Mecanismotolerancia - Apuntes Mecanismos de tolerancia

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Martes 30 de Agosto – Mecanismos de tolerancia inmunológica
Se entiende la tolerancia inmune como un estado de no respuesta inmune a un antígeno que es
inducido por una exposición previa a ese antígeno, por lo tanto, es especifica.
La ignorancia clonal no corresponde a un mecanismo de tolerancia inmune.
Ignorancia inmunológica
Secuestro de antígenos por una barrera anatomía. Como BHE, ojo y testículos.
Tolerancia inmune a lo propio
Estado fisiológico que se adquiere en el cual el sistema inmune reconoce lo propio, pero no
establece una respuesta inmune que conlleve a la destrucción de los antígenos.
No hay una diferencia fundamental entre moléculas propias o extrañas para inducir un estado de
tolerancia siempre que el antígeno se introduzca en el momento y en las condiciones adecuadas
(dosis, lugar, etc..).
Anergia: Estado de parálisis funcional 
Formas de tolerancia
 Tolerancia central
Garantiza la no respuesta a autoantígenos ubicuos. Se encuentra en órganos linfoides primarios.
Funciona por eliminación clonal de linfocitos que reaccionan a antígenos propios.
 Tolerancia periférica
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Garantiza la no respuesta a autoantígenos específicos de tejidos, o sea antígenos que estarán
expresados fuera de los órganos linfoides primarios (hepatocitos, neuronas, etc.). Se encuentra en
órganos linfoides secundarios y tejidos. Funciona mediante la anergia, muerte inducida por
activación y regulación.
¿Por qué se necesita regular la respuesta inmune?
El sistema inmune ha evolucionado con base en el reconocimiento de antígenos propios. Esto hace
necesario que existan mecanismos de tolerancia, tanto de LB como LT, frente a autoantígenos. 
La respuesta inmune adaptativa debe ser regulada de manera precisa después del estímulo
antigénico. Debe ser autolimitada y disminuir a medida que los antígenos son eliminados
(contracción de la respuesta inmune). 
La ausencia de estas señales inhibitorias de la respuesta inmune puede resultar en condiciones
anormales tales como autoinmunidad, enfermedades inflamatorias y atopia.
La gente que posee poca regulación padece de alergias, autoinmunidad y rechazo a trasplantes. La
gente que posee muy alta regulación padece de infecciones crónicas y tumores.
Tolerancia central
 Selección clonal del LT en el timo
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Las células pre-T llegan de medula ósea al timo, donde ocurre proceso de selección.
Es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 90-95% de los LT.
La selección se hace con base en la afinidad del TCR al complejo CMH-péptido.
Se da apoptosis, esta es una forma específica de muerte celular, mediada por degradación
enzimática del ADN y que, en contraste a la necrosis celular, no está asociada con signos de
inflamación.
La corteza del timo hace selección positiva, mientras que la medula hace selección negativa.
Tolerancia periférica
3 mecanismos para lograr la tolerancia inmunológica.
 Anergia
La activación de LT requiere de la presentación del péptido en presencia de señales
coestimuladoras. Ante la ausencia de estas señales, la célula se convierte en anergica. La anergia es
un estado de ausencia de respuesta funcional.
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La anergia también se puede lograr por el resultado de ciertas interacciones. Por ejemplo, el CTLA-
4 es homologo a CD28 y se une a B7 y transmite señales que inhiben la activación de la célula.
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 Muerte inducida por activación
Funciona por 2 mecanismos:
- El reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas en el LT. En la
respuesta a patógenos estas son contrarrestadas por proteínas anti-apoptoticas inducidas por
coestimulación y citocinas.
Los antígenos propios no estimulan la producción de proteínas anti-apoptoticas por que los LT que
reconocen Ags propios mueren.
- En los LT CD4+ la activación repetida lleva a la coexpresión del receptor Fas y su ligando FasL
Mientas un Ag estimula a un LT, este produce Fas y FasL, si este desaparece el LT produce su acción.
Si el Ag permanece, el LT (que se “acumuló”) presenta en membrana el Fas y el FasL y se da
apoptosis
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 Regulación
Grupo heterogéneo de subpoblaciones de LT, que modula la respuesta inmune innata adaptativa.
Entre ellas se destacan los LT γδ, las células iNKT, los CD8+ reguladores, las células T CD4+
reguladoras naturales (CD4+CD25+ [Treg]) y las inducibles o adaptativas (Tr1 y Th3).
Una pequeña población de los LT CD4 expresan también expresan CD25 y el FOXP3, estas son las
células T reguladoras naturales.
Los LT vírgenes se pueden convertir en células Th1, Th2 y Th17, que tienen diferentes patrones de
citocinas, que son células efectoras, salen con función específica.
Los LT vírgenes también se pueden convertir en células T reguladoras adaptativos, estos no salen a
periferia con una función específica, solo se activan con presencia de antígeno (o sea que
dependen de los CPA). Se convierte en Th3 por TFG-β y en Tr1 por IL-10 y Vitamina D3.
Células T CD4+ reguladoras
 Naturales: Se originan en timo y corresponden al 5-10% de los LT CD4+ de sangre periférica.
 Inducidas o adaptativas: Tr1 y Th3. Se generan en la periferia a partir de células T vírgenes en
un proceso dependiente de las CPA. No requieren coestimulación por CD28.
- Tr1: Baja capacidad proliferativa, pero producen altas cantidades de IL-10, este es
inmunorreguladora (apaga actividades inmunes). Puede expresar CTLA-4 e inducir expresión
de IDO en las CD, mientras que la expresión de CD25 es variable.
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Se encuentra en gran parte en la lámina propia del intestino, por lo que participa en la
tolerancia a alimentos y respuestas alérgicas.
- Th3: Producen grandes cantidades de TGF-β (citocina antiinflamatoria) y bajas de IL-4 e IL-10
Las células T reguladoras tienen un fenotipo particular llamado de Treg. Poseen CTLA-4, CD4, CD25,
CD$45RO (memoria), FoxP3 (principal regulador de la función). No posee CD 127, esto es lo que lo
diferencia principalmente de un LT activado.
La molécula FoxP3 es el principal regulador de las células Treg. FoxP3 reprime NF-AT, inhibiendo de
esta manera la producción de IL-2; además regula positivamente otras moléculas asociadas con a
la función supresora. 
Las células Treg controlan la activación de las células T efectoras, de las CPA y de sus interacciones.
Mecanismos de acción
- Dependiente del contacto célula - célula,mediante CTLA-4, TGF-β de membrana y Fas/FasL
- Producción de mediadores solubles: IL-10 y TGF-β
- Producción de granzimas y por competencia por la IL-2
- Inducción de CPA tolerogénicas (IDO)
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Tolerancia de LB
Las células B en su mayoría son dependientes de las células T.
 Tolerancia central
- Apoptosis
- Anergia
- Edición del receptor
 Periférico (en centros germinales)
- Apoptosis/anergia/ausencia de LT
Tolerancia central
- Eliminación de células B
Se da en la medula ósea. Los LB en diferenciación que expresan receptores de Ig con alta afinidad a
Ags propios son eliminados por apoptosis.
- Anergia de células B
Se produce cuando los LB con el potencial para responder a proteínas solubles, inhiben sus
receptores de superficie IgM.
- Edición del receptor de la célula B
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Cuando la señal no es suficiente para los anteriores. Ocurre una recombinación adicional de la
cadena liviana cuando hay una interacción mínima entre el BCR y Ags propios. La recombinación
reduce afinidad por Ags propios.
Tolerancia periférica
- Apoptosis vía Fas-FasL: Depende de LT, cuando BCR reconoce Ags propios
- Anergia: Ocurre si LB reconoce Ag propio, pero no hay ayuda de LT. 
Tolerancia artificial
Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden utilizarse
clínicamente, para evitar el rechazo de trasplantes y para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes o alergias.
Inducción de tolerancia
Se debe tener en cuenta:
- Naturaleza del antígeno
Los Ags solubles son más fácilmente tolerogénicos que los particulados, que son inmunogénicos.
- Vía de entrada
La vía oral es más tolerogénica que intradérmica o muscular.
- CPA
LB son mas tolerogénicos, los CD son más inmunogénicos
- Citocinas
IL-10 y TGF-β inducen más tolerancia.
Conclusiones
Los mecanismos de tolerancia/regulación son diversos y permiten alcanzar el equilibrio entre las
respuestas activadoras e inhibidoras del sistema inmune.