Hemostasia: Detención del Sangrado

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HEMOSTASIA
“Hemo” es sangre y “stasia” detención, uniéndolas fácilmente nos damos cuenta de su significado. Cuando hay lesión de un vaso sanguíneo, se activan varios mecanismos fisiológicos que promueven la hemostasia, o el cese del sangrado. 
En la hemostasia intervienen varios procesos: 
1) Vasoconstricción 
2) Tapón plaquetario
3) Producción del coagulo
4) Proliferación de tejido fibroso
Normalmente en ausencia de daño endotelial, las plaquetas se repelen entre sí, por lo que no hay coagulación. Un epitelio intacto separa físicamente la sangre del colágeno y otros activadores plaquetarios en la pared del vaso. Además, las células endoteliales secretan prostaciclina (o PGI2, un tipo de prostaglandina) y óxido nítrico (NO), que son vasodilatadores y actúan sobre las plaquetas para inhibir la agregación plaquetaria.
La membrana plasmática de células endoteliales contiene una enzima conocida como CD39, cuyo sitio activo mira hacia la sangre. La enzima CD39 desintegra ADP en la sangre hacia AMP y Pi (las plaquetas activadas liberan ADP y promueven la agregación plaquetaria. Estos mecanismos protectores se necesitan para asegurar que las plaquetas no se adhirieran a la pared del vaso ni una a otra, de modo que no se obstaculice el flujo de sangre cuando el endotelio está intacto.
PLAQUETAS
Son fragmentos citoplasmáticos de 1 a 4 μm de diámetro. Se forman en la médula ósea a partir de los megacariocitos.
 
Las células madres nos dan dos líneas, una línea mieloide y una línea linfoide, para las plaquetas nos enfocaremos en la mieloide pues de aquí se forma el megacariocito, a través de la unidad formadora de colonias de megacariocitos. Va de megacarioblasto, promegacariocito, megacariocito granular y megacariocito o proplaqueta. (La trombopoyetina estimula la unidad formadora de megacariocitos).
Los megacariocitos se fragmentan en plaquetas diminutas en la médula ósea o nada más entrar en la sangre, especialmente cuando constriñen los capilares. La concentración normal de las plaquetas en la sangre está entre 150.000 y 300.000/μl. Semivida de 9-12 días.
Fase hialómera: (Microtúbulos en forma de anillo para conservar su forma discoide, actina, miosina, trombostenina.
Fase granulómera: Gránulos azurófilos alfa, delta o densos y Lambda (Ez, Hidrolíticas).
COMPONENTES:
- Glucocáliz: Representa la porción más superficial y está compuesta por las glucoproteínas (Gp) plaquetarias así como diversos mucopolisacáridos y proteínas absorbidas del plasma. Contiene gran cantidad de ácido siálico, que le confiere una carga electrostática negativa.
- Membrana plasmática: Igual a las demás, tiene Gp, Glucolípidos, etc. Al activarse la plaqueta, la fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina se externalizan y contribuyen a la adherencia de factores de la coagulación (Xa, Va, II). Sistemas de la membrana: 
· Sistema canalicular abierto: es una red de vesículas y canales formados por invaginaciones de la membrana que se distribuyen en el citoplasma y se abren a la superficie. Están localizados muy cerca de los organelos de almacenamiento, por lo que el contenido de estos últimos puede verterse en este sistema canalicular durante la fase de secreción para alcanzar el exterior (Es muy rápido).
· Sistema tubular denso: es un grupo de canales cerrados o microtúbulos formados por retículo endoplásmico que secuestran calcio ionizado para liberarlo cuando las plaquetas se activan. Su función es semejante a la del retículo sarcoplásmico del músculo.
- Citoesqueleto. Tienen microtúbulos en forma de anillo que ayudan a mantener la forma discoide de la plaqueta, además de presentar filamentes de actina y miosina con función contráctil (Trombostenina también).
- Gránulos alfa: gránulos alfa: son los gránulos más numerosos. Contienen más de 20 proteínas, algunas de las cuales son transportadas desde el plasma, como: fibrinógeno,
fibronectina, inmunoglobulinas, albúmina, etc. y otras son además sintetizadas por los megacariocitos, por ejemplo: el factor von Willebrand (fvW), el factor V y la trombospondina. La mayor parte de estas proteínas participa en la hemostasia. El factor 4 plaquetario y la betatromboglobulina son proteínas específicas de las plaquetas y pueden emplearse como marcadores de la activación plaquetaria.
- Gránulos densos: Contienen ADP. ATP, Serotonina y Ca+
- Otros orgánulos como Restos de RER y Aparato de Golgi que sintetizan enzimas y almacenan Ca y Mitocondrias para formar ATP y ADP
La hemostasia puede dividirse en dos tipos:
Hemostasia primaria:
· Fase vascular
· Fase plaquetaria
Hemostasia secundaria:
· Coagulación.
· Fibrinólisis
Fase vascular. 
La fase vascular se inicia con una vasoconstricción transitoria refleja simpática por estimulación de nociceptores y puede reducir la luz del vaso más de un 50%, pero resulta insuficiente para detener la hemorragia
· Vasoconstricción. El vaso en donde ocurrió la lesión sufre un espasmo vascular, debido a mecanismos miógenos locales, los sustancias vasocontrictoras locales procedentes de los tejidos traumatizados y plaquetas como tromboxano A2 y serotonina. (También influyen reflejos nerviosos).
· Aumento de la presión tisular. Va concomitante a la vasoconstricción antes mencionada, un aumento de esta presión puede disminuir el radio del vaso y de esta forma contribuir a una disminución de flujo sanguíneo y una consecuente disminución en la pérdida del volumen sanguíneo.
Fase plaquetaria.
Tapón plaquetario.
Si el corte en el vaso sanguíneo es muy pequeño (de hecho aparecen muchos agujeros vasculares muy pequeños por todo el cuerpo al día) suele sellarse con un tapón plaquetario, en vez de con un coágulo sanguíneo. La formación del tapón es un proceso que se divide en varias fases: adhesión, activación y agregación.
Adhesión. La adhesión plaquetaria se produce en respuesta a un aumento en la fuerza de fricción en la superficie de las plaquetas o de las células endoteliales y en respuesta a una lesión vascular o a señales humorales.
Las plaquetas pueden adherirse fácilmente al subendotelio debido principalmente a la presencia de diversas proteínas adhesivas que se encuentran por debajo de las células endoteliales y que interaccionan con las Gp de la superficie plaquetaria que funcionan como sus receptores. 
Esta adhesión está mediada por receptores plaquetarios (integrinas). Un ligando para este receptor es el factor de von Willebrand, una glucoproteína sintetizada por células endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade) y megacariocitos. También en los gránulos alfa de las plaquetas. Una fricción alta, ciertas citocinas, hipoxia, entre otros estímulos provocan la liberación del factor vWF desde las células endoteliales, este factor actúa uniéndose al receptor plaquetario Glucoproteina Ib/Ia
El complejo glucoproteico Ib/V/IX (Gp 1B/V/IX) es de gran importancia para la adhesión plaquetaria al subendotelio mediante su unión al fvW, a su vez, una discontinuidad del endotelio expone a estos receptores plaquetarios a otros ligandos como el colágeno (Gp Ia/IIa), fibronectinay laminina (Gp Ic/IIa). (También está la trombospondina)
Activación. La unión de estos ligandos o de otros compuestos como la trombina, provoca un cambio de configuración en los receptores plaquetarios que da lugar al inicio de una cascada de señalización intracelular que conduce a un fenómeno exocítico conocido como reacción de liberación o activación plaquetaria. Esta cascada involucra al segundo mensajero Fosfolipasa C, que activa una corriente de calcio y provoca la liberación de las sustancias almenadas en los gránulos de las plaquetas.
1) Fosfolipasa C: Actúa principalmente sobre el fosfatidil inositol bifosfato para dar origen a otros compuestos que favorecen la fosforilación de proteínas “contráctiles” de las plaquetas y la movilización de calcio. 
2) Fosfolipasa A2: Produce ácido araquidónico, que es el precursor de diversos endoperóxidos que dan lugar a las prostaglandinas y al tromboxano A2. Este último es un poderoso agonista que ocasionaagregación plaquetaria y vasoconstricción. 
Las plaquetas cambian rápidamente sus características de manera drástica. Empiezan a hincharse; adoptan formas irregulares con numerosos seudópodos radiantes que sobresalen de sus superficies. Sus proteínas contráctiles se contraen fuertemente. (Metamorfosis viscosa).
Las plaquetas activadas realizan una exocitosis del contenido de sus gránulos densos de almacenaje, entre los que destacamos ATP, ADP, serotonina y Ca2+. Las plaquetas activadas también realizan una exocitosis del contenido de sus gránulos α que contienen varias proteínas, incluyendo una multitud de factores del crecimiento y tres factores hemostáticos: vWF y, el factor V y el fibrinógeno.
Importante mencionar que las plaquetas también utilizan la COX-1 O ciclooxigenasa-1 que cataliza la conversión de ácido araquidónico en Tromboxano A2. (La aspirina inhibe la COX-1 (así como la COX-2), y por este medio reduce la agregación plaquetaria).
Agregación. Las moléculas de señalización liberadas por las plaquetas activadas amplifican la respuesta de activación plaquetaria. El ADP (que se une a receptores P2Y12 en las plaquetas), la serotonina y el tromboxano A2 activan a otras plaquetas, y este reclutamiento promueve la agregación plaquetaria. 
Aquí el factor de vWF liberado por las plaquetas activadas se une al receptor plaquetario Gp Ib/Ia, activando de este modo incluso a más plaquetas y estableciendo puentes moleculares entre ellas.
La activación plaquetaria también induce un cambio de configuración en Gp IIb/IIIa, otro receptor plaquetario, dotándole de la capacidad para unir fibrinógeno. De este modo, y como resultado del cambio de configuración en Gp IIb/IIIa, el fibrinógeno que siempre está presente en la sangre establece puentes entre las plaquetas y participa en la formación de un tapón plaquetario. Las proteínas de adhesión que se intercalan con la Gp
IIb/IIIa tienen característicamente una secuencia de aminoácidos particular, Arg-Gli-Asp-Ser (RGDS), que reconoce el receptor Gp IIb/IIIa. Son ejemplos de proteínas con dicha secuencia la fibronectina, el factor von Willebrand, el fibrinógeno y la vitronectina. El fibrinógeno, una vez escindido por la trombina, también desempeña un cometido crucial en la coagulación.
El clopidogrel inhibe los receptores P2Y12 por que que disminuyen la agregación plaquetaria. 
RESUMEN.
Cuando hay daño endoletial, las glucoproteínas en la membrana plasmática de las plaquetas ahora son capaces de unirse a las fibras de colágeno expuestas. No obstante, la fuerza del flujo sanguíneo podría desprender las plaquetas del colágeno, de no ser por otra proteína producida por las células endoteliales conocida como factor de von Willebrand que se une tanto al colágeno como a las plaquetas.
Cuando las plaquetas se unen al colágeno liberan ADP, serotonina y una prostaglandina llamada tromboxano A2 de sus gránulos secretores. Esto se conoce como reacción de liberación plaquetaria
El ADP y el tromboxano A2 liberados a partir de plaquetas activadas reclutan nuevas plaquetas, y las hacen “pegajosas”, de modo que se adhieren a las que están pegadas sobre el colágeno. 
 
A su vez, la segunda capa de plaquetas pasa por una reacción de liberación plaquetaria, y el ADP y el tromboxano A2 que se secretan hacen que se agreguen más plaquetas en el sitio de la lesión. Esto produce un tapón plaquetario.
Las plaquetas activadas también ayudan a activar factores de la coagulación plasmáticos, lo que lleva a la conversión de una proteína plasmática soluble conocida como fibrinógeno en fibrina. Hay sitios de unión sobre la membrana plasmática de las plaquetas para fibrinógeno y fibrina, de modo que estas proteínas ayudan a unir plaquetas entre sí y fortalecen el tapón plaquetario. 
Curiosidades
1. Los coágulos formados en las arterias, donde el flujo sanguíneo es más rápido, por lo general carecen de eritrocitos y, así, tienen aspecto gris.
2. El suero se obtiene en laboratorios al permitir que la sangre se coagule en un tubo de ensayo sin anticoagulantes y después centrifugar el tubo de modo que el coágulo y las células sanguíneas queden aglomerados en la parte inferior del tubo.)
3. Los tejidos dañados liberan una sustancia química que inicia un “atajo” para la formación de fibrina. Dado que esta sustancia química no forma parte de la sangre, la vía más corta se llama la vía extrínseca, mientras que la vía intrínseca no se vale de ninguna sustancia química externa de la sangre.
4. La vía intrínseca se inicia por la exposición del plasma a una superficie que tiene carga negativa, como la que proporciona el colágeno en el sitio de una herida, o el vidrio de un tubo de ensayo.
5. Los factores de coagulación están enumerados según su orden de descubrimiento, no por orden de reacciones.
6. Prostaglandinas importantes para la coagulación son el tromboxano A2 (Activa la coagulación) y prostaciclina o PGI2 que la inhibe. La COX-1 cataliza la formación de tromboxano A2 por las plaquetas; la COX-2 cataliza la formación de prostaciclina por un endotelio intacto. La aspirina inhibe la COX-1 (así como la COX-2), y por este medio reduce la agregación plaquetaria.
7. El factor VI ya no se referencia, pues se cree que es la misma sustancia que el factor activado V.
8. La vía extrínseca de la coagulación se inicia por la liberación de factor tisular. 2) La vía intrínseca de la coagulación se inicia por la activación del factor XII por contacto con colágeno o vidrio. 3) Las vías extrínseca e intrínseca de la coagulación convergen cuando activan el factor X, lo que finalmente lleva a la formación de fibrina.
9. La coagulación de la sangre en tubos de ensayo se puede prevenir mediante la adición de citrato de sodio o de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), los cuales producen quelación del (se unen al) calcio. La heparina activa la antitrombina III, una proteína plasmática que se combina con trombina y la desactiva. La heparina también se administra por vía intravenosa durante ciertos procedimientos médicos para evitar la coagulación.
10. Los fármacos cumarina (warfarina y dicumarol) bloquean la activación celular de la vitamina K al inhibir la enzima vitamina K epóxido reductasa. La vitamina K se necesita para la conversión de glutamato, un aminoácido que se encuentra en muchas de las proteínas factores de la coagulación, hacia un derivado llamado gammacarboxiglutamato.
Este derivado es más eficaz que el glutamato para unirse al Ca2+, y esa unión se necesita para la función adecuada de los factores de la coagulación II, VII, IX y X