92_Digest_Función_hepatica_y_bilis

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Dr. Fernando D. Saraví 
 
El hígado (Fig. 1) es la glándula más grande del 
cuerpo y recibe un caudal sanguíneo de ~ 25 % 
del gasto del ventrículo izquierdo. Tiene una 
masa de 1.2 a 1.8 kg, que guarda relación con la 
masa corporal (Fig. 2) y también con la 
superficie corporal. 
Su situación única en el aparato 
circulatorio permite que el hígado reciba sangre 
venosa procedente del estómago, páncreas, 
intestino delgado, colon y bazo, a través de la 
vena porta. Por ello, el hígado es el primer 
órgano que entra en contacto con la mayoría de 
los nutrientes absorbidos en el intestino, los 
cuales pueden entonces ser en parte 
incorporados a los hepatocitos y modificados 
según las necesidades del organismo (por ej., el 
almacenamiento de glucosa como glucógeno). 
Los fármacos absorbidos luego de su 
administración oral también llegan al hígado 
antes que a la circulación general, y pueden ser 
incorporados a los hepatocitos y sufrir allí una 
biotransformación presistémica (llamada 
coloquialmente “metabolismo de primer paso”). 
Por la misma razón, el hígado se 
comporta como un filtro para microorganismos 
y antígenos procedentes del tubo digestivo, que 
interactúan con los macrófagos presentes en los 
sinusoides hepáticos (células de Kupffer). En 
situaciones patológicas, las células tumorales 
que alcanzan la circulación portal con 
frecuencia se alojan en el hígado, donde pueden 
ser destruidas o – de lo contrario – desarrollar 
metástasis. 
El hígado sintetiza casi todas las 
proteínas plasmáticas, con excepción de las 
inmunoglobulinas. Tiene además un papel 
central en el metabolismo de proteínas, lípidos 
e hidratos de carbono, el metabolismo 
intermedio y la regulación de la glucemia. 
Almacena glucógeno, hierro, cobre y vitaminas. 
Es el principal órgano para la metabolización de 
hormonas esteroides. Es una glándula 
endocrina que secreta hormonas como el IGF-
1, que media la acción de la somatotropina y la 
hepcidina, que regula el metabolismo del hierro. 
Es, finalmente, una glándula exocrina que 
produce bilis, que es a la vez importante para la 
digestión intestinal de lípidos pero además 
permite que el hígado funcione como un 
emuntorio u órgano de eliminación de desechos, 
como la bilirrubina. La bilis es la única vía de 
eliminación del exceso de colesterol y también 
posibilita la excreción de fármacos 
liposolubles. 
 
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO 
 
El parénquima hepático se caracteriza porque 
todas sus partes cumplen las mismas funciones. 
Este hecho, sumado a la extraordinaria 
capacidad regenerativa del hígado, permite el 
trasplante hepático parcial de donantes vivos. 
Generalmente, se trasplanta al receptor el 
lóbulo derecho del donante. Tanto en el donante 
como en el receptor, en un período de 6 a 8 
semanas el hígado se reconstituye por completo, 
estructural y funcionalmente, en proporción al 
tamaño corporal (en roedores, la regeneración se 
completa dentro de los 7 días). 
 La estructura del árbol biliar se describe 
más adelante, a propósito de la formación y 
modificación de la bilis. 
 
Hepatocitos 
Se estima que existen en término medio 10
11
 
hepatocitos en un hígado adulto, lo que 
corresponde a 80 % de la masa del parénquima. 
Los hepatocitos son células epiteliales 
especializadas y metabólicamente muy activas, 
como lo sugiere la abundante cantidad de 
Secreciones digestivas 4: 
Función hepática y 
secreción biliar 
Posgrado-00
Sello
2 
 
mitocondrias y el gran desarrollo del retículo 
endoplásmico y del aparato de Golgi (Fig. 3). 
Forman cordones de una sola célula de espesor 
que separan dos compartimientos de 
composición muy diferente: por una parte los 
sinusoides, que contienen sangre, y por otra los 
conductillos biliares. 
 Los hepatocitos están estructural, 
química y funcionalmente polarizados, ya que 
las propiedades de la membrana relacionada con 
los vasos sanguíneos (llamada basolateral) 
difieren de las propiedades de la membrana 
(llamada apical) que relaciona los hepatocitos 
entre sí y forma los canalículos biliares. Los 
sistemas transportadores de la membrana apical 
y basolateral difieren entre sí y permiten el 
transporte vectorial (en un único sentido) de 
diversas sustancias. 
La membrana basolateral presenta 
microvellosidades que aumentan enormemente 
el área de contacto con el líquido intersticial; se 
estima que la membrana basolateral corresponde 
a más de 80 % de la superficie del hepatocito. 
En la membrana apical existen varios tipos de 
uniones intercelulares: Desmosomas que 
vinculan mecánicamente los hepatocitos entre 
sí, uniones estrechas que forman una barrera 
difusional entre el compartimiento intersticial y 
la luz de los canalículos biliares, y uniones 
comunicantes que vinculan entre sí los 
citoplasmas de hepatocitos vecinos, permitiendo 
el paso de sustancias de hasta ~ 1 kDa (Fig. 3). 
Las uniones estrechas entre los hepatocitos están 
formadas por ocludina anclada 
intracelularmente a las proteínas ZO1 y ZO2 
(que a su vez están vinculadas al citoesqueleto). 
A diferencia de otros epitelios, los 
hepatocitos carecen de una verdadera membrana 
basal. No obstante, existe una matriz 
extracelular compleja, compuesta por 
colágeno, proteoglicanos, fibronectina, undulina 
y laminina. Los hepatocitos se adhieren a esta 
matriz mediante proteínas de adhesión presentes 
en la membrana basolateral. Además de 
proporcionar sostén mecánico, la matriz 
contribuye a mantener las características 
fenotípicas de los hepatocitos y las células 
endoteliales. 
 
El lobulillo hepático 
Existen varias formas de conceptualizar la 
unidad funcional del hígado. Aquí se adoptará la 
manera clásica, según la cual la unidad 
funcional es el lobulillo hepático, una estructura 
aproximadamente hexagonal en una sección 
transversal, con un diámetro de ~ 2 mm (Fig. 4). 
 Los hepatocitos reciben un aporte 
sanguíneo mixto. Aproximadamente 75 % del 
caudal proviene de ramitas de la vena porta; el 
resto es provisto por arteriolas que provienen de 
ramas de la arteria hepática. La sangre portal 
solamente irriga a los lobulillos, mientras que la 
arteria hepática también da ramas para la 
cápsula de Glisson, los conductillos y conductos 
biliares, los nervios y los vasa vasorum de las 
ramas de las venas hepáticas. 
3 
 
 La sangre que ingresa a los lobulillos 
circula por los sinusoides hepáticos desde la 
periferia del lobulillo hasta su centro, donde 
drena en una ramita de la vena hepática. Entre 
los hepatocitos se forman los canalículos 
biliares, cuyo contenido drena hacia los ductos 
biliares situados en la periferia. De esta forma, 
el sentido de circulación de la sangre en el 
lobulillo es opuesto al sentido neto de 
circulación de la secreción biliar: centrípeta en 
el caso de la sangre y centrífuga para la bilis. 
Los canalículos tienen un diámetro de solamente 
1 m y carecen de pared propia, ya que están 
formados por la aposición de las membranas 
apicales de hepatocitos vecinos. Los canalículos 
biliares forman una red anastomótica 
tridimensional que conecta los diferentes niveles 
del lobulillo (Fig. 4). Se estima que, en un 
adulto, los canalículos tienen en conjunto una 
superficie total de ~ 10 m
2
. Los canalículos 
desembocan en los conductillos biliares, 
formados por una única capa de colangiocitos 
rodeada de una membrana basal. 
 
Microcirculación hepática 
 
El sector de la irrigación hepática denominada 
microcirculación comprende todos los vasos de 
calibre inferior a 300 m, lo cual incluye las 
ramas terminales de la vena porta, las arteriolas 
procedentes de la arteria hepática, los sinusoides 
y las venas centrales de los lobulillos (Fig. 5 A). 
Las ramitas de la vena porta y las arteriolas 
hepáticas transcurren por el denominado espacio 
de Mall. En el espacio de Mall, ambos tiposde 
vaso forman, junto con los conductillos biliares, 
las llamadas tríadas portales. 
 Las ramas terminales de la vena porta, 
de 15 a 35 m de diámetro y 50 a 70 m de 
longitud, se continúan en los sinusoides y éstos 
drenan radialmente hacia la vena central del 
lobulillo en un trayecto de ~ 250 m. El 
diámetro medio de los sinusoides es de 
solamente 7 m en su extremo portal, pero crece 
hasta 15 m de diámetro en su extremo central. 
Los sinusoides de un lobulillo también se 
anastomosan entre sí mediante ramas laterales. 
Las arteriolas hepáticas emiten ramitas muy 
delgadas que se anastomosan con las ramas 
terminales de la vena porta. 
4 
 
Los sinusoides 
son vasos capilares 
especializados, cuya 
pared está formada por 
células endoteliales 
que, al igual que los 
hepatocitos – y a 
diferencia de otros 
capilares – carecen de 
una membrana basal 
en el hígado sano. 
Son aplanadas y su 
volumen es escaso, 
por lo cual aunque son 
numerosas (~ un tercio 
del total de células del 
hígado) solamente 
ocupan 3 % del 
volumen hepático. Las 
células endoteliales de 
los sinusoides poseen 
fenestraciones de 170 nm de diámetro, 
carentes de diafragma, que se agrupan en 
acúmulos de 10 a 50, llamados placas de 
cribado. Las placas de cribado corresponden a 
~ 7 % de la superficie de las células 
endoteliales. Las fenestraciones son estructuras 
dinámicas, reguladas por el citoesqueleto, cuyo 
diámetro puede variar según la presión de la luz, 
diversas sustancias vasoactivas y ciertas toxinas. 
Las fenestraciones permiten el pasaje de 
macromoléculas circulantes e incluso 
remanentes de quilomicrones. Además, el 
endotelio posee receptores de distintos tipos, 
como receptores Fc para complejos inmunes, 
receptores para transferrina, receptores 
barrenderos y receptores para apolipoproteínas. 
Estas y otras sustancias pueden atravesar el 
endotelio por pinocitosis. 
En la luz endotelial, adheridas a las 
células endoteliales, están los macrófagos fijos 
conocidos como células de Kupffer, que 
derivan de monocitos (Fig. 5 B). Su número es 
estable en el hígado sano, pero puede aumentar 
por reclutamiento y diferenciación de monocitos 
circulantes ante un estímulo inflamatorio. Las 
células de Kupffer son capaces de remover 
eficientemente – por endocitosis o fagocitosis – 
diversas partículas, toxinas y microorganismos 
que ingresan a los sinusoides. 
El ambiente intersticial delimitado por 
las células endoteliales y la membrana 
basolateral de los hepatocitos se denomina 
espacio de Disse. En el espacio de Disse se 
encuentran las células estrelladas (también 
llamadas células de Ito), que son análogas a las 
células estrelladas del páncreas. Estas células 
almacenan lípidos y vitamina A. Además 
poseen actividad contráctil, de modo que 
pueden funcionar como pericitos que, al 
contraerse, aumentan la resistencia 
hidrodinámica de los sinusoides. 
En el espacio de Disse también se 
encuentran células dendríticas, que son células 
presentadoras de antígeno “profesionales” y 
linfocitos granulares grandes con actividad tipo 
natural killer (NK). 
 
 CAUDAL SANGUÍNEO HEPÁTICO 
 
Como se mencionó previamente, el hígado 
recibe ~ 25 % del gasto cardíaco en reposo. Esto 
corresponde a 1200 a 1500 mL de sangre por 
minuto, de modo que el caudal sanguíneo en los 
sinusoides es próximo a 1 mL/min/g de tejido. 
Normalmente, el caudal de la vena porta es 
responsable por 75 % del flujo total; el 25 % 
restante es aportado por la arteria hepática. La 
presión en las ramas terminales de la vena porta 
es de 3 a 4 mmHg; en las arteriolas hepáticas de 
22 a 30 mmHg. Como en los sinusoides las 
presiones son muy bajas (entre 0.7 y 1.5 
mmHg), se infiere que los sinusoides presentan 
una elevada resistencia hidrodinámica en su 
ingreso. Esta resistencia es proporcionada por 
células endoteliales especializadas, carentes de 
fenestraciones, ya que no existen genuinos 
esfínteres precapilares. 
5 
 
Mantener una baja presión hidrostática 
en los sinusoides es importante, porque la 
elevada permeabilidad de los sinusoides permite 
fácilmente la filtración neta de líquido. Por esta 
razón se produce ascitis (acumulación de 
líquido en la cavidad abdominal) cuando la 
presión de los sinusoides se eleva crónicamente, 
como ocurre en la cirrosis hepática y en la 
insuficiencia cardíaca derecha. 
Cuando aumenta en forma sostenida la 
presión en la vena porta (por ej., cirrosis), 
aumenta la presión en las venas esofágicas, con 
las cuales la vena porta establece anastomosis, y 
ello produce várices esofágicas y hemorragia 
(agravada porque los pacientes cirróticos suelen 
tener déficit en los factores de la coagulación). 
En el ser humano vivo, el hígado 
contiene ~ 500 mL de sangre (10 % de la 
volemia). Tanto la vena porta como la arteria 
hepática poseen inervación vasoconstrictora 
simpática. Frente a una hipotensión arterial, el 
aumento reflejo de la descarga simpática hace 
que hasta la mitad de la sangre presente en el 
hígado – 250 mL- se desplace hacia el sistema 
arterial, contribuyendo a combatir la hipotensión 
(en el perro, esta función es cumplida por el 
bazo, como principal reservorio de sangre que 
puede desplazarse en forma refleja hacia el 
sector arterial). 
 
Respuesta amortiguadora arterial hepática 
La proporción del caudal total debido a la vena 
porta no es fija. Cuando cae de manera aguda el 
caudal en la vena porta, aumenta el caudal en las 
arteriolas hepáticas. Este fenómeno se conoce 
como respuesta amortiguadora arterial 
hepática, ya que atenúa significativamente la 
reducción del caudal causada por reducción del 
flujo portal. La respuesta amortiguadora arterial 
hepática normal (en ratas) se ilustra en la Fig. 6 
A. En la cirrosis hepática, el caudal portal está 
crónicamente reducido, pero si se lo reduce 
adicionalmente de manera aguda, se observa 
que la respuesta amortiguadora se conserva 
(Fig. 6 B). Debe notarse que el caudal 
sanguíneo porta no está regulado directamente, 
de modo que si hay una reducción del caudal en 
la arteria hepática ello no produce ningún 
aumento recíproco del caudal venoso portal. 
 La respuesta amortiguadora se debe 
principalmente que la reducción del caudal 
venoso portal causa un aumento de la 
concentración de adenosina en el espacio de 
Mall. La adenosina, producto de la actividad 
metabólica de los hepatocitos, es un eficaz 
vasodilatador de las arteriolas hepáticas. Es 
posible que participen también otros 
vasodilatadores, como óxido nítrico y 
neuropéptidos liberados por terminaciones 
nerviosas, pero su importancia relativa no está 
6 
 
determinada aún. 
 
Regulación microcirculatoria 
Para una presión de perfusión constante, el 
caudal sanguíneo en los sinusoides hepáticos es 
principalmente regulado por factores locales. 
Las células endoteliales, las células estrelladas, 
las células de Kupffer y los propios hepatocitos 
son fuente de sustancias vasoactivas como 
óxido nítrico (NO), monóxido de carbono (CO), 
sulfuro de hidrógeno (H2S) y endotelina-1, entre 
las más importantes (Fig. 7). Con excepción de 
la endotelina-1, las sustancias mencionadas son 
gases vasodilatadores. El óxido nítrico es 
producido por las sintasas de óxido nítrico 2 y 3. 
El monóxido de carbono es producido por el 
metabolismo del grupo hemo por las 
hemooxigenasas 1 y 2. El sulfuro de hidrógeno 
es producido por la cistationina--liasa. Se cree 
que el principal blanco de los agentes 
vasoactivos en los sinusoides son las células 
estrelladas. 
 La liberación tónica de óxido nítrico 
mantiene normalmente un estado de 
vasodilatación en los sinusoides, ya que la 
inhibición de su síntesis aumenta la resistencia 
hemodinámica. Probablemente el monóxido de 
carbono producido por la hemooxigenasa 2 de 
los hepatocitos contribuye a mantener elestado 
basal. El papel del sulfuro de hidrógeno es al 
presente menos claro. La endotelina-1 no 
contribuye sustancialmente en la situación 
normal, pero puede tener un papel importante en 
la isquemia y reperfusión hepáticas. 
 
Vasos linfáticos 
El hígado posee una vasta red de vasos 
linfáticos, que son una parte integral de la 
circulación en el órgano. El sistema linfático del 
hígado se clasifica en una red superficial y otra 
profunda. La mayor parte de la linfa circula por 
esta última y proviene principalmente del 
parénquima.Se estima que la linfa procedente 
del hígado constituye el 25 % al 50 % de linfa 
que drena por el conducto torácico. El caudal 
linfático del hígado adulto es de 25 a 50 mL/h, 
es decir 600 a 1200 mL/día. El caudal linfático 
puede aumentar mucho cuando aumenta la 
presión en los sinusoides, como acontece en la 
cirrosis y la insuficiencia cardíaca derecha. El 
aumento crónico de la presión sinusoidal 
estimula incluso la formación de nuevos 
linfáticos (linfangiogénesis). El drenaje linfático 
aumentado retarda el desarrollo de ascitis. 
Los capilares linfáticos parten como 
extremos ciegos situados en el espacio de Disse, 
que se dirigen hacia vasos colectores situados en 
torno de las venas centrolobulillares o en el 
espacio de Mall, donde se encuentran las tríadas 
portales. En realidad, las tríadas portales 
debieran llamarse “tétradas” (conjunto de cuatro 
elementos), ya que los conductillos biliares y las 
ramas terminales de la vena porta y la arteria 
hepática también son acompañadas por un vaso 
linfático. No obstante, este vaso linfático no es 
fácilmente visible al microscopio, de modo que 
7 
 
el término “tríada” está fijado por el uso. 
La linfa procedente de la mayoría de los 
órganos y tejidos posee una concentración de 
proteínas de 25 % de la concentración 
plasmática. Por el contrario, la linfa procedente 
de los sinusoides tiene una concentración de 
proteínas mucho mayor (80 % de la 
plasmática), debido a que la elevada 
permeabilidad de los sinusoides causa una alta 
concentración de proteínas plasmáticas en el 
espacio de Disse. 
 
Consumo hepático de oxígeno 
El consumo de oxígeno del organismo en reposo 
es de 250 a 300 mL/min. El hígado es 
responsable por ~ 25 % de dicho consumo (62 a 
75 mL/min). La sangre venosa portal tiene una 
pO2 media de 40 mmHg (saturación = 75 %) y 
la sangre arterial una pO2 media de 95 mmHg 
(saturación = 98 %). Por esta razón, aunque la 
arteria hepática proporciona solamente un 
cuarto del caudal, 75 % del oxígeno que 
consume el hígado es normalmente aportado por 
la sangre arterial. 
 La pO2 cae notablemente a lo largo de 
los sinusoides. Es de 60 a 65 mmHg en el 
extremo portal y de 30 35 mmHg en el extremo 
centrolobulillar. La pO2 media en los 
hepatocitos es ~ 15 mmHg inferior a la presión 
en los sinusoides (45 a 50 mmHg en el extremo 
portal y 15 a 20 mmHg en el extremo opuesto). 
 
Zonificación del metabolismo hepático 
Si bien todos los hepatocitos tienen, en 
principio, propiedades metabólicas semejantes, 
la expresión y función de diversas enzimas varía 
de manera diferencial dependiendo de la 
presión de oxígeno prevalente. Esto permite 
clasificar los hepatocitos por zonas con 
diferentes propiedades funcionales 
(zonificación): la zona I (periportal) está 
formada por los hepatocitos más próximos al 
extremo portal del sinusoide y la zona III 
(pericentral) por los hepatocitos más próximos 
a la vena central del lobulillo. La zona II 
corresponde a un área de transición entre I y III. 
Más recientemente se ha notado que, además de 
la pO2, diversos nutrientes, metabolitos, 
hormonas y citokinas pueden modular la 
zonificación. 
 A nivel celular, la señalización por la 
vía Wnt/-catenina aparece como un regulador 
central de la zonificación. La actividad de esta 
vía es mayor en los hepatocitos próximos a la 
vena central del lobulillo. Otros reguladores, 
cuyo papel es actualmente menos claro, son 
sonic hedgehog y. como señal extracelular, el 
factor de crecimiento hepatocítico (HGF). 
 En la Tabla 1 se muestran algunas de 
las funciones de los hepatocitos que muestran 
zonificación. Debe notarse que, en general, la 
especialización en las diferentes funciones 
mencionadas no es excluyente de las otras 
funciones, sino que existe un gradiente de 
actividad creciente o decreciente (según el caso) 
entre las tres zonas, como se diagrama en la Fig 
8 para el metabolismo de la glucosa. Una 
excepción a esta regla es la síntesis de 
glutamina, que se produce exclusivamente en 
las dos o tres capas de células más próximas a la 
vena central del lobulillo. 
La zonificación también afecta a las 
células de los sinusoides. Por ejemplo, las 
células endoteliales tienen mayor capacidad 
endocitótica en la zona I, pero mayor 
permeabilidad (fenestraciones) en la zona III. 
Las células de Kupffer poseen mayor capacidad 
fagocítica en la zona I, pero mayor capacidad 
citotóxica en la zona III. Los linfocitos 
granulosos tienen mayor capacidad citotóxica en 
la zona I. Finalmente, las células estrelladas 
tienen mayor capacidad de almacenamiento de 
vitamina A y de síntesis de matriz extracelular 
en la zona I. 
 
 
Tabla 1: Zonificación de las funciones de 
los hepatocitos 
Zona I (periportal) Zona III (perivenosa) 
Metabolismo 
energético oxidativo 
Liberación de 
glucosa 
 Glucogenólisis 
 Gluconeogénesis 
 Producción de urea 
 Síntesis de 
proteínas 
plasmáticas 
 Albúmina, 
fibrinógeno, 2- 
 macroglobulina 
 Síntesis de 
colesterol 
 Producción de bilis 
 
 
Captación de glucosa 
Síntesis de 
glucógeno 
Cetogénesis 
Liponeogénesis 
Formación de 
glutamina 
Oxidación de 
fármacos 
Conjugación de 
fármacos 
Síntesis de proteínas 
plasmáticas 
 Angiotensinógeno, 
-fetopro- 
teína, 1-antitripsina 
Síntesis de ácidos 
biliares 
 
 
8 
 
FUNCIONES METABÓLICAS DEL HÍGADO 
 
Muchas de las numerosas funciones del hígado 
han sido tratadas en capítulos precedentes. Por 
ejemplo, la síntesis de proteínas plasmáticas y la 
eliminación de bilirrubina en LA SANGRE: 
COMPOSICIÓN Y FUNCIONES; 
ERITROCATERESIS; la síntesis de factores de 
coagulación en HEMOSTASIA y el papel del 
hígado en el metabolismo intermedio en 
METABOLISMO INTERMEDIO, PÁNCREAS 
ENDOCRINO Y REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA. 
Por consiguiente, aquí se tratará solamente de 
aspectos importantes de la función hepática que 
no se han tratado previamente. 
 
Detoxificación del amoníaco y síntesis de urea 
El hígado tiene un papel central en la 
eliminación del amoníaco (NH3) que se produce 
en el organismo. En solución, el amoníaco está 
en equilibrio con su forma ionizada, el amonio 
(NH4
+
) según la reacción: 
 
NH3 + H
+
 ↔ NH4
+
 
 
El pK’ de esta reacción es 9.25, por lo cual el 
amonio es la forma predominante al pH de los 
líquidos corporales en una proporción de 
aproximadamente 
100:1. La 
concentración 
plasmática de 
“amoníaco” en general 
incluye tanto el 
amoníaco como el 
amonio. El amoníaco 
difunde fácilmente a 
través de las 
membranas. La 
difusión de la forma 
iónica (amonio) es 
muy limitada, de modo 
que su transferencia a 
través de la membrana 
requiere algún 
mecanismo de 
transporte. 
El amoníaco 
circulante no tiene 
ninguna función 
fisiológica conocida, 
pero es tóxico para el 
sistema nervioso 
central, donde afecta la 
función de la astroglia 
y, secundariamente, de las neuronas. Su 
acumulación causa una encefalopatía 
metabólica grave, potencialmente mortal, que se 
produce en pacientes cirróticos con insuficiencia 
hepática severa. 
 La concentración plasmática normal de 
amoníaco es de 20 a 35 mol/L, y no debe 
superar 40 mol/L. El amoníaco circulante 
proviene principalmente (50 %) del tracto 
digestivo, en particular el colon, y del riñón (40 
%), dondees producido a partir de la 
desaminación de glutamina (ver ESTADO 
ÁCIDO-BÁSICO). El resto (10 %) procede en 
partes iguales del metabolismo del ácido 
adenílico en el músculo esquelético y de la 
liberación de glutamina por eritrocitos 
envejecidos. 
 La sangre venosa portal posee 
normalmente una concentración de amoníaco 
hasta 10 veces mayor que la sangre venosa 
periférica. En el tracto digestivo hay dos 
procesos capaces de producir amoníaco: la 
degradación enzimática de la urea por una 
ureasa y la desaminación de aminoácidos. 
9 
 
Las células intestinales carecen de 
ureasa, pero muchas bacterias poseen esta 
enzima, entre ellas el Helicobacter pylori.
1
 
 Se estima que 20 a 30 % de la urea 
producida en el hígado es degradada en el tracto 
digestivo. 
La desaminación de aminoácidos, en 
particular glutamina, pero también alanina y 
leucina, por el epitelio del intestino delgado 
produce amoníaco, que difunde hacia la sangre. 
En el colon, 90 % del amoníaco es producido 
por acción bacteriana. Debido al pH 
relativamente bajo de la luz del colon, parte del 
amoníaco producido queda atrapado como 
amonio y se elimina con las heces. 
El riñón es, cuantitativamente, la 
segunda fuente importante de amoníaco. La 
producción renal de amoníaco es importante en 
la regulación del estado ácido-básico, mediante 
la metabolización de glutamina con producción 
de novo de bicarbonato (que es reabsorbido) y 
de amoníaco, que permite la excreción de 
protones como NH4
+
. La excreción renal de 
amonio es normalmente responsable por 10 % 
de la eliminación de nitrógeno (el resto se 
elimina como urea), pero en la acidosis crónica 
puede aumentar hasta 10 veces (ver ESTADO 
ÁCIDO-BÁSICO). 
Ahora bien, solamente 50 % del 
amoníaco producido en los riñones es excretado 
 
1
 La acción de la ureasa de H. pylori es la base de un 
método para diagnosticar la infección. Se administra 
urea marcada con 
13
C. En pacientes infectados, 
rápidamente se puede detectar 
13
CO2 en el aire 
espirado, producto de la acción bacteriana. 
en la orina. El resto alcanza la circulación 
sistémica, de modo que la sangre venosa renal 
tiene mayor concentración de amonio que la 
sangre arterial renal. 
 Si bien pequeñas cantidades de amonio 
pueden ser utilizadas por el músculo y el 
sistema nervioso en la síntesis de glutamina, el 
hígado es, con mucho, el principal sitio de 
biotransformación. El hígado extrae 85 % del 
amoníaco que le llega por la sangre. Esto se 
debe a que los hepatocitos son las únicas células 
que poseen todos los componentes del ciclo de 
la urea (también conocido como ciclo de 
Krebs-Henseleit); Fig. 9 A. El amonio es 
transformado en las mitocondrias en carbamoil 
fosfato, que es incorporado a la ornitina para 
producir citrulina. La citrulina es exportada al 
citosol, donde reacciona con aspartato. El 
compuesto resultante es produce fumarato (que 
puede ingresar al ciclo de Krebs) y arginina, que 
es transformada a ornitina y urea. La ornitina es 
incorporada a las mitocondrias y la urea difunde 
a la circulación. 
 El hígado también puede disponer del 
amoníaco mediante la síntesis de glutamina, 
catalizada por la glutamina sintetasa. 
 La metabolización del amoníaco está 
zonificada (Fig. 9 B). La urea es producida por 
los hepatocitos periportales, que incorporan 
normalmente la mayor parte del amoníaco 
(como amonio) mediante un sistema de baja 
afinidad pero gran capacidad, de modo que la 
mayor parte del amoníaco que llega al hígado se 
incorpora a los hepatocitos periportales. Estas 
mismas células incorporan glutamina y, por 
medio de la glutaminasa, producen amonio que 
se incorpora al ciclo de la urea. 
10 
 
 Por su parte, los hepatocitos 
pericentrales no producen urea, sino que 
sintetizan glutamina mediante la enzima 
glutamina sintetasa. Parte del amoníaco que 
permanece en los sinusoides después de 
atravesar la zona periportal es captado como 
amonio por la glicoproteína Rhesus B (RhBG), 
que posee alta afinidad. 
 En condiciones normales, la producción 
hepática neta de glutamina es nula, porque la 
cantidad de glutamina consumida por los 
hepatocitos periportales es similar a la cantidad 
de glutamina sintetizada por los hepatocitos 
pericentrales. No obstante, cuando existe 
acidosis se reduce la síntesis de urea y adquiere 
importancia la síntesis pericentral de glutamina. 
La producción neta de glutamina durante la 
acidosis permite una mayor producción renal de 
amoníaco y consecuentemente mayor 
excreción de H
+
 como amonio, lo cual tiende a 
compensar la acidosis y restablecer el estado 
ácido-básico. 
 En la Fig. 10 se resume la homeostasis 
del amoníaco en el organismo. La mayor parte 
se elimina como urea en la orina, y una 
fracción menor (aunque pasible de ser 
aumentada) como amonio. 
 
Metabolismo del colesterol y triacilglicéridos 
Debido a su baja solubilidad en el medio 
acuoso del plasma, los lípidos deben 
transportarse asociados a macromoléculas de 
naturaleza proteínica, llamadas 
apolipoproteínas. El conjunto de las 
apolipoproteínas y los lípidos transportados 
con ellas se le denomina lipoproteínas. El 
papel de las apolipoproteínas incluye: 
 
1. Proporcionar estabilidad estructural a 
las lipoproteínas; 
2. Ligarse de manera específica y con alta 
afinidad a receptores presentes en la 
membrana plasmática celular (dicha 
unión determinará el posterior curso 
metabólico de los lípidos 
componentes); y 
3. Actuar como cofactores para las 
enzimas encargadas del metabolismo 
lipoproteínico. 
 
Las diferentes fracciones liproteínicas 
contienen ciertas apolipoproteínas que les son 
específicas. En las lipoproteínas, los lípidos 
menos hidrosolubles – como los ésteres de 
colesterol y los triacilglicéridos – se 
encuentran en el centro de la micela, mientras 
que los fosfolípidos y el colesterol libre, que son 
más polares, forman una monocapa superficial 
junto con las apolipoproteínas (Fig. 11). La 
densidad de las lipoproteínas depende 
directamente de la proporción de 
apolipoproteínas y de lípidos que contengan. A 
mayor proporción de lípidos, menor la densidad 
(Fig. 12). 
El hígado produce lipoproteínas de muy 
baja densidad (VLDL, del inglés Very Low 
Density Lipoproteins) , cuya principal 
apolipoproteína se denomina B-100. Las VLDL 
poseen una densidad inferior a 1.006 g/cm
3
, son 
la forma de transporte de lípidos desde el hígado 
hacia los tejidos periféricos, y su secreción 
hepática aumenta con dietas ricas en calorías. 
11 
 
En el endotelio capilar del tejido 
muscular y adiposo existe una enzima 
ligada a la membrana, la 
lipoproteínolipasa que reconoce y se 
liga a una de las apolipotroteínas (apoC-
II) de las VLDL. La lipoproteínolipasa 
hidroliza triacilglicéridos, y los ácidos 
grasos liberados pasan al músculo, 
donde sirven como sustrato metabólico, 
o al tejido adiposo, donde son 
reesterificados a triacilglicéridos. 
El remanente de la partícula de 
lipoproteínas posee menor tamaño y 
mayor densidad (1.006 a 1.019 g/cm
3
) y 
se denomina IDL , es decir intermediate 
density lipoprotein. Aproximadamente 
50 % de las IDL son metabolizadas 
adicionalmente a lipoproteínas de baja 
densidad (= LDL; densidad 1.019 a 
1.063 g/cm
3
), las cuales en condiciones 
normales son responsables por 2/3 del 
colesterol plasmático total. 
El resto de las partículas de IDL son 
recuperadas por el hígado mediante interacción 
con receptores presentes en la membrana de los 
hepatocitos, llamados LDLR y PRL, capaces de 
interactuar con la apoliproteína E de las IDL y 
LDL. Los receptores, y por tanto la tasa de 
extracción de LDL e IDL, están regulados en 
parte por las necesidades de colesterol de los 
hepatocitos. 
Una vez dentro del hepatocito, las 
lipoproteínas puedenser nuevamente cargadas y 
recicladas, o bien degradadas a sus 
componentes. La regulación de la concentración 
de estos receptores es el mecanismo principal 
por el cual se ajusta la concentración plasmática 
de LDL. 
Los lípidos procedentes de la dieta que 
son absorbidos en el tracto digestivo son 
incorporados por las células del epitelio 
intestinal o enterocitos a partículas de 
lipoproteínas muy grandes y de muy baja 
densidad (menor que 0.950 g/cm
3
) y 80 a 500 
nm de diámetro denominadas quilomicrones. 
La principal apolipotroteína de los quiomicrones 
es la llamada B-48. Los quilomicrones alcanzan 
la circulación fundamentalmente por vía 
linfática. Una vez en la sangre, los 
quilomicrones adquieren otras apolipoproteínas, 
como apo-C, apo-C III y apo-E. En estas 
condiciones, por medio de su unión a apo-E, los 
quilomicrones pueden ser atacados por la 
LPLasa del endotelio. 
Cuando las VLDL y los quilomicrones 
son privados de parte de sus triacilglicéridos, el 
exceso de colesterol libre (no esterificado) y 
fosfolípidos se transfiere a las lipoproteínas de 
muy alta densidad (HDL o high density 
lipoproteins, densidad 1.063 a 1.210 g/cm
3
) . 
Las HDL se producen en el hígado y en el 
intestino y actúan como sumideros capaces de 
incorporar colesterol no esterificado, el cual es 
reesterificado por la enzima lecitina-colesterol 
acil-transferasa (LCAT). Los ésteres de 
colesterol se acumulan en el núcleo de las HDL, 
cuya superficie puede entonces ligar más 
colesterol libre. Las HDL transportan así el 
colesterol desde la periferia hacia el hígado, 
siguiendo el camino inverso de las VLDL. El 
colesterol recuperado por esta vía puede ser: 
 
1. Reciclado para la síntesis de VLDL 
2. Utilizado en la síntesis de ácidos biliares, o 
3. Eliminado en la bilis. 
 
Las principales relaciones entre las 
lipoproteínas y su interacción con los tejidos se 
esquematizan en la Fig. 13. 
El hígado es el sitio de síntesis del 
colesterol circulante en forma de lipoproteínas. 
La enzima que constituye el paso limitante de la 
síntesis de colesterol es la 3-hidroxi- 3-
metilglutaril coenzima A reductasa. Los 
inhibidores competitivos de esta enzima, 
llamados estatinas (por ej., simvastatina y 
atorvastatina) son los fármacos más eficaces 
para reducir el colesterol LDL (hasta 60 %). La 
menor disponibilidad de colesterol en el 
12 
 
hepatocito produce una disminución en la 
síntesis de VLDL y un incremento 
compensatorio en el número de receptores de 
membrana (LDLR). A su vez, el mayor número 
de receptores aumenta la tasa de depuración de 
LDL e IDL y reduce sus concentraciones 
plasmáticas. 
 
Biotransformación de fármacos 
El hígado es el principal órgano en el cual los 
fármacos incorporados al organismo son 
modificados. La biotransformación de 
fármacos es importante para finalizar 
el efecto de muchas drogas, cuyos 
productos metabólicos carecen de 
actividad biológica. No obstante, 
algunos de estos productos pueden 
conservar actividad o incluso ser más 
activos que el fármaco original (por ej., 
el 4-glucurónido de morfina posee 
mayor actividad que la morfina 
misma). Con menor frecuencia una 
sustancia (llamada profármaco) 
necesita ser biotransformado para 
adquirir actividad biológica. Por ej., el 
enalapril es en sí mismo inactivo, pero 
es transformado en enalaprilat, que es 
un eficaz inhibidor de la enzima de 
conversión de angiotensina. 
Ocasionalmente, una vía de 
transformación puede dar 
lugar a un metabolito 
tóxico, como ocurre en la 
intoxicación con 
paracetamol. 
La 
biotransformación es 
asimismo un sitio 
potencial de interacción 
entre fármacos. Por 
ejemplo, dos compuestos 
pueden competir por el 
mismo sistema de 
biotransformación. Por 
otra parte, la 
administración crónica de 
ciertos fármacos, como el 
fenobarbital, producen el 
fenómeno de inducción 
enzimática, que consiste 
en un aumento de la 
actividad de 
biotransformación que 
puede acortar la vida 
media de muchos 
fármacos. 
Las formas de biotransformación se 
clasifican en reacciones de fase I, que son 
diversas formas de oxidación, y reacciones de 
fase II, que son reacciones de conjugación (Fig. 
14). Algunos fármacos pasan sucesivamente por 
ambas fases, otros por solamente una de ellas y 
otros no sufren biotransformación. En general, 
ambos tipos de reacciones de biotransformación 
tienden a reducir la liposolubilidad y aumentar 
13 
 
la hidrosolubilidad de los 
fármacos, facilitando así su 
excreción renal. 
La principal vía de 
biotransformación de fase I 
es el sistema de la oxidasa 
de función mixta. En ella 
tienen un papel central la 
enzima citocromo C 
reductasa y diversos 
citocromos P450 que se 
abrevian CYP. Los CYP se 
agrupan en familias y 
subfamilias según una 
nomenclatura convencional. 
Por ej., CYP3A4 indica el 
citocromo 4 de la subfamilia 
A de la familia 3. 
En la Fig. 15 se 
esquematiza el ciclo de 
reacción de la oxidasa de función mixta, que 
tiene lugar en la superficie de las membranas del 
retículo endoplásmico liso. El fármaco a ser 
metabolizado se combina con el citocromo, que 
posee un ión Fe
3+
 (paso A). La citocromo C 
reductasa cataliza la reducción del Fe
3+
 a Fe
2+
 
mediante la donación de un electrón (paso B). A 
continuación, la citocromo C reductasa 
transfiere un segundo electrón, que reacciona 
con oxígeno molecular (paso C) para dar anión 
superóxido. Uno de los átomos del oxígeno 
forma una molécula de agua y el otro átomo de 
oxígeno se emplea para oxidar el fármaco, que 
entonces es liberado (paso D), con lo cual el 
citocromo con Fe
3`+
 queda libre para repetir el 
ciclo. 
La Fase II del metabolismo de los 
fármacos involucra diversas transferasas que 
conjugan a los fármacos con compuestos 
ionizables. Esta conjugación da generalmente 
como resultado la inactivación del fármaco 
original o de sus catabolitos activos y facilita su 
excreción por los riñones. La conjugación con 
sulfato y con ácido glucurónico son las dos 
reacciones de conjugación principales de la Fase 
II. 
Conjugación con glucuronato. Es 
mediada por enzimas microsomales llamadas 
UDP-glucuronil transferasas, de las cuales 
existen 15 en el ser humano. La formación del 
conjugado con ácido glucurónico representa uno 
de los principales procesos de degradación 
involucrados en la detoxificación y la 
inactivación de los fármacos. El producto final 
de estas reacciones es la formación del 
conjugado ionizado entre el glucurónido y el 
fármaco. 
Conjugación con sulfato. Las 
sulfotransferasas son enzimas citosólicas que 
requieren fosfoadenosina fosfosulfato como 
donante de sulfato. Hay dos familias principales. 
La sulfoconjugación puede ocurrir en los 
compuestos fenólicos y las aminas aromáticas. 
El producto final de esta reacción es el ester de 
sulfato ionizado del fármaco. Si bien esto 
generalmente es un mecanismo detoxificante, 
una excepción importante es el tamoxifeno 
(modulador selectivo del receptor de estrógeno 
empleado en el tratamiento del cáncer de mama) 
cuyo conjugado de sulfato es cancerígeno. 
Conjugación con glutatión (-
glutamil-cisteinilglicina). Las glutatión S-
transferasas tienen como sustratos a epóxidos, 
cetonas insaturadas, compuestos halogenados y 
otras sustancias. Los productos pueden 
excretarse por la bilis o por el riñón. En este 
último caso, son procesados adicionalmente 
para formar conjugados de ácido mercaptúrico. 
Estas transferasas son importantes en el 
metabolismo de citostáticos como tiotepa, 
cisplatino y clorambucilo. 
 
PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA 
 
Desde el punto de vista bioquímico, existen 
muchas determinaciones en plasma (suero) que 
se utilizan para evaluar la integridad funcional y 
estructural de los hepatocitos y las vías biliares. 
Las pruebas más utilizadas, cuyos valores 
14 
 
normalesse presentan en la Tabla 2, exploran 
los siguientes cuatro aspectos: 
 
1. Función excretora del hígado. En forma 
rutinaria se determina la concentración 
sérica de bilirrubina total, no conjugada y 
conjugada. La bilirrubina no conjugada 
(“indirecta”) aumenta cuando hay 
sobreproducción de bilirrubina, como ocurre 
en la anemia hemolítica y la eritropoyesis 
ineficaz. La bilirrubina no conjugada 
también aumenta cuando está reducida – de 
manera congénita o adquirida – la capacidad 
hepática de captar o conjugar la bilirrubina. 
La bilirrubina conjugada o “directa” 
aumenta (junto con la no conjugada) cuando 
hay lesión hepatocelular, defecto en la 
excreción canalicular de bilirrubina u 
obstrucción de la vía biliar (colestasis). La 
elevación de la bilirrubina total por encima 
de 2 mg/dL causa ictericia. La elevación de 
la bilirrubina conjugada, que filtra por los 
capilares glomerulares, se acompaña de 
coluria. 
2. Función sintética del hígado. Se evalúa 
mediante la concentración de proteínas 
plasmáticas, en particular la albúmina, y el 
tiempo de protrombina, relacionado con 
los factores de la coagulación (ver 
HEMOSTASIA). 
3. Integridad de los hepatocitos. Se valora 
mediante la determinación en suero de dos 
enzimas sintetizadas por los hepatocitos: 
aspartato aminotransferasa (AST), antes 
llamada transaminasa glutámico-oxalacética 
(GOT) y alanina aminotransferasa (ALT), 
antes llamada transaminasa glutámico-
pirúvica (GPT). La ALT es más específica 
de los hepatocitos, pero ambas 
transaminasas suelen determinarse juntas. 
Las transaminasas pueden determinarse en 
forma seriada para evaluar el curso de una 
enfermedad hepática. Un descenso de las 
transminasas suele indicar mejoría. No 
obstante, en la enfermedad hepática muy 
avanzada (cirrosis terminal) un nivel muy 
bajo de transaminasas puede indicar, 
ominosamente, que existen muy pocos 
hepatocitos funcionantes. 
4. Integridad de la vía biliar. Ciertas enzimas 
de los colangiocitos aumentan en suero 
cuando hay daño y obstrucción en la vía 
biliar. Entre ellas está la fosfatasa alcalina 
(que no es muy específica, ya que también 
es producida por el hueso y la próstata), la 
-glutamil transpeptidasa y la 5-
nucleotidasa. 
 
Secreción biliar 
 
La bilis es la secreción exocrina del hígado, que 
produce diariamente entre 600 y 1200 mL. La 
bilis es una solución que contiene micelas 
formadas por los ácidos biliares y 
fosfatidilcolina (lecitina) que permiten 
solubilizar compuestos poco hidrosolubles. La 
bilis es fundamental para la eliminación de 
colesterol y bilirrubina y para la normal 
digestión y absorción de los lípidos en el 
intestino. Dado el papel central de los ácidos 
biliares en la composición y funciones de la 
bilis, a continuación se reseñará su 
metabolismo. 
 
 
Tabla 2: Pruebas de función hepática* 
Determinación Rango 
normal 
Bilirrubina (mg/dL) 
 Total 
 No conjugada 
 Conjugada 
Albúmina (g/L) 
Tiempo de 
Protrombina (s) 
Aspartato aminotrasferasa 
(AST = GOT), U/L 
Alanina aminotransferasa 
(ALT = GPT), U/L 
Fosfatasa alcalina, U/L 
-Glutamil transpeptidasa, U/L 
5-Nucleotidasa, U/L 
 
0.3 a 1.3 
0.2 a 0.9 
0.1 a 0.4 
35 a 55 
 
12 a 15 
 
12 a 38 
 
7 a 41 
33 a 96 
9 a 58 
0 a 11 
* Según www.valoresnormales.com. Los 
valores de referencia varían levemente 
según el laboratorio. 
 
15 
 
ÁCIDOS BILIARES: SÍNTESIS Y 
METABOLISMO 
 
Los ácidos biliares son compuestos 
anfipáticos, con porciones hidrófilas 
y lipófilas, que les permiten formar 
micelas en soluciones acuosas. En el 
hígado, los ácidos biliares son 
sintetizados a partir del colesterol, 
predominantemente en los 
hepatocitos pericentrales (Fig. 16). 
Existen dos vías de síntesis, llamadas 
clásica y alternativa. El paso limitante 
de la síntesis de ácidos biliares es la 
hidroxilación del colesterol (o de un 
oxiesterol en la vía alternativa) en 
posición 7 por la 7 -hidroxilasa 
(CYP7a1). Además, el hidroxilo ya 
presente en el colesterol en posición  
es epimerizado, es decir, movido a 
posición . Sobre el 7 -
hidroxicolesterol resultante actúa la 
C27 dehidroxilasa que acorta la 
cadena lateral e introduce un grupo 
carboxilo para dar ácido 
quenodeoxicólico, con dos grupos 
hidroxilos. Si antes de la C27 
dehidroxilasa actúa una 12 -
hidroxilasa, el resultado es el ácido cólico, con 
tres grupos hidroxilos. La presencia de 2 o tres 
grupos hidroxilos orientados hacia el mismo 
lado de la molécula le confiere a los ácidos 
biliares una solubilidad en agua ausente en el 
colesterol. La hidrosolubilidad es 
adicionalmente aumentada por la conjugación 
de los ácidos biliares con taurina (75 %) o 
glicina (25 %). La reacción de conjugación 
forma un enlace amida entre el carboxilo del 
ácido biliar y el extremo amino de la taurina o la 
glicina. La hidroxilación y la posterior 
conjugación de los ácidos biliares son análogas 
a las reacciones de Fase I y de Fase II 
mencionadas sobre el metabolismo de los 
fármacos. Debido a su bajo pKa’ (~ 4 para el 
ácido glicocólico y ~ 2 para el ácido 
taurocólico), se encuentran predominantemente 
ionizados al pH de los líquidos corporales y 
forman sales con diversos cationes, 
particularmente Na
+
. A pesar de este hecho, 
generalmente se habla de manera indistinta de 
“sales biliares” y “ácidos biliares”. 
 Los ácidos cólico y quenodeoxicólico 
son los únicos sintetizados en el hígado y se 
denominan ácidos biliares primarios. Ya en el 
colon, la flora bacteriana los modifica por 
deshidroxilación y desconjugación, originando 
el ácido desoxicólico a partir del ácido cólico y 
el ácido litocólico a partir del ácido 
quenodeoxicólico (este último también puede 
ser transformado a ácido ursodeoxicólico). Los 
ácidos desoxicólico y litocólico se denominan 
ácidos biliares secundarios. 
 Una vez sintetizados y conjugados, los 
ácidos biliares son secretados hacia los 
canalículos biliares mediante un transportador 
específico llamado BSEP (Bile Salt Export 
Pump, también llamado ABCB11). Este 
transportador pertenece a la familia ABC (ATP-
Binding Cassette) y emplea ATP como fuente 
de energía para el transporte. 
 
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE 
ÁCIDOS BILIARES 
 
En la mayor parte del intestino delgado 
(duodeno, yeyuno y la porción inicial del íleon), 
los ácidos biliares pueden reabsorberse en forma 
pasiva (difusional) en una medida muy limitada 
por su elevado grado de ionización. No 
obstante, la mayor parte de los ácidos biliares 
16 
 
(80 a 90 %) se reabsorbe en 
forma activa en el íleon 
terminal (Fig. 17). 
La membrana 
apical de los enterocitos del 
íleon terminal tiene un 
transportador de ácidos 
biliares dependiente de Na
+
 
llamado ASBT (Apical 
Sodium-dependent Biliary 
acid Transporter). El 
ASBT media un transporte 
activo secundario que 
permite el ingreso de ácidos 
biliares conjugados 
empleando el gradiente 
electroquímico del Na
+
, con 
una estequiometría 2:1. En 
el citosol, los ácidos biliares 
se unen a una proteína 
ligadora de ácidos biliares 
llamada IBABP (Ileal Bile 
Acid Binding Protein). La salida de los ácidos 
biliares hacia el intersticio acontece por difusión 
facilitada por un transportador de la membrana 
basolateral llamado OST (Organic Solute 
Transporter). Hay dos formas de OST, llamadas 
alfa y beta. En su forma funcional, el 
transportador es un heterodímero . 
Los ácidos biliares que no son 
reabsorbidos en el intestino delgado son 
atacados por enzimas de la flora bacteriana del 
colon que los desconjugan y los deshidroxilan a 
ácidos biliares secundarios. Parte de estos es 
reabsorbido de manera pasiva y parte se elimina 
por las heces. 
Los ácidos biliares reabsorbidos en 
forma activa o pasiva alcanzan la circulación 
portal. En la sangre, 85 % de los ácidos biliares 
circulaunido a las proteínas del plasma 
(mayormente a la albúmina). Esta fracción está 
en equilibrio con la fracción que circula libre 
(15 %). En los sinusoides hepáticos, los 
hepatocitos recuperan ~ 99 % del total de ácidos 
biliares del plasma, de manera que sólo 1 % 
llega a la vena cava inferior. Por esta razón, la 
sangre venosa porta tiene una concentración de 
ácidos biliares 6 a 8 veces mayor (15 mol/L 
en el ayuno y 45 mol/L luego de una comida) 
que la sangre venosa periférica (2.5 mol/L y 5 
mol/L, respectivamente). Cabe notar que 
ASBT y OST también se encuentran en la 
membrana apical y basolateral, respectivamente, 
del epitelio del túbulo contorneado proximal y 
median la reabsorción de ácidos biliares 
presentes en el filtrado glomerular. 
 
El transportador de la membrana 
basolateral de los hepatocitos se denomina 
NTCP (Na-Taurocholate Cotransporting 
Polypeptide) y es diferente de ASBT, aunque 
pertenece a la misma familia. En el ser humano, 
NTCP es una glicoproteína de 349 aminoácidos 
con siete dominios transmembrana que permite 
el ingreso de un ácido biliar en cotransporte con 
Na
+
, impulsado por el gradiente electroquímico 
del catión. 
Los hepatocitos recaptan tanto los 
ácidos biliares conjugados como los no 
conjugados. Estos últimos sufren conjugación 
antes de ser secretados nuevamente en la bilis, 
de modo que todos los ácidos biliares 
(primarios o secundarios) que secreta el hígado 
están conjugados. Uno de los ácidos biliares 
secundarios, el ácido litocólico, es citotóxico. 
En el hígado, además de ser conjugado con 
taurina o glicina, el ácido litocólico es 
conjugado con sulfato. El ácido litocólico 
sulfatado ya no se reabsorbe en el intestino, sino 
que es eliminado en las heces. 
La cantidad total (pool) de ácidos 
biliares en el organismo es de 2 a 3 g. No 
obstante, diariamente se secretan entre 12 y 36 g 
de ácidos biliares en la bilis, de modo que el 
pool recicla entre 6 y 12 veces cada día. La 
eliminación fecal diaria de ácidos biliares es de 
400 a 600 mg, y esta misma cantidad debe ser 
17 
 
sintetizada diariamente por el hígado para 
mantener el pool constante. 
 
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS 
BILIARES 
 
La constancia del pool de ácidos biliares se 
mantiene por varios mecanismos que 
regulan su síntesis a nivel hepático. El 
principal mecanismo involucra un 
receptor nuclear llamado receptor X de 
farnesoide o FXR (Farnesoid X 
Receptor); Fig. 18. Los receptores 
nucleares son una familiar de factores 
de transcripción activados por 
ligandos, que cumplen papeles 
diversos en la embriogénesis, el 
desarrollo y el metabolismo. Los 
ligandos capaces de activar el FXR son 
los ácidos biliares. Cuando FXR liga 
ún ácido biliar, se dimeriza con el 
receptor X para retinoides (RXR). 
En el núcleo del hepatocito, el 
heterodímero FXR-XRX activa la 
transcripción de BSEP, facilitando la 
excreción de ácidos biliares hacia los 
canalículos. De manera más indirecta 
(por inducción del represor nuclear 
SHP), FXR reduce la síntesis de 
ácidos biliares por inhibición de la 
expresión de la 7 -hidroxilasa que 
es el paso limitante de dicha síntesis. 
El FXR también contribuye a 
regular el recambio de ácidos biliares 
por sus efectos en los enterocitos del 
íleon terminal. En estas células, los 
ácidos biliares reabsorbidos activan 
FXR, el cual por una parte facilita el 
egreso de los ácidos biliares hacia el 
intersticio por activación de OST, 
y por otra aumenta la secreción del 
factor de crecimiento fibroblástico 
19 (FGF19). En los hepatocitos, el 
FGF19 activa receptores con 
actividad de tirosina kinasa llamado 
FGFR4 (Fig. 18), en una interacción 
facilitada por la proteína de 
membrana -klotho (klotho también 
participa en la señalización por 
FGF23, que regula el recambio de 
fosfato; ver FISIOLOGÍA DEL HUESO 
Y RECAMBIO FOSFOCÁLCICO). La 
activación de los receptores FGFR4 
reprime, mediante una vía en la que 
participan kinasas Janus (JNK), la 
expresión de la 7 -hidroxilasa (CYP7a1). Esta 
vía inhibitoria no depende del represor SHP. 
Llamativamente, los mismos hepatocitos pueden 
secretar FGF19, que entonces actuaría en forma 
autocrina o paracrina para limitar la síntesis de 
ácidos biliares. 
18 
 
En resumen, la 
síntesis de ácidos biliares es 
regulada según el grado de 
expresión de la 7 -
hidroxilasa, el cual es 
reducido 
independientemente tanto 
por la concentración de 
ácidos biliares en el 
hepatocito (vía FXR) como 
en el epitelio del íleon 
terminal (vía FGF19). 
Si se aumenta la 
eliminación de ácidos 
biliares, su síntesis hepática 
se incrementa. Los fármacos 
conocidos como resinas 
secuestradoras de ácidos 
biliares (colestiramina, 
colestipol y coleveselam) 
ligan ácidos biliares en la luz 
intestinal e impiden su 
reabsorción. Estas resinas 
pueden reducir el colesterol 
plasmático de la fracción 
LDL en hasta 30 %. La falta 
de reciclaje de ácidos 
biliares resulta en una 
mayor utilización hepática 
de colesterol para la síntesis 
de novo de dichos compuestos. Además, el 
mayor consumo hepático de colesterol aumenta 
el número de receptores para LDL en ese 
órgano, y en consecuencia crece la tasa de 
depuración de LDL. 
Actualmente se reconoce que, además 
de su conocido papel en la digestión y absorción 
de lípidos, los ácidos biliares también funcionan 
como hormonas. Los ácidos biliares activan 
receptores intracelulares como FXR y sobre 
receptores de membrana de la superfamilia 
GPCR (como TGR5 y S1PR2). Mediante la 
activación de receptores de membrana los 
ácidos biliares intervienen en las vías de 
señalización de otras hormonas, como la 
insulina, en el hígado y probablemente en otros 
órganos y tejidos. 
 
FOSFATIDILCOLINA Y COLESTEROL 
BILIARES 
 
La fosfatidilcolina (lecitina) es un componente 
importante de la bilis, que forma micelas con los 
ácidos biliares. Ingresa a la bilis procedente de 
la propia membrana de los canalículos. Una 
enzima canalicular llamada MDR3 (en 
humanos) o “flipasa” utiliza ATP para hacer 
girar (to flip) las moléculas de fosfatidilcolina 
de la membrana, permitiendo la formación de 
vesículas en la luz canalicular, a las que luego se 
incorporan ácidos biliares (Fig. 19). 
El colesterol es exportado hacia el 
canalículo por un tercer transportador, 
ABCG5/G8, que también hidroliza ATP en el 
proceso. El colesterol forma micelas mixtas con 
los ácidos biliares y los fosfolípidos y asimismo 
se incorpora a las vesículas. De esta manera, 
pese a su muy limitada hidrosolubilidad, el 
colesterol puede alcanzar una concentración 
elevada en la bilis, que está formada por agua en 
95 %. 
 
EXCRECIÓN DE BILIRRUBINA 
 
El metabolismo de la bilirrubina se describió a 
propósito de la eritrocateresis. En esta parte se 
dará mayor detalle al transporte de bilirrubina 
en los hepatocitos (Fig. 20) que, como otras 
funciones, presenta zonificación. La bilirrubina 
libre ingresa a los hepatocitos periportales ya 
sea por difusión o por transporte mediado por 
19 
 
los transportadores OAT1B1 y OAT1B3. En los 
hepatocitos periportales la bilirrubina es 
conjugada con ácido glucurónico por la uridina 
difosfato glucuronil transferasa UGT1A1. En 
los hepatocitos periportales, parte de la 
bilirrubina conjugada es transportada hacia los 
canalículos por los transportadores ABCC2 y – 
en menor medida – ABCG2. No obstante, una 
parte de la bilirrubina conjugada vuelve al 
sinusoide mediante el transportador ABCC3. 
Esta bilirrubina conjugada puede ser captada por 
hepatocitos más cercanos a la vena central. La 
ventaja de esta transferencia de bilirrubina 
conjugada de hepatocitos periportales hacia 
hepatocitos perivenosos es que impide la 
saturación de los transportadores canaliculares 
en los hepatocitos periportales, distribuyendo la 
excreción de bilirrubinade manera más 
uniforme y presumiblemente más eficaz. 
 
EL ÁRBOL BILIAR INTRAHEPÁTICO 
 
La vía biliar se divide en una porción 
intrahepática y una porción extrahepática. La 
porción intrahepática incluye todos los 
conductos desde su inicio hasta las ramas que 
desembocan en los ductos hepáticos derecho e 
izquierdo (Fig. 21 A). Los canalículos 
desembocan en los canales de Hering, formados 
por hepatocitos y colangiocitos (que se 
describen luego), y a partir de éstos, se disponen 
los ductos biliares. 
 La vía biliar intrahepática tiene un 
volumen muy pequeño (~ 20 m
3
) pero su 
superficie estimada es de 400 cm
2
. Las 
microvellosidades de la membrana apical de los 
colangiocitos aumentan considerablemente la 
citada superficie. 
Los conductos intrahepáticos del ser 
humano fueron clasificados por Jurgen Ludwig 
según su diámetro, como sigue (Fig. 21 B): 
 
Vias biliares pequeñas: 
Dúctulos o colangiolos (< 15 m) 
Ductos interlobulillares (15 a 100 m) 
Ductos septales (100 a 300 m) 
 
Vías biliares grandes 
Ductos zonales (300 a 400 m) 
Ductos segmentarios (400 a 800 m) 
Ductos hepáticos (> 800 m). 
 
Si bien tanto las vías intrahepáticas pequeñas 
como las grandes están formadas por 
colangiocitos, la morfología y las propiedades 
funcionales de cada sector son diferentes. 
Los colangiocitos de las vías pequeñas 
son de menor altura (< 10 m) y carecen de 
receptores para secretina, aunque poseen 
receptores purinérgicos cuya función se describe 
más adelante. Los colangiocitos de esta región 
también poseen células troncales que permiten 
el mantenimiento del epitelio del árbol biliar y, 
llegado el caso, su regeneración. 
Los colangiocitos de las vías más 
grandes son más altos (hasta 14 m) y expresan 
receptores para secretina y otros agentes 
neurohumorales en su membrana basolateral. 
Las vías biliares son irrigadas por ramas 
de la arteria hepática. La sangre capilar drena 
hacia la vena porta o directamente hacia los 
sinusoides. 
20 
 
Aunque los colangiocitos forman 
solamente 4 % de las células parenquimatosas 
del hígado, son responsables de ~ 25 % de la 
secreción biliar, como se explica a continuación. 
 
 
 
FORMACIÓN Y MODIFICACIÓN DE LA BILIS 
 
La bilis no es un ultrafiltrado de plasma. De 
hecho, puede secretarse bilis contra presiones 
hidrostáticas superiores a las presentes en los 
sinusoides. El volumen de la secreción biliar 
que se forma en los canalículos responde a un 
mecanismo osmótico. La secreción activa de 
ácidos biliares al canalículo aumenta la 
osmolaridad canalicular. Las uniones estrechas 
entre los hepatocitos son relativamente 
permeables y permiten el pasaje de agua, que a 
su vez arrastra con ella solutos cristaloides por 
transporte convectivo (Fig. 22). 
Además de conducir la bilis hacia las 
vías extrahepáticas, las vías biliares cumplen la 
doble función de tornar la bilis menos viscosa y 
más alcalina. 
Entre los colangiocitos hay uniones 
estrechas menos permeables a los solutos que 
las existentes entre los hepatocitos, aunque 
dejan pasar agua libremente. Estas estructuras 
permiten que la bilis, inicialmente hipertónica, 
se torne isotónica con el plasma. 
Además, los ductos poseen sistemas de 
transporte que permiten la reabsorción de la 
glucosa y los aminoácidos, lo cual es 
importante para evitar el crecimiento de 
bacterias en la vía biliar, que puedan 
emplearlos como substratos. También 
secretan inmunoglobulina A a la bilis 
por medio del receptor multimérico, lo 
cual contribuye a mantener la vía biliar 
libre de microorganismos. 
En la membrana apical de los 
ductos hay una enzima llamada -
glutamiltranspeptidasa, que hidroliza al 
glutatión, cuyos aminoácidos son luego 
reabsorbidos. El aumento de la 
concentración de esta enzima en el 
plasma indica daño de las células de las 
vías biliares. 
Los ductos tienen en su 
membrana apical el transportador de 
ácidos biliares ASBT y en su membrana 
basolateral el transportador OST, de 
modo que pueden reabsorber, en forma 
limitada, parte de los ácidos biliares (Fig. 
23). Los ácidos biliares reabsorbidos luego 
retornan a la circulación portal y mediante ella, 
a los hepatocitos. 
Los colangiocitos pequeños poseen 
canales de cloro de tipo TMEM16A, que son 
activados por Ca
2+
 y regulados por calmodulina. 
Dos clases de estímulos aumentan la actividad 
de estos canales en la vía biliar. 
Por una parte, en la membrana apical de 
los colangiocitos pequeños hay receptores 
purinérgicos tipo P2Y, que pueden ser 
activados por el ATP presente en la bilis en 
concentración micromolar. La activación de 
estos receptores estimula la fosfolipasa C unida 
a la membrana y esto resulta en un aumento del 
Ca
2+
 intracelular. El Ca
2+
 activa los canales 
TMEM16A de la membrana apical y 
21 
 
simultáneamente canales de K
+
 modulados por 
Ca
2+
. La salida de K
+
 hiperpolariza la célula, lo 
cual incrementa el gradiente electroquímico para 
la salida apical de Cl
-
, la cual a su vez facilita la 
salida de bicarbonato por el intercambiador 
aniónico AE2 (Fig. 24). 
Un segundo estímulo para la apertura de 
estos canales es mecánico, proporcionado por la 
tasa de corte de la bilis que circula por los 
canalículos. En ambos casos, el Cl
-
 secretado se 
intercambia luego por bicarbonato, lo que 
contribuye a alcalinizar la bilis. 
Los colangiocitos grandes 
también pueden secretar bicarbonato a la 
vía biliar, en intercambio con Cl
- 
, que en 
este caso sale de la célula por el canal 
CFTR (la secreción de bilis está alterada 
en los pacientes con fibrosis quística). El 
bicarbonato secretado, acompañado por 
Na
+
 que ingresa por la vía paracelular, 
alcaliniza moderadamente la bilis (Fig. 
23). 
Las vías biliares mayores 
secretan mucinas que cumplen una 
función lubricante y protectora, pero por 
lo demás no modifican 
significativamente la composición de la 
bilis. 
El caudal de bilis que circula por 
el conducto hepático común tiene tres 
componentes, de los cuales dos se 
originan en los canalículos y el tercero en 
los conductillos (Fig. 25). 
La contribución de los 
conductillos al flujo biliar también es 
relativamente constante, y alcanza hasta 25 % 
del flujo total máximo de bilis. 
Aproximadamente 75 % del volumen de bilis 
procede de los canalículos. Se distingue en ellos 
un flujo de bilis independiente de sales biliares 
y un flujo dependiente de sales biliares. Para 
este último, la tasa de secreción de bilis aumenta 
linealmente con la tasa de ácidos biliares 
secretados. En el ser humano, normalmente la 
tasa de producción de flujo independiente de 
sales biliares es similar a la del flujo que 
depende de éstos. 
El flujo independiente de sales biliares 
es relativamente constante, Se debe al efecto 
osmótico de la secreción de otros solutos, en 
particular glutatión reducido, oxidado y 
conjugado con aniones orgánicos. Esta 
secreción es dependiente de ATP y está mediada 
por un transportador de la familia ABC 
(ABCC2), también conocido como 
transportador multiespecífico de aniones 
orgánicos canalicular (cMOAT) y proteína de 
resistencia a múltiples drogas 2 (MRP2). 
La relación normal entre la 
concentración de ácidos biliares, fosfatidilcolina 
y colesterol en la bilis canalicular es ~ 10:3:1. 
Esta relación puede alterarse en la bilis 
almacenada en la vesícula. 
 
FUNCIÓN DE LA VESÍCULA BIIIAR 
 
Se denomina bilis hepática a aquélla que fluye 
22 
 
por el conducto hepático común y bilis 
vesicular a la que se ha almacenado en la 
vesícula biliar. En la vesícula, la bilis se 
deshidrata, su pH disminuye y aumenta la 
concentración de casi todos sus componentes, 
excepto de los cationes cloruro y bicarbonato 
(Tabla 3). 
 La vesícula biliar es una estructura 
hueca, piriforme, distensible, cuyo volumen 
varía según su estadode llenado. Normalmente 
su capacidad es de 30 a 50 mL (puede aumentar 
mucho más en caso de obstrucción de la vía 
biliar). 
 La pared de la vesícula está formada 
por un epitelio, una lamina propria, una 
capa muscular con fibras de músculo liso 
dispuestas en forma entrecruzada, una 
subserosa (conectiva) y, en su cara inferior 
solamente, una serosa. 
 El epitelio de la vesícula secreta 
mucus, que forma un gel protector del 
epitelio. La función principal de la vesícula 
es almacenar bilis durante los períodos 
interdigestivos y eyectarla hacia el duodeno 
luego de la ingesta de alimentos. 
Se estima que de ~ 900 mL de bilis 
que el humano adulto secreta en término 
medio por día, la mitad fluye directamente 
hacia el duodeno y la otra mitad se 
almacena en la vesícula. Ahora bien, el 
flujo de bilis que no pasa por la vesícula es lento 
y más o menos continuo, pero el flujo de bilis 
vesicular acontece solamente después de la 
ingesta de alimentos, cuando bajo control 
neuroendocrino la vesícula evacua hasta el 80 % 
de su contenido. 
Desde el punto de vista de la 
composición de la bilis, el almacenamiento en 
la vesícula se asocia con reabsorción neta de 
agua y NaCl y acidificación de la bilis. La 
absorción de Na
+
 y Cl
- 
se produce por dos 
intercambiadores acoplados en la membrana 
apical (Na
+
/H
+
 y Cl
-
/HCO3
-
), con salida al 
intersticio de Cl
-
 por canales de la membrana 
basolateral y de Na
+
 por la Na, K- ATPasa. En 
la luz vesicular, el bicarbonato secretado 
reacciona con H
+
, formando CO2 (que difunde) 
y H2O. El agua se reabsorbe tanto por vía 
transcelular (acuaporinas 1 y 8) como por vía 
paracelular, gracias al gradiente osmótico 
creado por la reabsorción de NaCl (Fig. 26). 
El epitelio vesicular también tiene una 
capacidad limitada de reabsorber colesterol, 
ácidos biliares y fosfolípidos, por 
transportadores similares a los descriptos para 
los hepatocitos y enterocitos del íleon terminal. 
 
Litiasis vesicular 
La concentración de la bilis en la vesícula torna 
a este órgano vulnerable al desarrollo de 
cálculos (litiasis), de los cuales 70 % son de 
colesterol, con cantidades variables de sales 
cálcicas y proteínas. En el resto, predominan las 
sales cálcicas de bilirrubina (cálculos 
pigmentarios) o bien son cálculos mixtos 
(colesterol y bilirrubina). 
Tabla 3: Composición de la bilis 
Componente Bilis 
hepática 
Bilis 
vesicular 
pH 7.5 6.0 
Agua (%) 95 90 
Na
+
 (mmol/L) 141 a 165 220 
K
+
 (mmol/L) 2.7 a 6.7 14 
Ca
2+
 (mmol/L) 1.2 a 3.2 15 
Cl
- 
(mmol/L) 77 a 117 31 
HCO3
-
 (mmol/L) 12 a 55 19 
Fósforo (g/L) 0.15 1.4 
Ácidos biliares (g/L) 3 a 45 32 
Colesterol (g/L) 1 a 3.2 6.3 
Fosfolípidos (g/L) 1.4 a 8.1 34 
Ácidos grasos (g/L) 1.0 a 3.2 24 
Bilirrubina (g/L) 1.0 a 2.0 3 
Proteína (g/L) 2.0 a 20 4.5 
 
23 
 
 La litiasis vesicular tiene una 
prevalencia de aproximadamente 15 % en la 
población de Occidente (20 % en mujeres y 10 
% en varones). En muchos casos permanece 
asíntomática, pero en ~ 20 % de los afectados 
ocasiona cólico biliar o colecistitis. El sexo 
femenino, el embarazo, los contraceptivos 
orales que contienen estrógeno y la obesidad 
son indicadores o factores de riesgo 
independientes. Si bien puede afectar a 
cualquier adulto (y niños, con frecuencia mucho 
menor), la paciente típica se caracteriza en 
inglés por las “4 F”: Female, Fat, Fertile and in 
her Forties. 
 En la bilis vesicular, en condiciones 
normales el colesterol puede permanecer 
soluble (formando parte de micelas o vesículas) 
en una concentración de hasta 7.7 g/L (20 
mmol/L). 
El acontecimiento fundamental para la 
formación de cálculos de colesterol es el exceso 
de colesterol relativo a las concentraciones de 
ácidos biliares y fosfolípidos. Tal exceso lleva a 
la formación de cristales de monohidrato de 
colesterol. El diagrama de fases de la Fig. 27 
presenta diferentes concentraciones relativas de 
ácidos biliares, colesterol y fosfolípidos. En la 
región amarilla (A), incluyendo el óvalo rojo, el 
colesterol es completamente soluble y existe 
solamente una fase micelar. No obstante, en la 
subregión con líneas verticales el colesterol es 
metaestable, lo que significa que puede pasar a 
tornarse insoluble en ciertas condiciones. En las 
regiones azul (B) y celeste (C) aparecen cristales 
de colesterol. En las regiones verdes (D y E) no 
hay cristales porque la concentración relativa de 
colesterol es muy baja. 
 Otros factores importantes en el 
desarrollo de cálculos vesiculares son la 
excesiva secreción vesicular de mucus y la 
lentitud del vaciamiento de la vesícula 
(“vesícula perezosa”). 
 La predilección por el sexo femenino se 
explica (al menos en gran parte) por dos efectos 
conocidos de los estrógenos. El primero se 
refiere a su metabolismo hepático. Los 
estrógenos tienden a aumentar el tráfico de 
colesterol hacia el hígado y además estimulan la 
síntesis hepática de colesterol. El exceso de 
colesterol es eliminado en la bilis. 
 El segundo es el efecto inhibidor de los 
estrógenos sobre el vaciamento de la vesícula. 
Los estrógenos interfieren con el efecto 
estimulante de la colecistokinina (CCK) sobre el 
músculo liso de la vesícula. El efecto es 
mediado por el receptor estrogénico , cuya 
activación lleva a un desacoplamiento de la vía 
de señalización intracelular de la CCK sobre el 
músculo liso de la vesícula. Durante el 
embarazo, la progesterona puede causar 
relajación del músculo liso de la vesícula. 
 
REGULACIÓN DE LA EYECCIÓN BILIAR 
 
La bilis cumple un papel importante en la 
emulsificación, digestión y absorción de lípidos 
y vitaminas liposolubles. Si bien existe un bajo 
flujo de bilis más o menos continuo de manera 
permanente, normalmente en el período 
posprandial la eyección de bilis aumenta 
considerablemente por la evacuación de la 
vesícula. 
 Como se verá, tanto la evacuación de la 
vesícula como su llenado están regulados por 
mecanismos neuroendocrinos (Fig. 28). 
 
Evacuación posprandial 
Como ocurre para la secreción gástrica 
y pancreática, se reconocen fases cefálica, 
gástrica e intestinal de la secreción biliar. La 
fase intestinal es la más importante. 
El incremento posprandial de ingreso de 
bilis al duodeno se produce por la contracción 
de la vesícula biliar y la relajación simultánea 
del esfínter de Oddi (ver SECRECIONES 
DIGESTIVAS 3: JUGO PANCREÁTICO). 
Durante las fases cefálica y gástrica, 
aumenta la descarga vagal a la vesícula, donde 
la acetilcolina activa receptores muscarínicos 
M3 del músculo liso vesicular. Durante la fase 
24 
 
gástrica, la liberación de gastrina puede 
contribuir débilmente. 
En la fase intestinal, la llegada del 
quimo gástrico al duodeno, en particular si es 
rico en grasa, aumenta la secreción de CCK. La 
CCK produce una potente contracción de la 
vesícula por efecto directo sobre receptores 
CCK1 del músculo liso e indirecto porque 
facilita la liberación de acetilcolina de las 
neuronas posganglionares parasimpáticas. 
Al mismo tiempo, el quimo ácido 
estimula la liberación de secretina, que estimula 
la secreción de bicarbonato en los colangiocitos 
grandes de la vía biliar intrahepática. 
Bajo el efecto combinado de la descarga 
vagal y la liberación de CCK y secretina, se 
relaja el esfínter de Oddi y aumenta el flujo de 
bilis y jugo pancreático hacia el duodeno. 
 
Acumulación interprandial 
En los períodos interdigestivos se produce en el 
intestino el complejo motor migratorio (CMM), 
en cuya producción tiene un papel central la 
motilina. En la fase II del CMM hay un leve 
incremento de la motilidad vesicular que 
aumenta la secreción biliar basal. Como el 
complejo motor migratorio tiene funciones de 
barrido del contenido intestinal entre los 
períodos digestivos, se cree que la bilis liberada 
en esta fase contribuye a la limpiezay 
preparación para la futura llegada de alimentos 
al intestino. 
Fuera de la fase II del CMM, en el 
periodo interdigestivo la contracción tónica del 
esfínter de Oddi, que se incrementa fásicamente 
de manera rítmica, aumenta la resistencia a la 
salida de bilis por el conducto biliar, de modo 
que gran parte de la bilis (~ 50 %) circula hacia 
la vesícula por la 
menor resistencia del 
conducto cístico. 
A este efecto 
meramente mecánico 
de facilitación del 
llenado vesicular se 
añade un efecto 
hormonal se le añade 
un efecto hormonal, 
descubierto en ratones 
pero probablemente 
también operativo en 
el ser humano. El 
FGF15 del ratón 
(ortólogo del FGF19 
humano) tiene un efecto relajante del músculo 
liso vesicular por la activación de receptores (se 
cree que de tipo FGFR 3) que aumentan el 
cAMP. 
Como se explicó antes, luego de su 
secreción en la etapa posprandial, los ácidos 
biliares que son activamente reabsorbidos en el 
íleon terminal estimulan por medio de FXR la 
secreción de FGF19 (o FGF15 en el ratón), que 
actúa como una hormona limitante de la síntesis 
de ácidos biliares. 
El efecto relajante de FGF15/GF19 eb la 
vesícula tiene como resultado facilitar el 
almacenamiento de bilis en dicho órgano, para 
ser liberada con la siguiente ingesta de 
alimentos. La vesícula humana contiene 
receptores para FGF19. Curiosamente, la 
concentración de FGF19 en la bilis vesicular es 
100 veces mayor que su concentración en el 
plasma de la sangre sistémica. Este dato y la 
elevada expresión de FGF19 en el tejido 
vesicular humano sugieren que, además de 
producirse en el íleon terminal, FGF19 podría 
actuar como un regulador local (paracrino) del 
estado contráctil de la vesícula. 
La función vesicular contribuye a 
optimizar la digestión y la absorción de grasas. 
De todos modos, la función de la vesícula no es 
imprescindible y este órgano debe con 
frecuencia ser extirpado cuando se inflama 
(colecistitis). Las personas colecistectomizadas 
recuperan generalmente una función digestiva 
prácticamente normal, aunque es prudente que 
eviten comidas ricas en lípidos.