NATURALES
	Los antimitóticos interfieren con la mitosis celular. Son fase-específicos a la fase M. Los alcaloides de la vinca, como la vincristina (más neurotoxicidad) y vinblastina (más mielotoxicidad) bloquean la polimerización de microtúbulos; y los taxanos como el paclitaxel y docetaxel antagonizan el desensamblado de los microtúbulos.
	La toxicidad se da por mielosupresión (rescate: G-CSF), neuropatía periférica, alopecia y mucositis.
	Topotecan, irinotecan y SN-38 son análogos de camptotecina que inhiben a la topoisomerasa 1, cuando esta está unida al ADN, produciendo rupturas de ADN que llevan a la activación de la apoptosis. Tienen alta penetrancia en el SNC.
	El etopósido y tenipósido son epipodofilotoxinas que inhiben a la topoisomerasa 2.
	Las antraciclinas, como doxorrubicina y daunorrubicina se intercalan con el ADN, alterando su estructura; tienen efectos alquilantes, inhiben a la topoisomerasa 2 y forman radicales libres (tienen un grupo quinona y son reducidos por la reductasa NADPH, lo que los vuelve una molécula muy reactiva).
	Las antraciclinas son muy vesicantes, por lo que no deben extravasarse, y se instilan de forma lenta, con una buena hidratación intravenosa.
La toxicidad (subrayadas las limitantes) se da por cardiotoxicidad (temprana dosis independiente; y tardía dosis dependiente e irreversible), mielosupresión (NADIR: 10-14 días, recuperación al día 21), mucositis, gastrointestinales, y alopecia.
Para prevenir la cardiotoxicidad se limitan las dosis, y se administran antioxidantes (tocoferol) y quelantes del hierro (dexrazoxano).
La bleomicina se une al hierro para formar metableomicina, que transfiere electrones al oxígeno y genera radicales libres. Se acumula en piel y pulmones, pudiendo dar fibrosis pulmonar y alteraciones cutáneas.
HORMONAS Y ANTIHORMONAS
· Adrenocorticosteroides: Prednisona
· Antiestrógenos: Tamoxifeno.
· Antiandrógenos: Flutamida.
· Análogo GnRH: Leuprolide.
· Inhibidores de la aromatasa: Anastrazol.
TERAPIAS DIRIGIDAS
· Rituximab: anti-CD20.
· Trastuzumab: anti-HER2.
· Bevacizumab: Anti-VEGF.