04_Hemostasia

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Dr. Fernando D. Saraví 
 
Una vez que la sangre sale de los 
vasos, los elementos formes, 
especialmente las plaquetas 
cuando se irritan por el contacto 
con cuerpos externos, liberan 
trombocinasa dentro del plasma. 
La trombocinasa, a su vez, forma 
trombina, junto con trombógeno 
y sales de calcio. 
Paul Morawitz (1905)1. 
 
Para la nutrición de órganos y tejidos es 
indispensable la adecuada circulación de la 
sangre por los vasos sanguíneos. Estos últimos 
pueden romperse de manera espontánea o a causa 
de traumatismos o enfermedades. Cuando un 
vaso sanguíneo se rompe, se produce una 
hemorragia. La detención de la hemorragia se 
denomina hemostasia o hemostasis. 
La hemostasia supone un complejo 
conjunto de procesos que involucran al vaso 
lesionado, componentes tisulares, moléculas del 
plasma y elementos formes de la sangre. Por otra 
parte, tras la detención de la hemorragia se ponen 
en marcha mecanismos destinados a reparar la 
pared vascular y restablecer la circulación de 
sangre a sus condiciones previas a la lesión. 
 La hemostasia consta de tres 
componentes principales, cuyos efectos se 
superponen parcialmente en el tiempo e 
interactúan entre sí: 
 
1. Contracción sostenida del músculo liso 
de la pared del vaso lesionado 
2. Adhesión y agregación de plaquetas que 
origina un tapón inicial 
3. Coagulación localizada de la sangre con 
formación de una red insoluble de fibrina 
 
 
1 Paul Morawitz (1879-1934) nació en la ciudad rusa 
de San Petersburgo, pero se educó en Alemania, en las 
Universidades de Jena, Munich y Leipzig. En Leipzig 
fue jefe de la Clínica Universitaria. Sobre la base de 
trabajos previos y propios formuló la teoría clásica de 
la coagulación de la sangre, que a pesar de muchos 
refinamientos mantiene su vigencia un siglo más tarde. 
La cita proviene de Izaguirre-Ávila (2006). 
La reacción vascular y plaquetaria produce la 
hemostasia primaria, que es reforzada y 
sostenida por el coágulo, cuya formación se 
denomina por ello hemostasia secundaria. En 
conjunto, las plaquetas aglutinadas y el coágulo 
constituyen un eficaz tapón hemostático. A su 
vez, dicho tapón estimula la reparación 
vascular. Una vez reparada la pared vascular, el 
tapón debe disolverse mediante mecanismos 
fibrinolíticos que permiten el restablecimiento de 
la circulación de la sangre. 
 
Vasoconstricción 
 
Cuando la pared de un vaso se lesiona, su calibre 
tiende a reducirse por intensa contracción del 
músculo liso de la propia pared vascular que 
reduce el flujo de sangre (vasoconstricción). El 
flujo puede hasta interrumpirse por este 
mecanismo en vasos pequeños como arteriolas y 
vénulas. Los capilares carecen de músculo liso, 
pero en ellos el flujo puede detenerse por 
contracción de los esfínteres precapilares (véase 
Microcirculación). 
 La vasoconstricción se produce por un 
triple mecanismo: 
 
1. Neurogénico, dependiente de la 
inervación autonómica del vaso. Es 
mediado por noradrenalina liberada por 
las fibras postganglionares simpáticas y 
dura hasta 30 s. 
2. Miogénico, independiente de la 
inervación. Se debe a la respuesta del 
músculo liso a la lesión, y a la falta de 
liberación de sustancias vasodilatadoras 
(como óxido nítrico y prostaciclina) por 
el endotelio ausente en la zona de la 
lesión. Puede perdurar por 1 h. 
3. Hemogénico, debido a sustancias 
vasoconstrictoras liberadas por las 
plaquetas (serotonina, tromboxano A2) o 
por la activación de proteasas que 
intervienen en la coagulación 
(bradikinina, fibrinopéptido B). Es más 
duradero que los anteriores. 
 
Función plaquetaria 
 
Las plaquetas o trombocitos (Fig. 1) son células 
discoides anucleadas de 2 a 4 μm de diámetro 
cuyo citoplasma tiene en la microscopía óptica 
dos sectores: El hialómero es el sector claro 
periférico, que rodea a un sector rico en gránulos 
de tinción intensa (púrpura con la tinción 
1. Hemostasia y función 
plaquetaria 
Posgrado-00
Sello
Hemostasia 
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2
rutinaria) llamada cromómero. 
En el hialómero, próximos a la 
membrana plasmática, hay haces 
de microtúbulos, además de la 
proteína contráctil 
trombostenina, formada por 
actina y miosina. El citoplasma 
tiene asimismo un sistema de 
túbulos densos, que contienen 
una elevada concentración de 
Ca2+. Las plaquetas tienen un 
sistema canalicular continuo con 
el líquido extracelular que 
penetra al interior de ellas. La 
membrana del sistema 
canalicular, cuyo contenido es 
medio extracelular, es continua 
con la membrana plasmática. La 
membrana plasmática está 
recubierta por un denso 
glicocálix, en el cual hay varias glicoproteínas 
integrales de membrana que funcionan como 
receptores y transductores de señales 
intracelulares necesarios para la activación de las 
plaquetas (véase más abajo). 
 
Los trombocitos poseen tres clases de 
gránulos: 
 
1. Gránulos alfa de 350 a 500 nm de 
diámetro, que contienen fibrinógeno, 
factor de crecimiento derivado de 
plaquetas (PDGF), factor de von 
Willebrand, P-selectina y otras proteínas 
(véase más abajo). Son los gránulos más 
notables del cromómero. 
2. Gránulos delta de 250 a 300 nm de 
diámetro, que contienen ADP, ATP y 5-
hidroxitriptamina (=5-HT, serotonina). 
3. Gránulos lambda de 150 a 200 nm, que 
son lisosomas con enzimas proteolíticas. 
Existen normalmente de 140 000 a 400 000 
plaquetas/mm3 (140 a 400 millones/mL) en 
sangre periférica. Se estima que una tercera parte 
de las plaquetas presentes en la circulación se 
encuentra en el bazo. Una vez liberadas 
desde la médula ósea, las plaquetas tienen 
una vida media de 7 a 10 días. 
Los trombocitos participan en las 
reacciones inflamatorias, en los 
mecanismos de reparación y en la 
inmunidad innata y adaptativa, pero sus 
dos funciones principales y mejor 
conocidas se relacionan con la hemostasia, 
a saber: 
 
1. La formación del tapón plaquetario. 
2. La promoción de la coagulación 
(actividad procoagulante) 
 
Luego de la lesión de un vaso, la solución de 
continuidad debe ser ocluída por un tapón 
plaquetario, cuya formación puede describirse 
como un fenómeno con dos etapas, llamadas 
adhesión (o cohesión) y activación. Las 
plaquetas activadas cambian drásticamente su 
aspecto discoide en el de esferas con 
prolongaciones (filopodios) y adquieren 
propiedades adhesivas y procoagulantes (Fig. 2). 
 
ADHESIÓN PLAQUETARIA 
Las plaquetas circulantes se dirigen hacia la pared 
del vaso, lo cual es facilitado porque los 
eritrocitos tienden a circular por el centro del 
vaso y marginan a las plaquetas. Normalmente, 
las plaquetas circulantes no se adhieren entre sí ni 
al endotelio intacto. La adhesión plaquetaria se 
debe a la lesión del endotelio, que expone el 
colágeno de la matriz extracelular perivascular. 
El factor de von Willebrand es una 
glicoproteína (10 a 20 % de su masa es 
carbohidrato) con dos subunidades idénticas de 
Fig. 1: Estructura de una plaqueta en reposo, con sus principales 
componentes. Según Amy Shapiro, World Federation of Hemophilia 
(www.wfh.org).
Fig. 2: Micrografías de una plaqueta en reposo (A) y 
activada (B). De www.platelet-research.org 
Hemostasia 
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3
Fig. 3: Unión de GP VI al colágeno y 
vía de señalamiento intracelular. 
GPO, secuencia glicina-prolina-
hidroxiprolina. De Nieswandt y 
Watson (2003). 
2050 aminoácidos cada una, unidas por puentes 
disulfuro. Este dímero tiene una masa de aprox. 
500 KDa, pero está también presente en el plasma 
como multímeros de masa molecular diversa (10 
a 20 MDa) que pueden alcanzar longitudes de 1.3 
μm cuando son lineales, y diámetros de 0.3 a 0.4 
μm cuando están enrollados. El factor de von 
Willebrand se sintetiza en el endotelio y se 
almacena en los cuerpos de Weibel-Palade, desde 
donde es secretado de manera constitutiva y 
también frente a estímulos. Como se dijo antes, 
los gránulos α de las plaquetas también 
transportan factor de von Willebrand, pero no lo 
liberan constitutivamente,sino sólo en respuesta 
a estímulos. 
El factor de von Willebrand cumple dos 
funciones. Por una parte es una molécula 
transportadora del factor VIII de la coagulación 
(globulina antihemofílica; ver más abajo). En 
ausencia de factor de von Willebrand la vida 
media plasmática del factor VIII se acorta 
notablemente. Por otra parte, ante una lesión 
vascular que daña el endotelio, el factor de von 
Willebrand se adhiere al colágeno y sirve como 
un adaptador para la adhesión de las plaquetas. 
En ausencia de factor de von Willebrand, la 
adhesión de los trombocitos al colágeno es débil 
y fácilmente desecha por el propio flujo 
sanguíneo. 
Bajo las condiciones de flujo sanguíneo 
prevalentes in vivo, las plaquetas se unen al 
colágeno en forma indirecta y directa. La unión 
indirecta es mediada por el factor de von 
Willebrand circulante, que se liga al colágeno por 
una parte y por otra a una glicoproteína 
plaquetaria llamada GP Ib-IX-V. Esta última es 
un heptámero en el cual GPIbα y Ibβ están 
unidas por puentes disulfuro y asociadas de 
manera no covalente con GPIX y GPV en una 
relación 2:2:2:1. La unión directa se realiza 
mediante otra glicoproteína de la membrana 
plaquetaria conocida como GP VI. Ambas 
uniones son relativamente inestables. Sin 
embargo, la unión de GPVI al colágeno inicia 
complejas vías de señalización intracelular en la 
plaqueta que resultan en uniones más estables y 
en la secreción de mediadores químicos que 
reclutan más plaquetas. 
 
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA 
GP VI es un miembro de la superfamilia de los 
receptores de inmunoglobulinas. Posee un breve 
dominio intracelular que está ligado a la cadena γ 
de FcR que posee un motivo de activación 
basado en tirosina de inmunorreceptor, o ITAM 
(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation 
Motif , Fig. 3). Cuando se une al colágeno, el GP 
VI forma complejos diméricos, su conformación 
se modifica y la cadena γ de FcR recluta varias 
kinasas de tirosina (Lyn/Fyn, Syk). A su vez, 
estas kinasas activan enzimas efectoras como 
fosfolipasa C y fosfoinositósido 3-kinasa. La 
fosfolipasa C produce trifosfato de inositol y 
diacilglicerol, que a su vez causan, 
respectivamente, liberación de Ca2+ de depósitos 
intracelulares y activación de la proteína kinasa 
C. Como consecuencia se producen varios 
fenómenos importantes. 
Las integrinas GP Ia-IIa (= α2β1) y GP IIb-
IIIa (= αIIbβ3) se activan mediante un cambio 
conformacional que les permite ligarse 
firmemente al colágeno, estabilizando la 
adherencia de las plaquetas. Las integrinas 
también permiten que las plaquetas se adhieran 
unas a otras con el factor de von Willebrand o 
con el fibrinógeno como molécula intermediaria 
(Fig. 4). 
Hemostasia 
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4
También se activa la fosfolipasa A2 que 
aumenta la producción de ácido araquidónico. La 
ciclooxigenasa transforma al ácido araquidónico 
en prostaglandina G2, que por acción de la 
tromboxano sintetasa forma tromboxano A2. El 
tromboxano A2 se libera por difusión y actúa 
sobre las plaquetas favoreciendo su activación y 
sobre el músculo liso vascular causando 
vasoconstricción. 
Además, se produce la exocitosis del 
contenido de los gránulos, incluyendo ADP y 
otras sustancias activas. El ADP es un activador 
de las plaquetas por su acción agonista sobre 
receptores purinérgicos de membrana. 
El tromboxano A2 y el ADP actúan en forma 
autocrina sobre las mismas plaquetas adheridas 
y en forma paracrina sobre plaquetas 
circulantes, produciendo la activación de las 
integrinas de estas últimas. 
Las plaquetas sufren una reorganización de su 
citoesqueleto, de modo que pierden su forma 
esferoide y adoptan una forma aplanada con 
numerosas prolongaciones (filopodios), que les 
permiten ligarse a otros trombocitos. 
Además de ser capaces de ligarse al colágeno, 
las integrinas pueden ligarse al fibrinógeno y al 
factor de von Willebrand. Como cada una de 
estas moléculas puede unirse a dos integrinas y 
cada plaqueta posee de 60 a 80 mil moléculas de 
GP IIb-IIIa en su membrana, a continuación se 
produce un reclutamiento de plaquetas 
circulantes que se pegan a las que están adheridas 
al colágeno. De esta manera las plaquetas sufren 
una agregación irreversible que forma el tapón 
plaquetario. 
 
SUSTANCIAS PROHEMOSTÁTICAS DE LAS 
PLAQUETAS 
La activación de las plaquetas resulta en la 
liberación de sustancias con actividad: 
 
a. Vasoconstrictora: Tromboxano A2 y 
serotonina. 
b. Proagregante: ADP, tromboxano A2, 
factor de von Willebrand, fibrinógeno, 
trombospondina (refuerza la unión de las 
plaquetas mediante GP IIb-IIIa y 
fibrinógeno) y fibronectina, que permite 
la adhesión de las plaquetas al endotelio 
activado. 
c. Procoagulante: Además de fibrinógeno, 
las plaquetas liberan factor V de la 
coagulación y factor plaquetario 4 (PF4) 
que tiene actividad antiheparínica. El FP4 
rompe la unión entre el heparán sulfato y 
la antitrombina III, con lo cual se reduce 
notablemente la acción anticoagulante de 
esta última. Además, las plaquetas 
activadas exponen en su membrana 
fosfolípidos aniónicos (PF3), en especial 
fosfatidilserina, que sirven como 
superficie o sustrato para el ensamblado 
de complejos enzimáticos procoagulantes 
(ver más abajo). 
d. Antifibrinolítica: Los gránulos 
α contienen inhibidores de la activación 
del plasminógeno (PAI) que se liberan al 
activarse las plaquetas e impiden o 
dificultan la formación de plasmina, 
principal enzima responsable de la 
destrucción del coágulo. 
e. Trófica. El PDGF estimula la activación 
y proliferación de fibroblastos y de 
células musculares lisas, como también la 
formación de matriz extracelular por 
parte de estas células. 
Fig. 4: Agregación de las plaquetas en una superficie con factor de von Willebrand y fibrinógeno 
en condiciones de flujo rápido (flechas). Izquierda, la adhesión inicial involucra la formación de 
“riendas”. Centro, las plaquetas se adhieren reversible e inestablemente. Derecha, adhesión 
estable con cambio de forma y emisión de filopodios. De Maxwell y col. (2007). 
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DINÁMICA DE LA AGREGACIÓN Y 
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA 
Cuando existe lesión del endotelio, el primer 
acontecimiento es la adhesión de las plaquetas al 
subendotelio. El mecanismo preciso de la 
adhesión depende de las características del flujo 
sanguíneo en el vaso lesionado, en particular de 
la tasa de corte (véase Reología de la sangre). 
Cuando la tasa de corte es elevada, como ocurre 
en el sector arterial, es esencial la interacción de 
la integrina Ib/V/IX con el factor de von 
Willebrand ligado al colágeno. Esto permite que 
las plaquetas se adhieran, aunque esta adhesión es 
inestable. Las plaquetas pueden aún desplazarse, 
quedando unidas al sitio de adhesión por 
“correas” (tethers) de su propia membrana que 
pueden alcanzar decenas de micrometros de 
longitud. 
 Para que se forme una capa de 
trombocitos en el sitio de la lesión, es necesaria la 
participación de otras integrinas plaquetarias, 
como IIb-IIIa, Ia-IIa y VI. Al parecer, la unión 
de la integrina Ib/V/IX genera un aumento 
transitorio del Ca2+ citosólico por liberación 
desde depósitos intraplaquetarios. El Ca2+ causa 
una reagrupación de las moléculas de GP IIb-IIIa, 
que tiene tres consecuencias importantes. 1) Las 
GP IIb-IIIa activadas causan una reorganización 
del citoesqueleto, como consecuencia de la cual 
las plaquetas adquieren forma aplanada y se 
adhieren mejor al subendotelio. 2) Las GP IIb-
IIIa activadas inician picos de liberación 
intracelular de Ca2+ (posiblemente mediados 
por la kinasa de inositol trifosfato), que a su vez 
activan canales de Ca2+ de la membrana. Como 
resultado, el ión ingresa al citosol también desde 
el líquido extracelular. El aumento del Ca2+ inicia 
el proceso de desgranulación y activa la 
fosfolipasa A2, lo cual causa la liberación de los 
agonistas de la activación plaquetaria, ADP y 
tromboxano A2. 3) La reorganización de la 
integrina GPIIb-IIIa permite que, en presencia de 
factor de von Willebrand, fibronectina o 
fibrinógeno (o fibrina), más plaquetas se adhieran 
a la capa de trombocitos unida al subendotelio. Si 
bien cualquiera de las moléculas citadas puede 
servir por sí misma de adaptadora para la unión 
de plaquetas mediante integrinas, el efecto es más 
intenso en presencia de dos o más de ellas. 
 Por su parte, la adhesión directa al 
colágeno de las integrinas GP VI y Ia-IIa también 
genera señales mediadas por activación de la 
fosfolipasa Cγ, que produce diacilglicerol y 
trifofato de inositol, causando liberación de Ca2+ 
al citosol en forma sinérgica con el efecto de la 
integrina IIb-IIIa (Fig. 5). 
 
Pese a la importancia de las integrinas, sus 
efectos no bastan para la activación plena de las 
plaquetas. Se requieren además mediadores 
solubles que actúan sobre receptores de 
membrana ligados a proteínas G. Los principales 
de estos mediadores son el ADP, el tromboxano 
A2 y la trombina (Fig. 6). 
 Tanto el tromboxano A2 como la 
trombina activan receptores acoplados a proteína 
G12, que está acoplada a la vía Rho-GEF 
(Guanine Exchange Factor). Las kinasas 
activadas por esta vía participan en el cambio de 
forma de las plaquetas porque inhiben a la 
fosfatasa que defosforila las cadenas livianas de 
miosina. Esto facilita la contracción de la 
actomiosina y la centralización de los gránulos 
secretorios. Se depolimeriza la red 
circunferencial de microtúbulos, lo cual permite 
que el trombocito adopte forma esferoide. 
Además, durante el cambio de forma se 
ensamblan nuevos filamentos de actina que 
Fig. 5: Papel del factor de von Willebrand y del colágeno en promover la activación de las plaquetas 
en su adhesión inicial (A) y algunas vías de señalización intracelular iniciadas por estas interacciones 
(B). De Jackson y col. (2003). 
Hemostasia 
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generan una red submembranosa y causan la 
extensión de filopodios. 
Tanto el tromboxano A2 como la 
trombina activan receptores acoplados a proteína 
G12, que está acoplada a la vía Rho-GEF 
(Guanine Exchange Factor). Las kinasas 
activadas por esta vía participan en el cambio de 
forma de las plaquetas porque inhiben a la 
fosfatasa que defosforila las cadenas livianas de 
miosina. Esto facilita la contracción de la 
actomiosina y la centralización de los gránulos 
secretorios. Se depolimeriza la red 
circunferencial de microtúbulos, lo cual permite 
que el trombocito adopte forma esferoide. 
Además, durante el cambio de forma se 
ensamblan nuevos filamentos de actina que 
generan una red submembranosa y causan la 
extensión de filopodios. 
El ADP actúa sobre dos receptores 
purinérgicos (P2Y1 y P2Y12), que por una parte 
activan a la fosfolipasa Cβ y por otra inhiben a la 
adenilato ciclasa (ver más abajo). El tromboxano 
A2, actuando sobre sus receptores, contribuye a 
activar la misma fosfolipasa. Por su parte la 
trombina, enzima que transforma el fibrinógeno 
en fibrina, actúa sobre PAR-1 y PAR-4, 
receptores activados por proteasas (PAR, 
Protease Activated Receptors). La proteólisis de 
la porción extracelular de estos receptores 
también genera señales intracelulares mediadas 
por proteínas Gq que activan la fosfolipasa Cβ y 
Gi que inhiben la adenilato ciclasa y, por medio 
de la subunidad βγ de la proteína Gi activan una 
kinasa de fosfatidilinositol. La activación de 
receptores acoplados a proteínas Gq y Gi es 
importante en la agregación y la desgranulación 
de los trombocitos. 
 A medida que se agregan más plaquetas 
al trombo en crecimiento, se multiplican las 
uniones mediadas por integrina IIb-IIIa y otras 
moléculas de adhesión (CAMs), reduciendo la 
distancia entre las plaquetas. Además, la 
remodelación del citoesqueleto y el aumento del 
Ca2+ citosólico hace contraer los filamentos de 
actomiosina de las plaquetas. Todo esto otorga 
mayor cohesión al trombo y, al reducir el 
volumen del intersticio entre las plaquetas, 
aumenta la concentración de los mediadores 
solubles liberados. 
 En resumen, la adhesión y activación 
inicial mediada por integrinas es amplificada por 
vías intracelulares activadas por mediadores 
solubles, principalmente ADP, tromboxano A2 y 
trombina, todo lo cual lleva a la formación del 
tapón plaquetario (Fig. 7). 
 
RESTRICCIÓN DE LA ACTIVACIÓN DE LAS 
PLAQUETAS 
Para una hemostasia eficaz es indispensable que 
las plaquetas se activen en zonas de lesión 
vascular. De igual importancia para la circulación 
normal es que los trombocitos no se activen 
cuando no es necesario. Entre los factores que 
restringen la activación de las plaquetas se 
Fig. 6: Principales agonistas solubles que actúan sobre receptores acoplados a proteínas G y su 
papel en la activación de las plaquetas. Ver el texto. 
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encuentran la integridad física y funcional del 
endotelio, funciones metabólicas propias de las 
plaquetas, y la metaloproteasa ADAMTS12 (Fig. 
8). 
 La integridad física del endotelio inhibe 
la agregación y activación de las plaquetas al 
impedir que éstas entren en contacto con el 
colágeno. Además, el endotelio produce y libera 
de manera continua prostaciclina y óxido nítrico 
(NO) que son vasodilatadores e inhibidores de la 
agrega-ción plaquetaria. La prostaciclina actúa 
sobre recep-tores de membra-na acoplados a 
proteína Gs, que activa la adenilato ciclasa y 
aumenta la síntesis de cAMP. El NO difunde al 
citosol plaquetario y activa la guanilato ciclasa 
soluble aumentando la síntesis de cGMP. Ambos 
nucleótidos cíclicos inhiben la agregación y la 
desgranulación. 
El endotelio normal expresa además en 
su membrana endoluminal la molécula de 
adhesión plaqueta-
célula endotelial 
(PECAM-1 = CD31), 
que también está en la 
membrana 
trombocítica. La 
unión de PECAM-1 
de células endoteliales 
con las PECAM-1 de 
las plaquetas produce 
la fosforilación de 
estas últimas, con 
reclutamiento de 
varias fosfatasas que 
reducen la acción de 
las kinasas 
activadoras y de las 
fosfolipasas C y A2. La 
interacción reduce la 
liberación de Ca2+ intracelular 
en las plaquetas e inhibe la 
activación plaquetaria 
mediada por las GP Ib y VI. 
Ciertas células endoteliales 
también secretan CD39, una 
enzima capaz de hidrolizar el 
potente agonista ADP y por 
tanto de reducir su acción 
sobre las plaquetas. 
La PECAM-1 de los 
trombocitos también puede 
activarse por agonistas de la 
agregación plaquetaria. En 
este caso, PECAM-1 formaría 
parte de un circuito de 
retroalimentación negativa, 
que aumentaría el umbral para 
la formación de un tapón y limitaría el tamaño del 
trombo formado. 
La acción antiagregante de la proteasa 
ADAMTS12 se debe a que despolimeriza al 
factor de von Willebrand, que como se dijo tiene 
un papel fundamental en la adhesión de las 
plaquetas y también participa en la agregación 
como molécula acopladora entre integrinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 7: Resumen sobre la formación del tapón plaquetario. MEC, matriz 
extracelular; vWf, factor de von Willebrand; TXA2, tromboxano A2; Fg, 
fibrinógeno. De Offermanns (2006). 
Hemostasia 
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2. Coagulación 
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Se denomina coagulación al paso de la sangre del 
estado de sol al de gel. La coagulación se debe a 
la transformación del fibrinógeno en fibrina y la 
polimerización de ésta para formar una malla 
insoluble. 
 La coagulación es un fenómeno complejo 
en el cual participan proteasas de serina 
presentes en la sangre como zimógenos. En 
presencia de ciertos cofactores, cada una de estas 
proteasas activa a otra que le sirve como sustrato. 
Como cada molécula de proteasa puede a su vez 
catalizar la activación de muchas moléculas de su 
propio sustrato, una vez iniciado el proceso existe 
una considerable amplificación. Los factores de 
la coagulación se nombran convencionalmente 
con números romanos, con el sufijo “a” cuando el 
factor está activado (Tabla 1). 
 
La coagulación in vitroCuando se extrae sangre y se coloca en un tubo 
de ensayo, la coagulación se produce en 6 a 10 
min. Se puede evitar la coagulación de la sangre 
extraída si se le reduce la concentración de Ca2+, 
por ejemplo con citrato de sodio. En estas 
condiciones la sangre permanece sin coagular por 
tiempo indefinido. Si se separa el plasma de esta 
sangre y se le añade Ca2+, la coagulación se 
produce en 2 a 4 min. Si además de Ca2+ se le 
agrega fosfolípidos, el tiempo que demora en 
coagular se reduce a 60-90 s. 
Con el agregado de Ca2+, fosfolípidos y 
cristales insolubles de silicato de aluminio 
(kaolín), la coagulación del plasma previamente 
descalcificado se produce en 20 a 40 s. Este 
procedimiento es una prueba hemostática de 
rutina que se llama tiempo de tromboplastina 
parcial con kaolín o TTPK. 
Por otra parte, si al plasma descalcificado 
se le añade Ca2+ y un extracto acuoso de cerebro 
llamado tromboplastina, el plasma normal 
coagula en solamente 10 a 12 s. Esta prueba se 
denomina tiempo de protrombina (TP). El 
estudio de pacientes con diferentes defectos de la 
coagulación permitió identificar las proteasas y 
sus cofactores que participan en el proceso de la 
coagulación. En la década de 1960, sobre la base 
de las observaciones anteriores se propuso un 
esquema para describir la coagulación, que luego 
sufrió algunas modificaciones (Fig 1). Según el 
esquema, la coagulación podía iniciarse 
alternativamente por una de dos vías, llamadas 
intrínseca y extrínseca. 
La vía intrínseca es iniciada por el 
contacto con una superficie extraña, como vidrio 
o los cristales de kaolín. En presencia de 
kininógeno de alto peso molecular (HMWK, 
High Molecular Weight Kininogen) el contacto 
activa al factor XII a XIIa. La enzima kalicreína, 
que es activada por el propio factor XIIa en 
presencia de HMWK, facilita el proceso. 
El factor XIIa activa al factor XI en 
presencia de Ca2+ y HMWK. El factor XIa activa 
Tabla 1: Factores de la coagulación. 
Factor Nombre 
común 
Masa 
(kDa) 
Concentra- 
ción (mg/mL) 
% mínima 
coagulante1 
Vía intrínseca (I), extrín- 
seca (E) o común (C)2 
I Fibrinógeno 340 3000 30 C; origina la fibrina 
II Protrombina 72 100 40 C; como trombina actúa 
sobre I, V, VIII, XI, XIII 
III Factor tisular 47 - - E, cofactor de VII 
IV Ca2+ 0.04 50 - E, I, C 
V Proacelerina 300 10 10-15 I, cofactor de X 
VII Proconvertina 50 0.5 5-10 E, activa a X 
VIII Globulina 
antihemofílica 
300 0.1 10-40 I, cofactor de IX 
IX Factor Christmas 56 5 10-40 I, activa a X 
X Factor Stuart-Prower 56 10 10-15 C, activa a II y VII 
XI PTA1 160 5 20-30 I, activa a IX 
XII Factor Hageman 76 30 0 I, activa a XI 
XIII Protransglutaminasa 320 30 1-5 C, estabiliza fibrina 
- Precalicreína 82 40 0 I, cofactor de XII 
- HMWK2 108 100 0 I, cofactor de XII 
1 Mínimo necesario para la coagulación como porcentaje de la concentración media. 2 Las vías 
de la coagulación se explican en el texto. 3 Antecedente tromboplástico del plasma; 4 
kininógeno de alto peso molecular. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
9
al factor IX. El factor IXa, en presencia de factor 
VIIIa, fosfolipidos y Ca2+ activa al factor X. 
Por su parte, la vía extrínseca se inicia 
cuando el factor tisular (factor III), una 
glicoproteína presente en los tejidos, se une al 
factor VII presente en el plasma. El complejo de 
factores III-VII también activa por proteólisis al 
factor X. 
Por tanto, ambas vías convergen en la 
activación del factor X. El factor Xa, con Ca2+, 
fosfolípidos y factor Va como cofactores, cataliza 
la transformación de la protrombina (factor II) en 
trombina (IIa). La trombina escinde dos péptidos 
del fibrinógeno (factor I), transformándolo en 
fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan 
espontáneamente formando una red inestable. La 
red de fibrina así formada es estabilizada por una 
transglutaminasa, el factor XIIIa. La activación 
de los factores XIII, V y VIII es catalizada por la 
trombina. 
 Cuando un paciente tiene un TTPK 
prolongado con un TP normal, se concluye que la 
anormalidad se encuentra en la vía intrínseca 
(factores XII, XI, IX u VIII). Por el contrario, si 
el TP está prolongado pero el TTPK es normal, el 
problema está en la via extrínseca y corresponde 
a un déficit de factor VII. Finalmente, si tanto el 
TTPK como el TP están prolongados, lo más 
probable es que el defecto se encuentre en la vía 
final común (más raramente, puede haber 
simultáneamente un déficit combinado de factor 
VII y de un componente de la vía intrínseca). 
Si bien este esquema clásico conserva 
parte de su valor, debe recordarse que 
estrictamente se aplica a la situación in vitro. 
Como se verá más abajo, en la coagulación in 
vivo ambas vías interactúan y se complementan. 
Por ejemplo, un paciente con defectos en los 
factores IX o VIII padece un trastorno 
hemorrágico severo (hemofilia) a pesar de la 
integridad de la vía extrínseca y común. A la 
inversa, un paciente con déficit severo de factor 
VII también padecerá hemorragias, aunque las 
vías intrínseca y común cuenten con todos sus 
factores. Además, las personas con déficit de 
factor XII, HMWK o prekalicreína tienen un 
TTPK prolongado, pero no padecen hemorragias 
espontáneas. Esto indica que estos factores no 
son indispensables para la coagulación normal. 
 
Bioquímica de la coagulación 
 
Nótese que en la mayoría de los casos, la 
hemostasia puede ser normal con concentraciones 
de cada factor mucho menor que la media (Tabla 
1). Esto significa que en la sangre normal, los 
factores de la coagulación se encuentran en 
Fig. 1: Vías clásicas de la coagulación in vitro. Las flechas rojas indican retroalimen-tación positiva. 
La flecha azul indica conexión entre la vía extrínseca e intrínseca. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
10
exceso, lo cual puede representar un margen 
de seguridad frente a circunstancias donde 
su consumo está aumentado. Los factores 
con menor margen de seguridad son la 
protrombina y el fibrinógeno. 
 Las proteínas plasmáticas que 
participan en la coagulación son sintetizadas 
en el hígado. Los zimógenos que, cuando se 
activan adquieren actividad de proteasa de 
serina (II, VII, IX, y X) poseen su porción 
catalítica en una extensión de aprox. 200 
aminoácidos en el extremo carboxiterminal. 
Durante su procesamiento postraslacional en 
el retículo endoplásmico, de 10 a 12 residuos 
de glutamato presentes en el extremo 
aminoterminal son carboxilados a γ-
carboxiglutamato (Gla) por una carboxilasa 
que emplea vitamina K como cofactor (Fig. 
2). Durante la carboxilación la vitamina K se 
oxida y debe ser reducida para participar en 
un nuevo ciclo. La carboxilación de los 
residuos glutamato es imprescindible para 
que estas proteasas sean capaces de ligar 
Ca2+. En los pasos de la cascada que 
requieren Ca2+, este ión participa permitiendo 
la unión de la proteasa con su sustrato y el 
cofactor proteínico. 
 Una vez activadas, las proteasas IXa, 
VIIa y Xa tienen escasa actividad si se 
encuentran libres en solución. Su capacidad 
catalítica aumenta enormemente en presencia de 
sus cofactores proteínicos, Ca2+. En los pasos que 
requieren fosfolípidos o fragmentos de 
membranas celulares, ellos actúan como 
plantillas sobre las cuales se ensambla la proteasa 
y el cofactor proteico, unidos a los fosfolípidos 
por los iones Ca2+. El cofactor proteico participa 
en facilitar la orientación espacial adecuada del 
sitio catalítico de la proteasa y de su sustrato, 
(Fig. 3). 
 El complejo activador del factor X (ten 
en inglés) es a veces llamado tenase (“diezasa”). 
En la vía intrínseca, requiere el ensamble de los 
factores IXa, VIIIa y X en una superficie 
fosfolipídica negativa en presencia de Ca2+. In 
vivo, la superficie fosfolipídica es proporcionada 
por la membrana plaquetaria. Cuando las 
plaquetas se activan, exponen en su superficie 
fosfolípidos aniónicos como fosfatidilserina y 
fosfatidilinositol que permiten que se ensamble el 
mencionado complejo activadordel factor X. 
Estos fosfolípidos se encuentran normalmente en 
la cara interna de la membrana, y son 
exteriorizados por la activación de las células, en 
particular las plaquetas. 
El factor X también puede ser activado 
por el complejo de factor tisular (III)-factor VII 
de la vía extrínseca, en presencia de Ca2+. A su 
vez, el factor Xa facilita la activación del factor 
VII, lo cual crea un asa de retroalimentación 
positiva. 
 
 El complejo que activa al factor II es 
llamado protrombinasa, y está formado por el 
factor Xa, su cofactor Va, fosfolípidos (o 
membranas plaquetarias) y Ca2+. El factor Va 
sirve como adaptador para orientar a la enzima 
(Xa) y el substrato (protrombina) de manera que 
favorece la catálisis. La protrombina es una 
proteína con una cadena única de 72 kDa, que es 
escindida por el factor Xa en dos sitios, 
transformándola en trombina. La trombina tiene 
dos cadenas unidas por un puente disulfuro, con 
una masa de 34 kDa. 
El factor tisular es una glicoproteína 
integral de membrana, llamado también 
tromboplastina y CD142, que posee una masa de 
47 kDa. Su gen está localizado en el cromosoma 
1, específicamente en 1p22-23 y posee seis 
exones. El factor tisular posee 263 aminoácidos y 
tiene tres dominios principales. El dominio 1 
(aminoácidos 1-219) es hidrofílico, extracelular y 
posee gran afinidad por el factor VII y VIIa. El 
dominio 2 (aminoácidos 220-242) atraviesa la 
membrana, es hidrofóbico y responsable por la 
fijación del factor tisular a aquélla. El dominio 3 
es intracelular y comprende los aminoácidos 243 
Fig. 2: Carboxilación del glutamato dependiente de 
vitamina K (factores II, VII, IX y X). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
11
a 263. La expresión constitutiva de factor tisular 
varía en los diversos tejidos. Es alta en la piel, el 
corazón, el cerebro, el pulmón, el riñón, el útero y 
la placenta, mientras que el hígado, el bazo, el 
músculo esquelético, las articulaciones y el timo 
expresan niveles bajos. Por otra parte, la 
expresión del factor tisular en diversas células es 
aumentada por lipopolisacáridos bacterianos, la 
propia trombina y diversas citokinas. 
 La trombina posee numerosas acciones 
(Tabla 2), de las cuales la más importante es 
transformar al fibrinógeno en fibrina. El 
fibrinógeno es una molécula de 340 kDa formada 
por tres pares de cadenas idénticas llamadas Aα, 
Bβ y γ. Las cadenas se mantienen unidas por 
varios puentes disulfuro. Las porciones A y B de 
las cadenas Aα y Bβ se denominan 
fibrinopéptidos. Estos tienen entre 14 y 16 
residuos aminoacídicos, varios de los cuales son 
aspartato y glutamato que le confieren carga 
negativa al fibrinógeno. Esto favorece la 
solubilidad en el plasma e impide la asociación 
de moléculas de fibrinógeno. La trombina escinde 
los fibrinopéptidos por hidrólisis de enlaces 
peptídicos entre arginina y glicina, formando 
monómeros de fibrina, es decir (α-β−γ)2 (Fig. 4). 
 Los monómeros de fibrina tienen 
dominios llamados E, en el centro de la molécula 
(regiones N-terminales de las cadenas) y 
dominios D en los extremos libres (regiones C-
terminales). se polimerizan espontáneamente de 
manera no covalente (Fig. 5 A). La red de fibrina 
así formada es débil y puede disolverse en una 
disolución de urea de 5 mol/L. No obstante, el 
factor XIIIa (activado por la trombina) 
cataliza una reacción mediante la cual se 
producen enlaces peptídicos (covalentes) 
entre el nitrógeno amídico de la glutamina y 
el grupo ε-amino de lisinas de los monómeros 
de fibrina (Fig. 5 B). Estas reacciones de 
transglutaminación tornan la red 
tridimensional de fibrina mucho más 
resistente e insoluble en urea. 
 La trombina también activa a los 
factores V y IX por proteólisis. Aunque 
puede generarse trombina en ausencia de la 
activación del factor V, su formación se 
acelera grandemente en presencia de Va. Se 
cree que la formación inicial de pequeñas 
cantidades de trombina en ausencia de Va 
lleva a la activación del factor Va, lo cual 
origina un asa de retroalimentación positiva. 
Fig. 4: Formación de monómeros de fibrina. 
Fig. 3: Formación del complejo de protrombinasa y formación de trombina. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
12
 La trombina activa al factor 
VIII por un mecanismo diferente. 
Normalmente el factor VIII circula 
ligado al factor de von Willebrand, y en 
estas condiciones es inactivo. La 
trombina hidroliza los enlaces entre el 
factor de von Willebrand y el factor 
VIII, con lo cual éste puede, como 
VIIIa, participar en el complejo 
activador del factor X. 
 La trombina y el factor XIa son 
las únicas proteasas de la coagulación 
cuya actividad enzimática no requiere 
de la formación de complejos sobre 
superficies fosfolipídicas. No obstante, 
la actividad anticoagulante de la 
trombina sí requiere la formación de un 
complejo, como se explica 
posteriormente. 
 
 
La coagulación in vivo 
 
Las vías intrínseca y extrínseca no pueden operar 
fisiológicamente como vías alternativas y 
redundantes, sino que son complementarias. Los 
fosfolípidos que se añaden en los ensayos in vitro 
, como el TTPK, son proporcionados in vivo por 
superficies celulares, donde participan dos tipos 
de células: las que expresan en su superficie 
factor tisular y las plaquetas. Según el modelo 
actualmente aceptado, la coagulación in vivo es 
un proceso dependiente de la presencia de 
células, que transcurre en tres etapas que se 
superponen: iniciación, amplificación y 
propagación (Fig. 6). 
 
Fase de iniciación 
 
La iniciación de la coagulación exige la presencia 
de células que expresen factor tisular, las cuales 
se hallan normalmente fuera de los vasos (pero 
véase más abajo). Cuando se produce 
extravasación de la sangre, el factor VII 
plasmático se une al factor tisular en la superficie 
de las células. La unión al factor tisular aumenta 
la actividad proteolítica del factor VII cerca de 20 
millones de veces. El factor VII se diferencia de 
otros factores de la coagulación en que una 
fracción de él (0.5 a 1 %) está normalmente 
activado en el plasma. 
El complejo III-VII cataliza la formación 
de pequeñas cantidades de factores Xa y IXa y 
también de más factor VIIa (autocatálisis). 
Siempre sobre esta superficie, el factor Xa se 
acopla con factor Va para formar el complejo de 
protrombinasa. La escasa cantidad de factor Va 
necesario tiene varios posibles orígenes. Primero, 
el propio factor Xa puede catalizar la activación 
del factor V. Segundo, algunas proteasas 
plasmáticas no relacionadas directamente con la 
coagulación pueden también activar parte del 
factor V. Tercero, mientras las reacciones citadas 
tienen lugar sobre la superficie de células que 
expresan el factor tisular, también hay adhesión y 
activación de plaquetas, cuyos gránulos α liberan 
factor V parcialmente activado. 
 El complejo de protrombinasa activado 
sobre la superficie celular genera cantidades de 
trombina insuficientes para una adecuada 
coagulación y también contribuye a activar al 
factor VII. Por otra parte, el factor Xa que se 
disocia de la superficie celular es rápidamente 
inactivado por varios inhibidores presentes en el 
plasma, que serán tratados más adelante. 
Por el contrario, el factor IXa formado 
por el complejo III-VIIa sí puede difundir en 
cantidades significativas desde células con factor 
tisular a plaquetas vecinas, activando con el 
factor VIIIa más factor Xa en la superficie 
plaquetaria. 
Además, la trombina producida en la 
superficie de las células que poseen factor tisular 
difunde a las plaquetas, donde se liga con alta 
afinidad a la GP Ib, la cual sirve como una 
plataforma desde la cual la trombina puede 
ejercer sus múltiples acciones sobre diferentes 
sustratos, incluyendo los factores V y VIII. 
 
´ 
 
 
 
Fig. 5: A. Polimerización espontánea de la fibrina. 
B. Estabilización de la fibrina por el factor XIIIa. 
Hemostasia 
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13
Fase de amplificación 
 
Las pequeñas cantidades de trombinageneradas 
en la superficie de células que expresan factor 
tisular cumplen diversas funciones: 1) actuar 
como un agonista para la activación plaquetaria 
actuando sobre los receptores activados por 
proteasas PAR-1 y PAR-4 (véase más arriba); 2) 
activar los cofactores V y VIII sobre la superficie 
plaquetaria y 3) activar al zimógeno factor XI en 
el mismo lugar. Todas estas acciones posibilitan 
una generación mayor de trombina durante la fase 
de amplificación y proporcionan las condiciones 
para la fase siguiente. 
 
Fase de propagación 
 
Esta tercera fase acontece sobre plaquetas 
activadas. En su superficie se produce una 
generación de factor Xa suficiente para 
desencadenar un pico de generación de trombina 
suficiente para escindir la cantidad de fibrinógeno 
necesaria para que se forme la red de fibrina. 
 Las plaquetas son las únicas células 
conocidas en las cuales la fase de propagación 
puede producirse de manera eficaz. En ellas se 
produce el ensamblado del complejo activador 
del factor X de la clásica vía intrínseca y del 
complejo de protrombinasa. Dado que un gran 
número de plaquetas son concentradas en el sitio 
de lesión vascular, ellas proporcionan una gran 
superficie fosfolipídica, apta para la formación de 
trombina en una escala muy superior a la posible 
durante la iniciación. 
 La trombina generada en la superficie de 
las plaquetas contribuye a su activación, como 
también a la activación de componentes de la vía 
intrínseca y de las propias plaquetas. Parte de la 
trombina es liberada a la fase soluble, donde 
produce más fibrina. 
 Adicionalmente, la trombina activa a una 
procarboxipeptidasa que es un efectivo inhibidor 
de la fibrinolisis denominado inhibidor de la 
fibrinólisis activado por trombina o TAFI 
(Thrombin-Activated Fibrinolysis Inhibitor). El 
TAFI reduce la degradación de la red de fibrina 
porque corta las lisinas carboxiterminales de la 
fibrina e impiden así que esta última como 
cofactor para la formación de plasmina, enzima 
que degrada la red de fibrina (véase más abajo). 
Una vez formado el tapón hemostático 
maduro, la pared del vaso debe ser reparada. La 
trombina tiene un papel importante en reclutar y 
activar las células involucradas en la reparación, 
como macrófagos, fibroblastos, células 
endoteliales y células musculares lisas. 
En resumen, según este modelo la 
coagulación in vivo es iniciada sobre células que 
expresan factor tisular y clásicamente pertenecen 
a la llamada vía extrínseca. El proceso es 
transferido principalmente a la superficie de las 
plaquetas durante la fase de amplificación, y en 
ellas tiene lugar también la generación de 
Tabla 2: Acciones de la trombina en respuesta a la lesión vascular (adaptado de Furlán 2002). 
Tipo de efecto Ejemplos 
Procoagulante Transformación del fibrinógeno en fibrina 
Activación de factores V, VII, VIII y X (retroalimentación positiva) 
Activación del factor XIII – estabilización del coágulo 
Estimulación de la síntesis y liberación endotelial de factor tisular 
Activador de 
plaquetas 
Adhesión, agregación y secreción plaquetaria 
Estimulación de liberación del factor de von Willebrand endotelial 
Estimulación de la liberación de factor activador de plaquetas endotelial 
Anticoagulante Activación (con trombomodulina) de la proteína C 
Liberación endotelial de inhibidor de la vía del factor tisular y otros 
Antiplaquetaria Inducción de síntesis y liberación endotelial de prostaciclina 
Antifibrinolítica Liberación endotelial del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) 
Activación del inhibidor de la fibrinólisis TAFI 
Profibrinolítica Liberación de activadores del plasminógeno tisular y tipo urokinasa 
Proinflamatoria Translocación de la E-selectina endotelial que interactúa con leucocitos 
Translocación de P-selectina en endotelio y plaquetas 
Quimiotaxis de monocitos y neutrófilos 
Trófica y 
cicatrizante 
Estimula liberación plaquetaria de factor de crecimiento (PDGF) 
Estimula proliferación de células endoteliales, fibroblastos, macrófagos, 
linfocitos y células musculares lisas 
Retracción de las neuritas de células nerviosas 
 
Hemostasia 
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14
trombina en gran escala, principalmente mediada 
por componentes de la vía intrínseca. La tasa de 
producción de trombina y la concentración de 
trombina una vez formada la red de fibrina 
contribuyen a determinar las propiedades del 
coágulo. 
Este modelo permite explicar algunas 
inconsistencias de aplicar el esquema clásico a la 
situación in vivo. Por ejemplo, el déficit de factor 
XII, HMWK o kalicreína no ocasionan 
clínicamente trastornos hemorrágicos. Esto se 
debe a que la vía “intrínseca” se inicia in vivo a 
partir del factor XI activado sobre las plaquetas 
por pequeñas cantidades de trombina y es 
amplificada por retroalimentación positiva que 
causa la generación de más trombina. Otro 
ejemplo de inconsistencia es la condición 
hemorrágica hereditaria conocida como 
hemofilia, que se debe a déficit de factor VIII 
(hemofilia A) ó IX (hemofilia B). Estos pacientes 
tienen una vía extrínseca intacta, a pesar de lo 
cual sufren hemorragias severas. Es interesante el 
hecho de que, en los pacientes hemofílicos, las 
articulaciones y el músculo esquelético son sitios 
frecuentes de hemorragia. Estos tejidos son 
pobres en factor tisular, y probablemente por esta 
razón los déficits de la vía intrínseca son más 
evidentes aquí. 
 
Coagulación ociosa 
 
En el plasma de individuos normales, en ausencia 
de hemorragia, se detectan concentraciones bajas 
de los péptidos que resultan de la activación de 
factores de la coagulación, lo cual indica un nivel 
basal de activación que se ha denominado 
coagulación ociosa (idling). Una explicación de 
este hecho es que el endotelio capilar deja pasar 
las proteínas plasmáticas en escasa proporción, y 
se encuentran en la linfa en proporción inversa a 
su masa molecular. Es posible entonces que el 
factor VII salga al espacio extravascular y se 
ligue al factor tisular, lo cual activaría a los 
factores X y IX en el intersticio. Normalmente 
este proceso no produciría la formación de 
coágulos porque el complejo factor de von 
Willebrand-factor VIII y las plaquetas 
permanecen dentro de los vasos. 
Clásicamente se admitía que el factor 
tisular estaba confinado exclusivamente al 
espacio extravascular. Luego se halló que ciertas 
células sanguíneas, en particular los monocitos, 
sintetizan factor tisular. No obstante, este 
permanece encriptado (oculto) ya sea por 
hallarse en localización intracelular o bien en la 
membrana, pero limitado a microdominios o 
balsas lipídicas (rafts) que no favorecen su acción 
procoagulante. La disrupción de las balsas 
Fig. 6: Concepción moderna de la coagulación in vivo como un proceso dependiente de la 
presencia de células tanto para su inicio como para su amplificación y propagación. 
Hemostasia 
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15
aumenta la actividad procoagulante, 
probablemente por dispersión del factor tisular a 
la parte fluida de la membrana, lo cual se 
acompaña de expresión de fosfolípidos aniónicos, 
en particular fosfatidilserina, que favorecen la 
formación y actividad del complejo III-VIIa. Los 
lipopolisacáridos bacterianos y diversas citokinas 
pueden aumentar la transcripción de factor 
tisular. Al parecer pequeñas vesículas, llamadas 
micropartículas, pueden desprenderse de los 
monocitos, y tal vez de otros leucocitos. Las 
micropartículas tienen una membrana con 
fosfatidilserina y complejo III-VIIa en su 
superficie y pueden contribuir a la coagulación en 
sitios donde se agregan plaquetas, reclutando 
factores solubles de la fase fluida del plasma. 
Las micropartículas expresan en su 
superficie el receptor llamado ligando 
glicoproteico para P-selectina 1 (PSGL-1, P-
Selectin Glycoprotein Ligand-1). La P-selectina 
es el principal miembro de una familia de 
factores de adhesión, que son importantes en 
fenómenos inflamatorios por mediar la unión 
inicial de los leucocitosal endotelio. Se ha 
hallado que los cuerpos de Weibel-Palade del 
endotelio, que contienen factor de von 
Willebrand, también tienen P-selectina, al igual 
que los gránulos α de las plaquetas. La P-
selectina puede mediar parte de la adhesión de las 
plaquetas al endotelio, mediada por la integrina 
plaquetaria Ib. La P-selectina expresada en las 
plaquetas y el endotelio activado puede contribuir 
al reclutamiento de las micropartículas en un sitio 
de lesión. Los animales deficientes en P-selectina 
tienen prolongación del tiempo de sangría y otras 
alteraciones hemostáticas. 
Las micropartículas y las interacciones 
mediadas por P-selectina pueden explicar parte 
del recambio “ocioso” de factores de la 
coagulación. Por otra parte, también pueden 
participar en fenómenos trombóticos y estados de 
hipercoagulación, como la coagulación 
intravascular diseminada. Otro tanto ocurre con 
una forma soluble de factor tisular, carente del 
dominio transmembrana, que está presente en 
muy baja concentración en condiciones normales 
pero aumenta sustancialmente en la coagulación 
intravascular diseminada, el infarto de miocardio 
y la sepsis, entre otras condiciones 
trombogénicas. 
 
Hemostasia 
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16
3. Fibrinólisis y regulación de la 
hemostasia 
 
INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN 
 
La coagulación es un proceso de gran 
importancia para la hemostasia y la posterior 
cicatrización de los vasos lesionados. Sin 
embargo, es crucial que la actividad de las 
cascadas enzimáticas con varias asas de 
retroalimentación positiva que se ponen en 
marcha para producir las redes de fibrina 
permanezca limitada espacial y 
temporalmente en la región lesionada, en lugar 
de propagarse por vasos intactos. 
 Un mecanismo propuesto para la 
restricción de la coagulación es la existencia de 
umbrales de activación de las reacciones 
limitantes y retroalimentadas positivamente. Por 
debajo de estos umbrales el proceso se detendría. 
La coagulación solamente se produciría si los 
acontecimientos iniciales de activación adquieren 
suficiente magnitud como para superar el umbral. 
 Adicionalmente, existen varios procesos 
y factores que inhiben activamente la 
coagulación. Los más importantes son tres (Fig. 
1). El primero es la inhibición de la vía extrínseca 
por el TFPI (Tissue Factor Protein Inhibitor). El 
segundo es la inhibición de la trombina y otras 
proteasas por las antitrombinas. El tercero es el 
sistema constituido por la trombomodulina y la 
proteína C. 
 
Inhibición de la vía extrínseca 
 
El TFPI es una proteína presente en la superficie 
del endotelio, donde forma complejos con 
glicosaminoglicanos. El TFPI también circula en 
el plasma en forma inactiva, unido a lipoproteínas 
de baja densidad (LDLP). Finalmente, los 
gránulos α de las plaquetas también contienen 
TFPI. 
 En la superficie de las células donde se 
forma el heterodímero factor tisular-VIIa, el TFPI 
se une a éste en presencia de factor Xa, formando 
un complejo cuaternario. El TFPI tiene centros 
reactivos que ocupan las regiones catalíticas de 
los factores VIIa y Xa. Estos centros reactivos 
contienen lisina y arginina (aminoácidos básicos) 
y actúan como pseudos-sustratos, pues su 
estructura rígida impide la proteólisis. Esto 
suprime la actividad catalítica de los factores 
VIIa y Xa en forma permanente, pues el complejo 
es estable una vez formado (Fig. 2). 
 
Antitrombinas 
 
Las antitrombinas, también llamadas serpinas 
(Serine-Protease Inhibitors) son proteínas que 
inhiben las proteasas involucradas en la 
coagulación. La más importante es la 
antitrombina III, en adelante llamada 
simplemente antitrombina. Debe notarse que esta 
serpina no solamente inhibe la trombina, sino 
también los factores Xa, XIa y IXa. Se une a la 
trombina por medio de un centro activo que, a 
diferencia del TFPI, no es rígido. La trombina 
escinde un enlace peptídico de la antitrombina 
(Arg393-Ser-394). Durante la reacción se 
establece un complejo intermedio trombina-
antitrombina unido covalentemente. En otras 
reacciones catalizadas por la trombina, luego de 
la proteólisis el complejo se disocia. No obstante, 
Fig. 1: Principales inhibidores de la coagulación 
(recuadrados). Las flechas continuas indican activación 
y las flechas con guiones indican inhibición. 
Fig. 2: El inhibidor de la vía del factor tisular 
(TFPI) se liga irreversiblemente a los 
factores VIIa y Xa unidos al factor tisular. 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
17
la antitrombina permanece firmemente 
unida a la trombina y la inhibe de manera 
irreversible. Se cree que un mecanismo 
similar es responsable la inhibición de otras 
proteasas de serina (IXa, Xa y XIa). 
 Por sí sola, la antitrombina es un 
inhibidor relativamente débil de la 
trombina. Su potencia es aumentada en gran 
medida por la presencia de 
glicosaminoglicanos, como el heparán 
sulfato. La antitrombina se une con gran 
afinidad a una secuencia pentasacárida de la 
heparina. La unión a la heparina produce un 
cambio conformacional que aumenta la 
capacidad inhibitoria. Además, la heparina 
también se une a la trombina, de modo que 
una misma molécula de heparina liga 
antitrombina y trombina, facilitando el 
acercamiento de ambas moléculas necesario 
para la inactivación de la trombina (Fig. 3). 
Una vez formado de esta manera, el 
complejo trombina-antitrombina es estable, y la 
molécula de heparina queda libre para interactuar 
con otras moléculas de trombina y antitrombina. 
 
Sistema de la trombomodulina y proteína C 
La trombomodulina y las reacciones favorecidas 
por ella tienen un papel fundamental en evitar la 
propagación excesiva de la coagulación. La 
trombomodulina es una proteína integral presente 
en la membrana endotelial, con una porción 
extracelular compleja que le permite ligar 
trombina. Cuando la trombina se une a la 
trombomodulina, varía drásticamente su 
especificidad de sustrato. En lugar de activar los 
factores de la coagulación XI, IX, VIII y V y de 
producir fibrina, la trombina unida a la 
trombomodulina funciona como un activador de 
la proteína C. 
 La proteína C es un zimógeno de origen 
hepático que, como las proteasas de la 
coagulación, incorpora postranslacionalmente 
residuos de γ-carboxiglutamato, de manera 
dependiente de vitamina K. Estos residuos le 
permiten a la proteína C unirse, en presencia de 
Ca2+, a fosfolípidos. No obstante, existe asimismo 
un receptor endotelial específico para proteína C 
(EPCR, Endothelial Protein C Receptor) que se 
considera más importante para la interacción de 
la proteína C con la superficie endotelial. La 
proteína C unida al receptor es transformada por 
el complejo trombina-trombomodulina en 
proteína C activa (Fig. 4 A). Esta última cataliza 
la proteólisis de los factores VIIIa y Va, con lo 
cual limita la extensión y magnitud de la 
coagulación (Fig. 4 B). 
Para ejercer su acción inactivadora de los 
factores Va y VIIIa, la proteína C requiere 
cofactores. Uno de ellos es la proteína S, que 
también posee un dominio aminoterminal rico en 
carboxiglutamato (dependiente de vitamina K). 
La proteína S, producida en el hígado, circula en 
el plasma en forma inactiva, unida a una proteína 
que liga el componente C4 del complemento 
(C4BP). La proteína S unida al endotelio parece 
actuar como un adaptador que favorece el 
posicionamiento adecuado de los factores Va y 
VIIIa para su inactivación por la proteína C. 
La degradación del factor VIIIa requiere 
la presencia de factor V como cofactor de la 
proteína C. Existe una mutación presente en 2 a 
15 % de los europeos denominada factor V 
Leiden, en la cual el factor V no puede actuar 
como cofactor de la proteína C. En estas personas 
el riesgo de trombosis venosa está aumentado 
cinco veces con respecto a los que poseen el gen 
normal. 
 
Fibrinolisis 
 
Una vez producida la hemostasia puede iniciarse 
el proceso de reparación. El tapón hemostático 
debe ser suficientemente estable como para 
detener la hemorragia, pero tambiéndebe ser 
removido cuando la lesión de la pared vascular 
está cerrada. La disolución del coágulo es 
Fig. 3: Complejo de trombina, antitrombina y 
heparina. El asa 148 y el sitio de unión a Na+ de la 
trombina interactúan con el cuerpo de la antitrombina 
y la heparina refuerza la unión. 
Según Gomez y col. (2005). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
18
realizada por un sistema enzimático que disuelve 
la fibrina (fibrinolísis). Un sistema fibrinolítico 
eficaz es indispensable no solamente para 
remover coágulos causados por lesiones 
vasculares, sino también para impedir la 
deposición intravascular de fibrina que se asocia 
con el desarrollo de aterosclerosis. 
 
Generación de plasmina 
 
 La principal enzima responsable de la 
fibrinolisis es la plasmina. La fibrinólisis es 
básicamente un proceso que ocurre en dos etapas. 
Primero tiene lugar la activación del zimógeno 
circulante en plasma, plasminógeno, a plasmina. 
El plasminógeno es una proteína de 791 
aminoácidos, sintetizada principalmente en el 
hígado. Tanto el plasminógeno como la plasmina 
tienen glutamato en su extremo aminoterminal, y 
por eso esta forma suele llamarse glu-
plasminógeno o glu-plasmina, respectivamente. 
Las moléculas responsables transformar 
plasminógeno en plasmina se denominan 
activadores del plasminógeno. Existen dos 
activadores de importancia fisiológica. El 
principal es el activador tisular del plasminógeno 
(t-PA, tissue Plasminogen Activator). El otro 
activador del plasminógeno, denominado u-PA o 
tipo urokinasa, es secretada por los epitelios de 
las vísceras huecas y puede recobrarse en escala 
industrial de la orina humana. El u-PA se une a 
un receptor específico de la membrana (u-PAR, 
también llamado CD87) y activa preferentemente 
plasminógeno unido a las células. El u-PA 
contribuye a evitar la obstrucción de la vía 
urinaria por coágulos, pero parece menos 
importante que el tPA para la fibrinólisis 
intravascular. 
El t-PA es una proteasa de serina de 68 
kDa sintetizada principalmente por el endotelio, 
que lo almacena en gránulos diferentes de los 
gránulos de Weibel-Palade y lo libera 
constitutivamente, de modo que existen pequeñas 
concentraciones de tPA en el plasma normal. No 
obstante, la mayor parte del t-PA plasmático es 
inactivo por estar unido a diversos inhibidores, de 
los cuales el más importante es el PAI-1 
(Plasminogen Activator Inhibitor-1). 
 Existe asimismo una liberación 
facultativa de t-PA que puede ser estimulada por 
diversos agentes como bradikinina y sustancia P. 
Más importante es que las proteasas, factor Xa y 
trombina, son potentes estimulantes de la 
liberación de t-PA que actúan sobre receptores 
específicos ligados a proteína C que provocan un 
aumento de la concentración intracelular de Ca2+. 
Por esta razón se produce una liberación 
aumentada de t-PA en la vecindad de un coágulo 
(Fig. 5). 
 El plasminógeno y el t-PA tienen 
afinidad por los residuos de lisina de la fibrina y 
ésta última actúa como un cofactor en la 
generación de plasmina. El t-PA escinde al glu-
plasminógeno en glu-plasmina, que tiene dos 
cadenas unidas por un puente disulfuro. Cuando 
la fibrina está intacta, el plasminógeno se une a 
ella con afinidad relativamente baja, y la cantidad 
de plasmina generada es escasa. No obstante, es 
suficiente para cortar varios enlaces entre lisina y 
arginina. Esta fibrina parcialmente digerida 
exhibe un número mayor de lisinas 
carboxiterminales que permiten a la fibrina 
formar enlaces más firmes con el t-PA y el 
plasminógeno. Además, la fibrina modificada es 
un potente cofactor para la transformación del 
plasminógeno y la plasmina. Otro fenómeno 
amplificador es la escisión de los residuos 1-77 
Fig. 4: Vía inhibitoria de la proteína C. A, La proteína C es activada a APC por la trombina unida a 
trombomodulina. EPCR, receptor endotelial de proteína C. B, Inactivación del factor Va por el 
complejo APC-proteína S. De Dahlbäck y Villoutreix (2005). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
19
del glu-plasminógeno y la glu-plasmina, con lo 
cual ambos quedan con una lisina en el extremo 
aminoterminal (lys-plasminógeno y lys-
plasmina). Esta reacción es catalizada por la glu-
plasmina y, una vez que se ha comenzado a 
formar, por la propia lys-plasmina. De este modo 
se genera más lys-plasmina, en un asa de 
retroalimentación positiva. Esto permite la 
digestión de la fibrina. Los restos celulares son 
fagocitados por macrófagos. 
 
 
Inhibidores de la fibrinolisis 
 
Al igual que la coagulación, la fibrinólisis es un 
proceso controlado por varios inhibidores. Los 
principales son el inhibidor de activador de 
plasminógeno 1 (PAI-1), el inhibidor de la 
fibrinólisis activado por trombina (TAFI) y la α2-
antiplasmina. 
El PAI-1 es una glicoproteína de 45 kDa 
con actividad de serpina, presente en el plasma en 
una concentración variable, del orden de 25 ng/L. 
Es producido por las células endoteliales, del 
músculo liso vascular, del estroma del tejido 
adiposo y por fibroblastos y monocitos. No se 
almacena en las células, sino que es secretado 
constitutivamente tan pronto como es sintetizado. 
La secreción de PAI-1 tiene un ritmo 
circadiano con un máximo en la mañana y un 
mínimo hacia el crepúsculo, que es inverso al 
ritmo exhibido por la secreción constitutiva de t-
PA. Puede ligarse a la proteína S y a la 
vitronectina, y dicha unión modifica su actividad; 
por ejemplo, el PAI-1 unido a vitronectina es un 
potente inhibidor de la trombina. 
El mecanismo de acción del PAI-1 es 
análogo al de la antitrombina. Se une a sus 
sustratos (t-PA y u-PA) formando inicialmente un 
complejo reversible, que luego se transforma en 
irreversible por el establecimiento de enlaces 
covalentes entre el centro activo del PAI-1 y el 
sitio catalítico de la proteasa. 
El TAFI es una glicoproteína de cadena 
simple con una masa de 60 kDa (25 % 
carbohidratos), sintetizada en el hígado, cuya 
concentración plasmática media es de aprox. 10 
μg/L (166 nmol/L). Se lo llamó originalmente 
procarboxipeptidasa plasmática B, U ó R. El 
TAFI es un zimógeno que adquiere actividad de 
carboxipeptidasa por proteólisis. En las 
concentraciones elevadas que alcanza durante el 
proceso de hemostasia, la trombina soluble puede 
transformar por sí misma al TAFI a su forma 
activa (TAFIa). Presumiblemente esta acción es 
importante para prevenir la lisis prematura de un 
coágulo en formación. 
No obstante, el más potente activador del 
TAFI es la trombina unida a trombomodulina. El 
TAFIa corta los residuos de lisina 
carboxiterminales de la fibrina, con lo cual se 
reduce la afinidad del t-PA y del plasminógeno 
por la fibrina y decrece la formación de plasmina. 
 
Fig. 5: Respuesta fibrinolítica endotelial a un trombo luminal. Diversos agonistas estimulan, vía 
receptores acoplados a proteínas G (GPCR) la liberación de activador tisular del plasminógeno, t-PA 
(1) que es liberado (2) y se une a la fibrina (3), catalizando la formación de plasmina (4). La plasmina 
ataca la fibrina (5) y luego es inactivada por varias vías. FDPs, productos de degradación de la 
fibrina. De Oliver y col. (2005). 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
20
 
 
El TAFIa es inestable y su acción decrece 
espontáneamente. 
Debe notarse que la trombina unida a 
trombomodulina se torna un inhibidor importante 
tanto de la coagulación como de la fibrinólisis, ya 
que el complejo trombina-trombomodulina activa 
a la proteína C y al TAFI. Puede conjeturarse que 
esto contribuye al balance entre la tasa de 
formación y de degradación de la fibrina (Fig. 6). 
Finalmente, la acción fibrinolítica de la 
plasmina permanece localizada en la región 
donde es generada, ya que la forma soluble de la 
enzima es rápidamente inactivada en el plasma 
por la α2-macroglobulina y una serpina más 
específica llamada α2-antiplasmina (Fig. 5). 
Cabe destacar que la coagulación y la 
fibrinólisis tienen varias características generales 
comunes a ambas. Ambas son iniciadaspor un 
factor liberado por células no hemáticas, 
respectivamente factor tisular y t-PA. En ambas 
hay conversión de zimógenos a proteasas activas. 
Ambos procesos tienen asas de retroalimentación 
positiva y por tanto luego de iniciados sufren 
amplificación local. Además, las serpinas o 
inhibidores específicos de proteasas antagonizan 
tanto la coagulación (TFPI, antitrombina) como 
la fibrinolisis (PAI-1, TAFI, antiplasmina). 
Finalmente, así como la como generación de 
trombina ocurre fisiológicamente sobre 
superficies celulares, también la plasmina puede 
generarse sobre la membrana de células que 
tienen receptores para plasminógeno. 
 
Evaluación de los mecanismos 
hemostáticos 
 
Existen numerosas pruebas de la función 
hemostática, de las cuales se mencionarán 
solamente las de uso más frecuentes para 
evaluar la fragilidad capilar, la función de las 
plaquetas y la coagulación. 
 
Fragilidad capilar 
 
La prueba de Rumpel-Leede o prueba del 
lazo se realiza actualmente mediante la 
insuflación del manguito (brazalete) de un 
esfigmomanómetro a un valor de presión 
intermedio entre las presiones arteriales 
sistólica y diastólica. Se marca sobre la piel un 
círculo de 3 cm de diámetro. Se deja el 
manguito inflado por 5 min. Normalmente 
deben aparecer menos de 20 petequias dentro 
del círculo. La prueba es positiva en el 
escorbuto, en el dengue y también en diversos 
trastornos que afectan las plaquetas. 
 
Plaquetas 
 
Recuento de plaquetas 
La concentración de plaquetas es normalmente de 
140 000 a 400 000/mm3 (1 mm3 = 1 μL). Si las 
plaquetas son funcionalmente normales, la 
hemostasia no se afecta a menos que la 
concentración se reduzca por debajo de 50 
000/mm3. Por debajo de este valor el riesgo de 
sangrado aumenta en forma proporcional al 
déficit. Cuando se informa un valor bajo en un 
análisis automatizado es necesario corroborarlo 
con el examen directo de un extendido, pues 
puede deberse a un artefacto. El recuento es bajo 
en la púrpura trombocitopénica idiomática, el 
hiperesplenismo y la coagulación intravascular 
diseminada, entre otros trastornos. 
 
Tiempo de sangría 
En esta prueba se punza la piel del lóbulo de la 
oreja o del pulpejo de un dedo con una lanceta 
descartable de tamaño estándar. Las gotas de 
sangre que se forman se secan con un papel de 
filtro. Normalmente la pérdida de sangre se 
detiene en 2.5 a 9.5 min. El tiempo de sangría se 
prolonga cuando existen alteraciones de las 
plaquetas cualitativas o cuantitativas 
(trombocitopenia), déficit del factor de von 
Fig. 6: Contribución de la trombina al balance entre 
formación y degradación de fibrina. PDF, productos de 
degradación de la fibrina. Basado en Nesheim (2003). 
Hemostasia 
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21
Willebrand o ingestión de fármacos 
antiagregantes plaquetarios como la aspirina. 
El tiempo de sangría generalmente no se 
afecta en las coagulopatías, pero puede variar 
según la técnica, la temperatura ambiental (si es 
alta causa vasodilatación), el espesor de la piel y 
la presencia de edema subcutáneo. Un tiempo de 
sangría prolongado es una indicación para 
realizar pruebas adicionales sobre la función 
plaquetaria. 
 
Factor de von Willebrand 
La enfermedad de von Willebrand es la diátesis 
hemorrágica hereditaria más común, y puede ser 
causada por alteraciones cuantitativas o 
cualitativas en el factor homónimo. La 
concentración del antígeno del factor de von 
Willebrand puede determinarse mediante un 
inmunoensayo. La función del factor de von 
Willebrand se explora mediante la prueba de 
agregación plaquetaria frente al agregado del 
antibiótico ristocetina. La agregación está 
disminuida en la mayoría de los casos, aunque 
en un subtipo la agregación puede estar normal y 
en otro subtipo aumentada. Cuando existe déficit 
de factor de von Willebrand debe también 
evaluarse el factor VIII, pues ambas proteínas 
circulan asociadas en el plasma. 
 
Agregación plaquetaria in vitro 
Las pruebas de agregación plaquetaria miden la 
respuesta de los trombocitos a diferentes 
agonistas como ADP, ácido araquidónico (se 
transforma en tromboxano A2), colágeno o 
adrenalina. La agregación es anormal en el déficit 
de la integrina IIb-IIIa (trombastenia de 
Glanzmann), de la integrina Ib-V-IX (síndrome 
de Bernard-Soulier), la administración de aspirina 
o fármacos similares y otras condiciones que 
afectan la función plaquetaria. 
 Existen diversos métodos para evaluar la 
función plaquetaria in vitro, que se basan en 
diferentes principios, como por ejemplo la 
detección de la agregación mediante medición 
óptica o eléctrica (cambio de impedancia), la 
citometría de flujo y otras. Aquí describiremos 
brevemente un aparato empleado para medir el 
tiempo de formación del tapón plaquetario, 
llamado Analizador de Función Plaquetaria 100 
(PFA-100); Fig. 7. 
 Se coloca en el aparato una muestra de 
sangre entera citratada de 0,8 mL. El aparato 
emplea cartuchos con un extremo capilar y un 
orificio, con una membrana recubierta de 
colágeno en presencia de ADP o adrenalina. El 
extremo del capilar se sumerge en la muestra al 
tiempo que se ejerce presión subatmosférica (- 4 
kPa) en el cartucho para aspirar la sangre con una 
alta tasa de corte (> 200 s-1). En sangre de sujetos 
normales, esto causa formación del tapón 
plaquetario y obstrucción del orificio al cabo de 1 
a 3 min; este lapso se denomina tiempo de 
cierre. 
 
Coagulación 
 
Cuando se extrae sangre y se la deja coagular en 
un tubo de vidrio la coagulación se produce en 4 
a 10 min. Este tiempo de coagulación es una 
prueba muy poco sensible y por esta razón ha 
sido reemplazada por otras, en las cuales la 
sangre se trata con un compuesto como citrato de 
Na o EDTA para eliminar el Ca2+ plasmático. La 
sangre así tratada permanece sin coagular. Por 
centrifugación se separan los elementos formes 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
22
del plasma y este último se emplea para las 
pruebas que se mencionan a continuación. 
 
Concentración de fibrinógeno 
La concentración de fibrinógeno normal es de 
150 a 400 mg/dL. Puede estar bajo por 
afibrinogenemia o por consumo excesivo, por 
ejemplo en la coagulación intravascular 
diseminada. Los productos de degradación de la 
fibrina, en particular los dímeros D de fibrina, 
aumentan en plasma como resultado de la 
fibrinolisis. 
 
Tiempo de tromboplastina parcial activada 
Se mide el tiempo que demora en formarse un 
coágulo de fibrina en plasma citratado al cual se 
le agrega Ca2+, fosfolípidos y partículas que 
actúan como factor de contacto, como el kaolín 
(TTPK). El valor normal es de 25 a 39 s. El 
TTPK se prolonga en las deficiencias de factores 
de la vía intrinseca y común. Entre los primeros 
los más importantes son la hemofilia A (déficit de 
factor VIII) y hemofilia B (déficit de factor IX). 
 
Tiempo de protrombina 
Es el tiempo que demora en formarse el coágulo 
de fibrina en plasma citratado luego de agregar 
Ca2+ y tromboplastina (un extracto de factor 
tisular y fosfolípidos). Se prolonga en la 
deficiencia de factor VII, de algún factor de la vía 
final común (X, V, II ó I) y cuando el paciente 
recibe anticoagulantes orales del tipo de la 
dicumarina. El valor normal es de 10.5 a 14.5 s. 
Para el monitoreo de la terapia anticoagulante, se 
emplea la denominada razón normalizada 
internacional (INR, International Normalized 
Ratio), que es el cociente entre el tiempo de 
protrombina del paciente y el tiempo de 
protrombina normalizado según un patrón 
internacional. El INR oscila normalmente entre 
0.78 y 1.22. En los pacientes anticoagulados se 
desea en la mayoría de los casos que el INR se 
mantenga entre 2 y 3. Si es menor que 2 aumenta 
el riesgo de trombosis, y si es mayor de 4 
aumenta el riesgo de hemorragia. 
 
Tiempo de trombina 
Se determína el tiempo que demora en formarse 
el coágulo de fibrina luego de la adición de Ca2+ 
y trombina al plasma citratado. Es de 11.5 a 18.5 
s. Se prolonga en la hipofibrinogenemia, en 
presenciade productos de degradación del 
fibrinógeno, heparina o inhibidores directos de la 
trombina. 
 
 
Estabilidad del coágulo 
Una vez formado el coágulo de fibrina, 
normalmente debe ser estable en urea 5 mol/L. El 
coágulo es soluble cuando hay un déficit severo 
(< 5 %) del factor XIII. Debe realizarse en 
trastornos hemorrágicos cuando el TTPK, el 
tiempo de protrombina y el tiempo de trombina 
son normales. 
 
Antitrombóticos y anticoagulantes 
 
En diversas condiciones clínicas, como la 
isquemia coronaria, está indicada la modificación 
farmacológica de mecanismos hemostáticos. Se 
mencionan algunos ejemplos. 
 
Antiagregantes plaquetarios 
 
Aspirina 
La aspirina o ácido acetilsalicílico inactiva 
irreversiblemente la ciclooxigenasa (COX) por 
acetilación. La ciclooxigenasa constituye el paso 
limitante en la síntesis de eicosanoides. En las 
plaquetas, la aspirina en bajas dosis (100 a 300 
mg/día) reduce la síntesis de tromboxano A2, 
que es agonista central de la agregación 
plaquetaria. La inhibición de la COX endotelial 
podría tener efecto adverso por reducir la síntesis 
del antiagregante y vasodilatador, prostaciclina. 
No obstante, a diferencia de los trombocitos, las 
células endoteliales pueden sintetizar nueva 
COX. Además, las células endoteliales expresan 
constitutivamente COX2, que es menos sensible a 
la aspirina que la COX1 de las plaquetas. La 
aspirina también puede acetilar la integrina GP 
IIb-IIIa y con ello reducir la adhesión plaquetaria. 
La aspirina posee además propiedades 
anticoagulantes, ya que inhibe la síntesis de 
factor tisular y la generación de protrombina, de 
trombina y de factor XIIIa. Finalmente, la 
aspirina favorece la fibrinolisis por facilitación de 
la liberación de t-PA. 
 
Clopidogrel 
El clopidogrel es un profármaco que, luego de ser 
activado en el hígado, se torna un bloqueante 
específico de los receptores P2Y12 para ADP, el 
cual es un potente agonista para la activación de 
las plaquetas. Se emplea solo o combinado con 
aspirina para prevenir la trombosis cerebral o 
cardíaca (por ejemplo en pacientes sometidos a 
angioplastia coronaria). 
 
 
 
Hemostasia 
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23
Dipiridamol 
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa cuya 
administración aumenta los niveles de cAMP en 
las plaquetas. Como agente antiplaquetario es 
mucho menos eficaz que los anteriores, pero se 
emplea junto con anticoagulantes orales para 
reducir el riesgo de embolia en pacientes con 
válvulas cardíacas artificiales. 
 
Antagonistas de la integrina IIb-IIIa 
La integrina IIb-IIIa tiene un papel importante en 
la agregación plaquetaria mediada por 
fibrinógeno, factor de von Willebrand y 
fibronectina. Recientemente se ha desarrollado 
varios bloqueantes de esta interacción: un 
fragmento Fab de anticuerpo (abciximab), un 
péptido (eptifibatide) y un fármaco no peptídico 
(tirofiban). 
 
 
Anticoagulantes 
 
Anticoagulantes de uso in vitro 
Son quelantes de los iones Ca2+ (esenciales en 
diversos pasos de la coagulación). El empleo del 
citrato de sodio fue iniciado por Luis Agote2. El 
método continúa en uso para el almacenamiento 
de sangre y para diversas pruebas de laboratorio. 
El ácido dietilaminotetraacético (EDTA) también 
puede emplearse para quelar el calcio. Los 
quelantes no pueden emplearse para la 
anticoagulación in vivo pues para anticoagular la 
sangre se requiere una reducción de la 
concentración de Ca2+ plasmático que no es 
compatible con la vida. 
 
Heparina y análogos 
La heparina es un glicosaminoglicano sintetizado 
por los mastocitos y almacenado en sus gránulos, 
que existe en formas de diverso tamaño 
molecular (5 a 30 kDa). Comercialmente se 
producen también derivados de menor masa 
molecular, que son actualmente los más 
empleados. 
La heparina es un potente anticoagulante 
tanto in vitro como in vivo. En este último caso 
 
2 Luis Agote (1868-1954), doctor en medicina e 
investigador argentino, fue médico del Hospital 
Rawson y Profesor de Clínica Médica en la 
Universidad de Buenos Aires. Realizó la primera 
transfusión empleando sangre citratada el 9 de 
noviembre de 1914. Fue también un prolífico 
escritor y actuó en política como diputado y 
senador de la provincia de Buenos Aires. 
debe administrarse por vía parenteral 
(endovenosa o subcutánea, según el caso). La 
heparina aumenta la capacidad anticoagulante de 
la antitrombina, que inhibe a la trombina y otras 
proteasas de la coagulación, como los factores Xa 
y IXa. No es eficaz contra el factor VIIa. 
Por su acción rápida, la heparina se 
emplea en el tratamiento inicial de la trombosis 
venosa y la tromboembolia pulmonar, mientras se 
inicia la administración de un anticoagulante oral. 
También se indica en el tratamiento de la angina 
inestable y el infarto agudo de miocardio, durante 
la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea 
y la angioplastia coronaria. 
 
 
Anticoagulantes orales 
En 1939 se descubrió un compuesto, el 
dicumarol, que causaba trastornos hemorrágicos 
en el ganado. Un análogo sintético más potente, 
la warfarina (de Wisconsin Alumni Research 
Foundation, la entidad que lo patentó) se 
introdujo como raticida en 1948. Desde 1951 se 
introdujo en terapéutica humana y su uso 
continúa hasta hoy. Otros fármacos como el 
acenocumarol y la anisindiona tienen efecto 
similar. La warfarina y sus análogos son 
antagonistas de la vitamina K, que es un 
cofactor indispensable para la carboxilación de 
los residuos de glutamato N-terminales de los 
factores II, VII, IX y X, la proteína C y la 
proteína S. Durante la reacción de carboxilación, 
la vitamina K se oxida y debe ser reducida por la 
enzima 2,3-epóxido reductasa. Esta enzima es 
inhibida por la warfarina. Por tanto, los factores 
se sintetizan pero al no ser carboxilados no 
pueden formar los correspondientes complejos 
procoagulantes. El efecto de los anticoagulantes 
orales se hace manifiesto luego de varios días de 
administración. Se emplean para la prevención de 
la trombosis asociada con ciertos procedimientos 
quirúrgicos, válvulas cardíacas artificiales y 
fibrilación auricular. También está indicada en la 
prevención secundaria a largo plazo de trombosis 
venosa y tromboembolismo pulmonar en 
pacientes inicialmente tratados con heparina. 
 El grado de anticoagulación con la 
warfarina y análogos debe monitorearse 
periódicamente mediante la determinación 
seriada del tiempo de protrombina y del INR. La 
anticoagulación se considera apropiada si el INR 
está entre 2 y 3. Valores menores que 2 o 
mayores que 3 exigen, respectivamente, aumentar 
o disminuir la dosis del fármaco. 
 Más recientemente se han sintetizado 
otros fármacos anticoagulantes orales, que son 
Hemostasia 
Dr. Fernando D. Saraví 
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inhibidores del factor Xa o del factor IIa 
(trombina). Entre los inhibidores del factor Xa 
están el apixaban y el rivaroxaban; entre los 
inhibidores de la trombina pueden mencionarse 
el dabigatrán y el ximelagatrán. Todos estos 
fármacos son muy eficaces, su efecto es rápido, 
se administran en una o dos dosis diarias y no 
requieren monitoreo del INR. No obstante, hay 
razones para dudar de su seguridad, ya que en 
diversos ensayos clínicos se ha encontrado una 
tasa inaceptablemente elevada de eventos 
hemorrágicos. 
 
Hemostasia: Sumario 
 
1. La hemostasia es el conjunto de procesos que 
participan en detener la hemorragia luego de 
la lesión de un vaso sanguíneo. Tiene lugar 
en etapas sucesivas que se superponen 
espacial y temporalmente e interactúan entre 
sí: vasoconstricción, adhesión y activación 
de las plaquetas, y coagulación de la sangre. 
2. La vasoconstricción se produce por un triple 
mecanismo: neurógenico, miógenico y 
hemogénico, este último debido a sustancias 
vasoconstrictoras, liberadas sobre todo por 
las plaquetas. La vasoconstricción aumenta 
la resistencia hemodinámica del vaso y 
tiende a reducir el flujo sanguíneo. 
3. Las plaquetas o trombocitos prácticamente