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Dr. Fernando D. Saraví Las células de nuestro organismo están inmersas en una fase líquida que Claude Bernard (1813-1878) denominó medio interno. Bernard comprendió que la estabilidad físico-química del medio interno es una condición indispensable para la vida. La función normal de las células solamente puede mantenerse si la temperatura, la osmolaridad, el pH y, en general, la composición química del ambiente que las rodea se mantienen dentro de límites relativamente estrechos. En el mismo sentido, Walter Bradford Cannon (1971-1945) propuso en 1928 el concepto de homeostasis (del griego homo, “similar” y stasis, “estado”). En fisiología, el término “homeostasis” comprende, por una parte, el conjunto de mecanismos reguladores que permiten mantener la constancia del medio interno y por otra el resultado de la acción armónica de dichos mecanismos. Para mantener la homeostasis, los organismos multicelulares requieren sistemas de comunicación entre células, tejidos y órganos que coordinen sus actividades, permitiendo un funcionamiento armónico y eficaz. Actualmente se reconocen tres sistemas de comunicación, a saber: el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema endocrino. Hasta principios del siglo XX se creía que las funciones de comunicación dependían exclusivamente del sistema nervioso. En 1902 William Bayliss y Ernest Starling demostraron la existencia de un mensajero químico producido en el duodeno que, liberado a la sangre, estimulaba la secreción pancreática, al que llamaron “secretina”. La secretina fue la primera de un gran número de secreciones internas o endocrinas (en contraste con las secreciones externas o exocrinas) que se han caracterizado desde entonces y forman el vasto campo de estudio de la endocrinología. Posteriormente Starling empleó el término “hormona” (del griego hormao, “yo excito”) para referirse a sustancias químicas que son llevadas por el torrente sanguíneo desde el órgano que las produce hasta el órgano sobre el cual ejercen su acción. El reconocimiento de que ciertas glándulas (como la tiroides o la suprarrenal) producen exclusivamente secreciones internas, llevó a la definición clásica de hormona: una sustancia química producida por una glándula cuya secreción se vuelca a la sangre y es llevada por ésta hasta el tejido u órgano en el cual produce su efecto. El avance del conocimiento exige ampliar el concepto de hormona, teniendo en cuenta que: 1. Las hormonas pueden ser producidas por células no glandulares, como neuronas (especialmente las hipotalámicas: vasopresina, oxitocina, hormonas liberadoras e inhibidoras), células musculares (cardiomiocitos- péptidos natriuréticos) y adiposas (leptina). 2. Las hormonas pueden ejercer efectos celulares sin necesidad de alcanzar el torrente sanguíneo para ejercer su acción. Estos efectos se denominan paracrinos cuando son ejercidos por una célula sobre células vecinas o autocrinos cuando la célula que secreta la hormona es influenciada por su propia secreción. Como ejemplo de efectos paracrinos pueden mencionarse las acciones de los esteroides sexuales en las gónadas. Un ejemplo de efecto autocrino es el del factor de crecimiento epidérmico sobre las células que lo producen. Las hormonas son agentes biológicos muy potentes, que poseen efectos celulares definidos en concentraciones muy bajas (típicamente del orden nanomolar). Su elevada potencia se debe a que actúan ligándose reversiblemente a moléculas celulares específicas denominadas receptores hormonales, cuya ocupación inicia procesos bioquímicos de señalización intracelular. Los principales receptores y sus mecanismos de transducción se describirán luego bajo el título MECANISMOS DE ACCIÓN HORMONAL. GLÁNDULAS, TEJIDOS Y ÓRGANOS ENDOCRINOS Las glándulas de secreción interna son: 1. La hipófisis 2. La tiroides 3. Las paratiroides 4. Las adrenales 5. Las gónadas 6. El páncreas Desde luego, el páncreas cumple asimismo una función exocrina como productor de jugo alcalino Organización del sistema endocrino Posgrado-00 Sello Organización del sistema endocrino Dr. Fernando D. Saraví 2 rico en enzimas digestivas. La función endocrina está limitada a los islotes de Langerhans. Como se dijo, además de las glándulas citadas otros órganos y tejidos secretan hormonas. En la Tabla 1 hay una lista de las estructuras secretoras y sus principales productos endocrinos. NATURALEZA QUÍMICA DE LAS HORMONAS La mayor parte de las sustancias reconocidas como hormonas pertenecen a uno de los siguientes grupos químicos: esteroides, péptidos, glicoproteínas y aminas (Tabla 2). A continuación se reseñan sus principales propiedades. Esteroides Los esteroides son hormonas de naturaleza lipídica, ya que derivan del colesterol y están relacionadas con el ciclopentanoperhidrofenantreno. Son secretados por la corteza adrenal, las gónadas y la placenta. Los esteroides incluyen glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos y progestágenos. Los esteroides que cada una de las glándulas citadas produce y libera dependen de la dotación enzimática y vías de síntesis que posea la glándula específica.1 1 El 1,25-dihidroxicolecalciferol o calcitriol es también un esteroide, pero su síntesis es compleja y se estudiará en el capítulo correspondiente. Tabla 1: Órganos y tejidos productores de hormonas. Estructura Principales hormonas Glándulas endocrinas clásicas Hipófisisis Adenohipófisis Hormona del crecimiento, corticotropina, tirotropina, gonadotropinas (FSH y LH), prolactina Neurohipófisis Vasopresina, oxitocina Tiroides Triiodotironina, tiroxina, calcitonina Paratiroides Hormona paratiroidea Suprarrenales (adrenales) Corteza Cortisol, aldosterona, andrógenos Médula Adrenalina, noradrenalina Gónadas Testículo Testosterona, estradiol, inhibina, activina, hormona inhibidora de los conductos de Müller Ovario Estradiol, progesterona, andrógenos, inhibina, activina, péptido liberador de FSH, relaxina, folistatina Placenta Gonadotropina coriónica humana, lactógeno placentario humano, progesterona, estrógenos, relaxina, inhibina, corticoliberina (CRH) Páncreas Insulina, glucagon, somatostatina, péptido intestinal vasoactivo, polipéptido pancreático, gastrina Pineal Melatonina, aminas biógenas, péptidos Órganos endocrinos no clásicos Hipotálamo Corticoliberina (CRH), tiroliberina (TRH), gonadoliberina (GnRH), somatoliberina (GHRH), somatostatina, diversos factores de crecimiento Corazón Atriopeptinas (péptidos natriuréticos auriculares) Riñón Eritropoyetina, calcitriol Hígado Factor símil insulina 1 (IGF-1), hepcidina Tracto digestivo Gastrina, secretina, colecistokinina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), enteroglucagon, péptido liberador de gastrina, ghrelina Tejido adiposo Leptina, adiponectina, resistina Organización del sistema endocrino Dr. Fernando D. Saraví 3 Los esteroides son compuestos no polares, liposolubles, que atraviesan fácilmente las membranas biológicas. En general, se secretan tan pronto se sintetizan, y como consecuencia las glándulas esteroidogénicas poseen cantidades muy limitadas de sus productos de secreción. Debido a su escasa hidrosolubilidad, los esteroides circulan en el plasma mayormente unidos de manera reversible a proteínas (P). La escasa concentración de esteroide libre (S) se encuentra en equilibrio con la fracción unida a proteína (SP): SP ↔ S + P La concentración total de la hormona en plasma es la suma de ambas fracciones. La fracción libre es la que tiene puede difundir al intersticio y ejercer su efecto biológico sobre las células que responden al esteroide en cuestión. No obstante, la fracción de esteroide unida a proteínasposee gran importancia por tres razones: 1. Constituye un reservorio accesible de la hormona en cuestión. 2. Reduce las fluctuaciones de la concentración plasmatica de esteroide libre frente a cambios en la tasa de secreción. 3. Prolonga la vida media del esteroide en circulación, al reducir su tasa de depuración metabólica (solamente la fracción libre está sujeta a depuración). Las acciones mejor caracterizadas de las hormonas esteroides requieren su ingreso a las células blancos y su interacción con receptores intracelulares, cuya ocupación modifica la expresión génica y por tanto la síntesis de proteínas efectoras (efectos genómicos). Por esta razón, el efecto de un esteroide tiene generalmente una latencia de horas. Adicionalmente, diversos esteroides pueden también actuar sobre receptores de membrana acoplados a sistemas efectores intracelulares que no requieren cambios en la expresión génica, y por tanto se manifiestan en segundos o minutos. En general, estos efectos no genómicos complementan o amplifican los efectos genómicos antes mencionados. Por su naturaleza liposoluble, la mayoría de las hormonas esteroides y sus análogos sintéticos llegan a la circulación general luego de su administración oral. Una excepción importante es la testosterona. Péptidos y glicoproteínas Constan de una o más cadenas de aminoácidos, a los cuales se les añaden glúcidos en el caso de las Tabla 2: Clases de hormonas según su estructura química (Porterfield). Esteroides Polipéptidos Glicoproteínas Aminas Aldosterona Cortisol Estradiol Progesterona Testosterona 1,25-dihidroxi- colecalciferol (calcitriol) Corticotropina (ACTH) Prolactina Somatotropina (GH) Angiotensina II Calcitonina Hormona paratiroidea (PTH) Vasopresina (ADH) Oxitocina Factores de crecimiento (IGFs, NGF, EGF, etc) Colecistokinina Secretina Gastrina Relaxina Inhibina Insulina Glucagon Hormonas hipotalámicas Ghrelina Adrenomedulinas Hormona folículostimulante (FSH) Hormona luteinizante (LH) Tirotropina (TSH) Gonadotropina coriónica humana (hCG) Adrenalina Noradrenalina Dopamina Tiroxina Triiodotironina Organización del sistema endocrino Dr. Fernando D. Saraví 4 glicoproteínas. Son en general polares, hidrosolubles y no atraviesan las membranas. El hipotálamo, la hipófisis, las paratiroides, las células parafoliculares de la tiroides, el páncreas endocrino y la placenta secretan hormonas peptídicas y glicoproteicas. El miocardio, el riñón, el epitelio digestivo y el tejido adiposo también producen hormonas de esta clase. Se sintetizan como precursores en polirribosomas, con un péptido-señal de 15 a 30 aminoácidos en el extremo N. Un complejo de reconocimiento detiene la síntesis hasta que se produce el anclaje en el aparato de Golgi. Allí el bloqueo desaparece y continúa la síntesis. El péptido-señal es clivado por una peptidasa. Se completa la síntesis y en el interior de la cisterna puede ser glicosilado. Posteriormente el producto es almacenado en vesículas secretoras con membranas lipídicas. Frente a una señal apropiada, la hormona peptídica o glicoproteica es liberada por excitosis de las vesículas mediada por Ca2+, que interactúa con el citoesqueleto. La mayoría de las hormonas de esta clase circula en plasma en forma libre, por lo cual tienen vida media plasmática breve, del orden de minutos. Son excepciones importantes la hormona de crecimiento (somatotropina) y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) que se unen a proteínas específicas en el plasma. Los péptidos y glicoproteínas no ingresan a las células blanco, sino que se ligan a receptores de membrana. Por esta razón sus efectos iniciales son rápidos (segundos a minutos), aunque en muchos casos también poseen efectos de desarrollo más lento, como por ejemplo en la división celular. De ser necesaria su administración terapéutica, las hormonas de esta clase se administran por vía parenteral (inyectable) y en algunos casos (calcitonina, vasopresina, oxitocina) por vía nasal. La vía oral es inapropiada porque son digeridas en el tracto digestivo. Aminas Incluyen a las hormonas tiroideas y las catecolaminas, producidas respectivamente por los folículos tiroideos y la médula adrenal. Ambos grupos derivan del aminoácido aromático tirosina, pero presentan importantes diferencias. Las hormonas tiroideas, tiroxina y triiodotironina, se sintetizan como parte de una proteína yodada, la tiroglobulina, que se almacena en los folículos tiroideos. Por tanto, la tiroides posee una elevada cantidad de hormonas almacenada. La solubilidad en agua de las hormonas tiroideas es limitada, pero es mayor en lípidos. Circulan en plasma unidas a proteínas, lo que les otorga una vida media larga (días). Las hormonas tiroideas pueden atravesar las membranas biológicas pasivamente y por medio de transportadores específicos. Dentro de la célula se ligan a receptores unidos al ADN y modifican la expresión génica. La tiroxina y la triiodotironina se pueden administrar por vía oral. Las catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina) son sintetizadas por neuronas postganglionares simpáticas, la médula adrenal y ciertas neuronas del sistema nervioso central. No cruzan con facilidad las membranas, se almacenan en vesículas de núcleo denso, son hidrosolubles, circulan en plasma mayormente en forma libre y poseen vida media breve. Actúan sobre receptores de membrana. No pueden administrarse por vía oral por ser metabolizadas en el epitelio intestinal. Otras sustancias Existen muchos agentes biológicos de diferente naturaleza que comparten ciertas propiedades con las hormonas “clásicas” mencionadas pero no se incluyen entre ellas. Por ejemplo, los eicosanoides derivan del ácido araquidónico (lípido). Incluyen prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclina y tromboxanos. Aunque son liposolubles, actúan sobre receptores de membrana. Son producidos por muchos tejidos y sus acciones son principalmente paracrinas y autocrinas. Otras sustancias con efectos paracrinos son las aminas serotonina e histamina y el gas óxido nítrico. FUNCIONES DE LAS HORMONAS Antes de reseñar los principales procesos fisiológicos sujetos a regulación hormonal, conviene considerar algunos aspectos generales. 1. La capacidad de un tejido para responder a una hormona depende de la presencia de receptores para la misma en sus células. Algunas enfermedades endocrinas, como la resistencia completa a los andrógenos, se deben a defectos en los receptores hormonales. 2. Una hormona determinada puede tener múltiples efectos en diversos tejidos, propiedad llamada pleiotropía. Por ejemplo, la testosterona activa la espermatogénesis, estimula el crecimiento del vello corporal, Organización del sistema endocrino Dr. Fernando D. Saraví 5 aumenta la masa muscular, incrementa la masa de eritrocitos circulante, inhibe la liberación de gonadotropinas y actúa sobre el sistema nervioso central estimulando el deseo sexual (líbido) y la agresividad. 3. La otra cara de la moneda es que múltiples hormonas cooperan para regular ciertos procesos y funciones. En algunos casos, las diferentes hormonas tienen efectos complementarios que se potencian entre sí (sinergia), mientras que en otros los efectos son antagónicos. El desarrollo de la glándula mamaria y la lactancia provee un ejemplo de sinergia. Su desarrollo depende de estrógenos, progesterona y prolactina. Esta última es necesaria para que se secrete leche, y la oxitocina para que la leche sea eyectada. Adicionalmente, se requiere hormonas tiroideas y cortisol, que no promueven el desarrollo mamario, pero son necesarias para que la glándula responda a las otras hormonas citadas. Este tipo de influencia se denomina acción permisiva, en contraste con las acciones primarias de los estrógenos, la progesterona y la prolactina. Un ejemplo deantagonismo es el efecto opuesto que tiene la aldosterona y las atriopeptinas sobre la retención renal de Na+. Las hormonas leptina y ghrelina tienen influencia opuesta sobre el apetito y la ingesta de alimentos. Asimismo, la hormona paratiroidea y la calcitonina tienen efectos antagónicos sobre la calcemia. Crecimiento y desarrollo Como se verá en el capítulo correspondiente, el crecimiento y desarrollo normal exige la participación de múltiples hormonas, incluyendo insulina, factores insulinosímiles, somatotropina, hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides sexuales. El crecimiento y desarrollo del hueso requiere además de calcitriol. Mantenimiento del medio interno El mantenimiento de la constancia del volumen y la composición del líquido extracelular es esencial para conservar la función celular y la presión arterial. Un gran número de hormonas participa en esta función. Las principales son el sistema renina- angiotensina-aldosterona, la vasopresina, las atriopeptinas y las adrenomedulinas. Metabolismo intermedio y balance energético La actividad de las vías metabólicas responsables de la síntesis y degradación de hidratos de carbono, lípidos y proteínas, y la relación entre estos procesos, está continuamente regulada por un conjunto de hormonas. Entre las principales se destaca la insulina, pero también son importantes la somatotropina, los factores insulinosímiles, la adrenalina, el glucagon, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas. Para mantener su estructura y función, el organismo debe regular también la incorporación de alimentos (ingesta). Varias hormonas, como leptina, orexinas y ghrelina regulan la conducta alimentaria y contribuyen a la relativa constancia de la masa y composición corporal en el tiempo. Reproducción La reproducción es indispensable para perpetuar la especie. El desarrollo y la maduración de los órganos sexuales, la producción de gametos están reguladas por complejas interacciones entre la gonadoliberina secretada por el hipotálamo, las gonadotropinas hipofisiarias y los esteroides sexuales. Las hormonas también influyen en el comportamiento sexual y reproductivo. Otras hormonas, producidas por la placenta, se requieren para mantener el embarazo. La oxitocina facilita el parto, promueve la conducta materna y, junto con la prolactina, permite la lactancia. REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN HORMONAL Conjuntamente con el sistema nervioso, el sistema endocrino favorece la constancia del medio interno (homeostasis) y la adaptación frente a determinadas situaciones fisiológicas y patológicas (alostasis). Además regula una serie de funciones orgánicas. Organización del sistema endocrino Dr. Fernando D. Saraví 6 Para que las hormonas cumplan adecuadamente sus funciones fisiológicas, es necesario que las propias secreciones hormonales sean cuidadosamente reguladas. Muchas enfermedades endocrinas se deben a defectos de regulación, que conducen a un exceso o un déficit hormonal. La forma más común de regulación es la retroalimentación. En ella, la hormona produce un efecto y este último modifica directa o indirectamente la tasa de secreción de la hormona. La retroalimentación puede ser negativa o (más raramente) positiva (Fig. 1). La regulación de la secreción de la primera hormona descubierta, la secretina, proporciona un ejemplo clásico de retroalimentación negativa (Fig. 2). La llegada al duodeno de quimo ácido proveniente del estómago estimula la secreción de secretina por parte de las células S del epitelio duodenal. La secretina induce la producción de abundante jugo pancreático alcalino que neutraliza el contenido de la luz duodenal y de este modo cancela el estímulo para la liberación de secretina. En este caso, la retroalimentación se debe a la reducción de la concentración de protones en el contenido duodenal. En la retroalimentación negativa, la respuesta endocrina tiende a cancelar el mismo cambio que la originó, dando como resultado la atenuación de las fluctuaciones del sistema. Varias hormonas importantes son reguladas por retroalimentación negativa mediada por la concentración plasmática de sustancias no hormonales. Por ejemplo, la secreción de hormona paratiroidea es estimulada por una reducción de la calcemia. La hormona causa una elevación de la calcemia y de este modo cancela la señal que originó un aumento de su secreción. Otro ejemplo es la secreción de insulina, que es estimulada por un aumento de la glucemia. La insulina causa una reducción de la glucemia, suprimiendo así la señal que incrementó su secreción. Nótese que en el primer caso el estímulo para la secreción hormonal es la disminución de la calcemia y en el segundo el aumento de la glucemia. No obstante, en ambos casos la retroalimentación es negativa porque la hormona correspondiente tiende a anular la alteración original (aumentar la calcemia o reducir la glucemia en los ejemplos dados). Otras formas de retroalimentación negativa operan cuando una hormona estimula la liberación de otra hormona (Fig. 1). Si la hormona Y estimula la secreción de la hormona Z, el aumento de la concentración plasmática de Z inhibe la secreción de Y. Esta modalidad se aplica particularmente a las hormonas hipofisiarias que estimulan secreciones de otras glándulas endocrinas. Por ejemplo, la secreción hipofisiaria de corticotropina estimula la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. El aumento de la secreción de cortisol inhibe a su vez la liberación de corticotropina. En algunos casos existen múltiples asas de retroalimentación negativa (Fig. 3). El ejemplo citado de la liberación de corticotropina y cortisol corresponde a un asa corta. Si la glándula secretora de una hormona regula su propia secreción por un efecto autocrino, el asa se denomina ultracorta. A la inversa, existen asas largas. En el ejemplo de la corticotropina, la secreción de ésta es estimulada por la hormona hipotalámica corticoliberina. El cortisol inhibe la liberación de corticotropina no sólo actuando sobre la hipófisis, sino también sobre el hipotálamo, al reducir la liberación de corticoliberina. La retroalimentación positiva es mucho menos común. El ejemplo clásico es el efecto estimulante de los estrógenos sobre la liberación de gonadotropinas, que a su vez estimulan la liberación de más estrógenos y finalmente desencadenan la ovulación. La retroalimentación negativa tiende a hacer que el sistema controlado se mantenga relativamente estable en el tiempo, mientras que la retroalimentación positiva es intrínsecamente Organización del sistema endocrino Dr. Fernando D. Saraví 7 inestable y requiere de algún mecanismo adicional que interrumpa el ciclo de estimulación recíproca (en el ejemplo citado, la ovulación y posterior formación del cuerpo lúteo). La retroalimentación negativa es un factor a tener en cuenta cuando se emplean preparados hormonales. Por ejemplo, la administración de un glucocorticoide potente reducirá por retroalimentación negativa la secreción de corticotropina. Si se suprime la administración luego de un tratamiento prolongado, la recuperación de la secreción normal de corticotropina y la respuesta de la corteza adrenal puede requerir cierto tiempo. Por esta razón, luego de la administración de dosis altas de glucocorticoides por más de una semana, la suspensión de la hormona exógena debe hacerse de manera gradual, que permita al sistema regulador normal recuperar su función normal. La administración exógena también puede resultar en reducción del número de receptores o menor eficacia del acoplamiento del complejo hormona- receptor (downregulation). Además de control por retroalimentación, existen casos de control por anteroalimentación, en los cuales una señal estimulante (o inhibitoria) no es directamente regulada negativamente por el cambio que produce. Retomando el ejemplo de lainsulina, el principal regulador de su secreción es la glucemia. No obstante, el aumento de concentración de glucosa en la luz intestinal estimula la liberación de insulina antes que la glucosa sea absorbida y produzca cambios en la glucemia. El aumento postprandial de la glucemia es menor que si no hubiera anteroalimentación. De este modo, en el contexto de un sistema regulado por retroalimentación, la anteroalimentación se anticipa y atenúa los cambios en la variable regulada, en este caso la glucemia. Variaciones cíclicas de la secreción hormonal A menudo las secreciones endocrinas presentan ritmos carácterísticos, generados endógenamente pero regulados por influencias externas, como la iluminación ambiental. Estos ritmos son importantes para la función normal. Muchos de estos ritmos tienen un ciclo con un período próximo a las 24 h y se llaman circadianos. Por ejemplo, la secreción de cortisol aumenta durante la noche, alcanza el máximo entre las 6 y las 8, luego desciende en la mañana, se estabiliza al mediodía y cae al mínimo a última hora de la tarde. Existe asimismo secreción pulsátil, con ciclos menores de 24 h, para diversas hormonas como somatotropina y LH. Algunas hormonas, como testosterona, se segregan de manera pulsátil con ciclos de 60 a 90 min. La pulsatilidad es importante para mantener el número y función de los receptores y la capacidad de respuesta de los tejidos. Por otra parte, la concentración media de estrógenos y progesterona en la mujer en edad reproductiva oscila normalmente con un período largo de un mes, correspondiente al ciclo menstrual. USOS TERAPÉUTICOS DE LAS HORMONAS Las hormonas o sus análogos sintéticos pueden en general emplearse en terapéutica para: 1. Suplir una deficiencia, como terapia de reemplazo. Por ejemplo, la administración de insulina a pacientes diabéticos o de tiroxina a pacientes hipotiroideos, 2. Lograr un efecto específico con dosis que no elevan los valores plasmáticos por encima del rango fisiológico. Por ejemplo, el empleo de asociaciones de estrógenos y progestágenos como contraceptivos. 3. Obtener con dosis altas efectos hormonales que no son obvios en concentraciones fisiológicas. Por ejemplo, el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios, o de calcitonina para tratar la osteoporosis. Fig. 3
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