Antígenos, estructura y función de las inmunoglobulinas, receptores de antígenos (TCR y BCR)

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Profesor: José Robinson Ramírez Pineda 
Correo electrónico: jrobinson.ramirez@udea.edu.co 
ANTÍGENOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS 
INMUNOGLOBULINAS, RECEPTORES DE ANTÍGENOS (TCR Y 
BCR)
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Coronavirus (COVID-19): virus de RNA. Se llama corona porque parece una corona. Es un 
virus envuelto, por lo tanto cuando sale de la célula sale envuelto de membrana celular. Se 
transmite por gotas. Es de escala nanométrica. 
Así varias persona reciban la misma carga infecciosa, sólo una porción se va a infectar, y solo 
un porcentaje de estos se van a enfermar y una porción aún más pequeña de estos se va a 
morir, esto se debe a que somos distintos pues no es lo mismo el sistema inmune de una 
persona de 80 años o de un recién nacido, al de nosotros. 
Hay unos mecanismos naturales, que pueden hacer a los individuos resistentes, por ejemplo, a 
la tuberculosis, es decir, a pesar de exponerse al bacilo, no se enferma de tuberculosis, o en 
otras palabras: la constitución genética inmunológica fisiológica, como todos somos distintos, 
nos hace resistente a unas cosas y vulnerables a otras. 
Si nos infectamos, independientemente de si nos enfermamos, lo importante es que se genere 
inmunidad, en especial, que se genera memoria inmunológica, de forma que en la siguiente 
infección, ya no me enferme. 
Entonces si me infecto con el COVID-19 (o con cualquier otro patógeno), pueden pasar varias 
cosas: resisto la infección y no me infecto; o me infecto y me lo controla el sistema inmune 
innato, sea porque fue una carga viral muy pequeña, o porque no se le dio oportunidad al virus 
de que se multiplique e infectará células, entre otras. Luego, el virus entra y se multiplica y se le 
responde con la inmunidad innata, aunque muchas veces pasa que esta respuesta es 
insuficiente, debido principalmente a que es poca específica y no genera memoria; por lo tanto 
dependiendo de cada individuo, el virus llega más lejos o no. 
Tenemos unos mecanismos naturales (neutrófilos, proteínas del suero, barreras, péptidos 
antimicrobianos, etc.); y con frecuencia los microbios, que llevan aquí millones de años, han 
evolucionado y saben evadir a la respuesta inmune innata. Por eso es que necesitamos de la 
respuesta inmune adaptativa. 
Respuesta adaptativa: hay células T CD4, que vienen siendo "el director de la orquesta, es el 
que dice que hay que hacer", y típicamente se activa a través de TCR (receptor de la célula T) 
cuyo ligando no es un antígeno cualquiera sino un péptido derivado de un microbio que fue 
capturado y procesado por una célula presentadora de antígeno (CPA) que por lo general es 
una célula dendrítica. La CPA captura el microbio, lo procesa y lo presenta en el MHC al 
Linfocito TCD4 a través de TCR en el TCD4, esto es lo que se conoce como sinapsis 
inmunológica , y toda la inmunología se basa en esto; este proceso se conoce como fase de 
reconocimiento 
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Fases de la respuesta inmune: reconocimiento, activación, efectora y homeostática o 
regulatoria. 
La fase de reconocimiento: el Linfocito T reconoce un pedazo de patógeno, llamado epitope, 
que es un pedacito de proteína de patógeno. Se da gracias al receptor TCR, que también ayuda 
en la fase efectora, aunque en sentido opuesto (en lugar de Cel--a--CelT, es CelT---a---célula). 
Como resultado de esta fase de reconocimiento, se da la fase de expansión clonal. 
Fase de expansión clonal: la célula prolifera y se diferencia a una célula que es capaz de 
responder y dar lugar a la fase efectora, que es la tercera fase. 
Todo este proceso suele ocurrir en los órganos linfoides (como el bazo y los nódulos linfáticos), 
donde la CPA viene de la periferia y lleva el microbio, donde se encuentra con la células T, que 
responden, proliferan se diferencian, y viajan por la circulación y la linfa al lugar donde se 
encuentran los microbios, y su fase efectora se da por medio de citoquinas que produce, que se 
encargan de activar al macrófago para que se vuelva super microbicida. Otra vía es, en vez de 
decirle al macrófago, es ayudar a la célula B, para que esta produzca anticuerpos. También le 
dice a un neutrófilo que se vuelva inflamatorio o a una célula B que se vuelva de memoria, entre 
otras cosas. 
 
SEGUNDA PARTE DE LA CLASE 
Memoria inmunológica: en un respuesta primaria (es decir, cuando se ve por primera vez el 
microbio), el organismo cuenta con linfocitos T, llamado virgen o naive , que nunca han visto al 
antígeno. La especificidad de estos linfocitos no varía, solo que una célula T de memoria, se 
activa mucho más rápido en el tiempo, y con mayor eficiencia. 
Desde que nacemos o pronto después de que nacemos, tenemos un  repertorio de células (o 
repertorio de TCR), que consiste en que tenemos por el cuerpo circulando 10^10 a 10^12-13 
Linfocitos T distintos. De este repertorio, todos son diferentes en su TCR, es decir, son capaces 
de reconocer algo diferente. En otras palabras, cada linfocito T tiene un TCR único que 
reconoce un epitope único. 
Para el ejemplo de cómo formaríamos memoria inmunológica ante el COVID19: El virus entra 
por la vía respiratoria, donde una CPA lo fagocitó, lo procesó y presentó péptidos derivados del 
virus, y la CPA se fue al nódulo linfático que drena al pulmón, y, como los nódulos linfáticos son 
constantemente escaneados por Linfocitos T, estos van a estar circulando. Los órganos linfoides 
evolucionaron para facilitar el encuentro de una célula T con una CPA, debido a que la 
probabilidad de encontrar un TCR específico de un epitope del Covid 19 es de 1/( 10^12). 
Luego, una vez formada la sinapsis inmunológica efectiva, la célula T prolifera, tanto que si al 
comienzo había 1 o dos células T, después de dos o tres días de infección, se van a encontrar 
miles de millones de células idénticas, con el mismo TCR, es decir, son un clon (esto es lo que 
se conoce como expansión clonal). En las infecciones virales, hasta el 5 al 10% de los 
linfocitos que están circulando son específicos del virus. Estos linfocitos T, van a ir al pulmón, a 
decirle a los macrófagos que se activen, o pueden ir donde los CD8 a decirles que cumplan 
funciones líticas ( fase efectora). Algunos de estos clones, no van a hacer este trabajo, y están 
diseñados para vivir mucho tiempo, y se diferencian a formas llamadas memoria, este proceso 
suele ocurrir dos semanas después de la infección. Estos linfocitos de memoria no son 
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efectores, pero si tienen longevidad (los otros linfocitos efectores, después de hacer el trabajo, 
mueren, debido a que una vez se reduce la carga antigénica, se mueren de apoptosis, es decir, 
necesitan el antígeno para sobrevivir, mientras que los linfocitos de memoria, no). Este linfocito 
T de memoria, comparada con el naive, tiene un menor umbral de activación, es decir, un naive 
puede demorarse mucho en activarse, el de memoria está listo para activarse. 
(Este es el mismo mecanismo por el que se genera memoria en los linfocitos B) 
 
¿DE DÓNDE SALE ESTE REPERTORIO? 
El receptor de las células T está compuesto por una cadena alfa y beta, y unas moléculas 
accesorias que le ayudan a señalizar al interior de la célula, y el receptor de la célula B es una 
molécula de anticuerpo, con dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas, que también cuando 
está anclado a la membrana está asociado a unas moléculas accesorias que le ayudan a la 
señalización. 
Cada linfocito B tiene en su superficie solo un tipo de anticuerpo, es decir, solo tiene una 
especificidad; un linfocito T (al igual que los B) tiene miles de receptores en su superficie, pero 
todas son iguales, esdecir, provienen del mismo gen, para que tengan una especificidad 
específica. 
En el genoma humano hay aproximadamente 25000 genes. 
Todos los genes en cualquier tejido son idénticos, el genoma es idéntico, pero esto no se 
cumple en los linfocitos T y los linfocitos B. 
En el timo y en la médula ósea maduran los linfocitos T y B, respectivamente, desde 
linfoblastos, para luego salir a la periferia como linfocitos T o B maduros. En el timo llegan unas 
células de la médula ósea, que se diferencian a linfocitos T maduros, para salir luego a 
circulación. En estos dos tejidos ocurre el mismo proceso: por ejemplo, en la médula ósea, un 
linfoblasto a punto de volverse linfocito B, en su proceso de diferenciación, que está acoplado a 
proliferación celular, el linfoblasto entra a varios estadios hasta convertirse en linfocito B maduro, 
que es el que sale a la periferia a cumplir su función; este proceso está acoplado a mucha 
proliferación; a lo largo del proceso de diferenciación ocurren fenómenos a partir del genoma 
(que es el mismo que se encuentra en todos lo tejidos) que se encuentra en el linfoblasto, 
fenómenos que son rearreglos genéticos solamente en los genes de las cadenas pesadas y 
ligeras del anticuerpo de la célula B y cadena alfa y beta del TCR (el gen de la cadena alfa se 
encuentra en un cromosoma y la de la beta en otro). Es decir, en la célula B ocurren cambios 
específicos en el gen de la cadena pesada y el gen de la cadena liviana, provocando que al final 
de este proceso salgan 10 linfocitos B maduros, iguales excepto por los rearreglos distintos en 12
el gen de la cadena pesada y el gen de la cadena liviana, que les dan una especificidad distinta. 
Los genes heredados del cromosoma de mamá, y los genes que heredamos del otro 
cromosoma del papá, cuando se mira el locus de cadena pesada o el locus de cadena liviana, 
se encuentra la siguiente estructura: 
● Cadena liviana (o ligera): conformada por un número x (que depende de la especie) de 
segmentos que se tiene en el genoma original. Luego cuando se ve un linfocito maduro solo se 
encuentran en el gen que codifica para la región variable, las secuencias que corresponden a un 
segmento V (variación) y a un segmento J (joint, o de unión), es decir, durante la diferenciación 
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de un linfocito B se selecciona un segmento V y un segmento J, y todo lo demás se pierde, por 
un proceso de recombinación somática en la médula ósea; entonces, por ejemplo, en un linfocito 
B ocurrió que V1 se recombinó con J1, pero en otro se recombinó V25 con el segmento J89; 
estas recombinaciones al azar se conocen como rearreglos genéticos o somáticos. Por lo 
tanto un anticuerpo en su cadena liviana tiene un segmento constante que viene conservado, y 
un segmento o región variable que se fue formando en el camino, por medio de la combinación, 
durante el proceso de diferenciación, de segmentos que originalmente en el genoma se 
encontraban separados. 
● Cadena pesada: ocurre lo mismo que en la cadena liviana, solo que se suma un 
segmento D (diversidad). 
 
Gracias a este mecanismo de rearreglos se logra producir un repertorio de aproximadamente 
106 BCR o TCR. 
La maquinaria enzimática que se encarga de hacer estos rearreglos somáticos está conformada 
por RAG1 y RAG2 (endonucleasas, es decir, enzimas que rompen DNA), junto con otras 
proteínas de la recombinación. Las personas que nacen genéticamente con deficiencia de 
RAG1 o RAG2, sufren de inmunodeficiencia severa combinada, y necesitan un trasplante de 
médula ósea. 
Por cada 9 rearreglos que hay, solo una es exitoso, es decir, solo una forma codones que 
codifiquen proteínas funcionales. 
Se pueden formar rearreglos no productivos, en los que, por ejemplo, se inserta un codón de 
parada, por lo tanto la proteína no es funcional, y no se ensambla el BCR, por que el linfocito se 
muere de apoptosis, a no ser que antes de cometer apoptosis, la célula trate de rearreglar otro 
segmento. 
Durante la reacción con RAG1 y RAG2 entre segmentos, por ejemplo entre D y J, en cada 
segmento se va a formar como intermediario una dupla covalente a partir de una cadena doble, 
para que esta cadena se pueda proteger de la degradación de las nucleasas; esta dupla es 
inestable, puede cortarse en varios lugares, y forma intermediarios de cadena sencilla, de tal 
manera que una vez las enzimas reparan estos cortes y se forme la secuencia de DNA, 
terminan insertándose secuencias, en lo que se conoce como adhesión (o inserción) de 
nucleótidos P. Esta adhesión de nucleótidos aparece como consecuencia de la imprecisión del 
mecanismo de recombinación. 
La enzima , es una enzima rara en la naturaleza TDT (desoxinucleotidil transferasa terminal)
que a diferencia de la mayoría de polimerasas de DNA que se conocen, que requieren de un 
molde de DNA (un primer) para que la polimerasa funcione, es capaz de tomar un extremo de 
una de los intermediarios de cadena simple y ,sin necesidad de un molde, puede meter 
cualquier nucleótido que quiera (A,T,G,C). Este proceso se conoce como inserción de 
nucleótidos N. 
Como consecuencia de la inserción de nucleótidos P y la inserción de nucleótidos N, da como 
resultado los 10 linfocitos que hacían falta en el repertorio. 6