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126 El AcilCoA es un ácido graso activado. Ejemplo: El palmitato activado es PalmitoilCoA βOxidación 1. Se utiliza Acil-CoA deshidrogenasa (Existen diferentes tipos dependiendo del tipo de ácido graso) para deshidrogenar al Acil-CoA en los hidrógenos β y α con el aceptor de hidrógeno FAD pues es un sustrato que está altamente reducido, es decir no hay presencia de oxígeno. Se produce el Trans- α, β enoil CoA. 2. Se utiliza Trans- α, β enoil CoA hidratasa, para agregar los elementos del agua rompiendo el enlace doble y de esta manera formar β OH Acil CoA. 3. Se utiliza β OH Acil CoA deshidrogenesa, para deshidrogenar al β OH Acil CoA con la ayuda del aceptor de hidrógeno NAD pues está parcialmente oxidado. De esta manera se forma β ceto Acil CoA, ya que se forma un enlace de tipo carbonilo de tipo cetona. Se produce NADH+H+ 4. Se da una ruptura tiolítica, y esto porque no se da con la entrada del agua sino con la entrada de la Coenzima A. Se hace necesario esto para que el ácido graso (Más corto que el orignal) quede activado. El resultado por lo tanto seria AcetilCoA y un AG activado o AcilCoA, el cual está listo para otro ciclo de βOxidación. Esto se da gracias a la β-cetoacil-CoA tiolasa. El resultado de βoxidación de ácidos grasos de cadena par y saturado es AcetilCoA. Para determinar cuántos ciclos de βOxidación resiste un ácido graso de cadena par y saturado es:# = 2 − 1 # = 2 Si el ácido graso es de cadena impar, el resultado de la βOxidación seria AcetilCoA y una molécula de PropionilCoA, el cual se produce en el último ciclo de βOxidación. Para determinar cuántos ciclos de βOxidación resiste un ácido graso de cadena impar y saturado es:# = # é = − 32 Por cada ciclo de βOxidación se produce NADH+H+. 127 Oxidación de ácidos grasos insaturados. El organismo tiene la capacidad de oxidar ácidos grasos insaturados, como es el caso del Ácido Oleico, el cual tiene 18 átomos de carbono, en los cuales entre el carbono 9 y 10 tiene un doble enlace. La βOxidación empieza totalmente igual como si fuera un AG saturado: 1. Hasta el punto donde se encuentra el doble enlace, se requieren dos enzimas auxiliares como la EnoilCoA isomerasa, la cual transforma un isómero cis en un isómero trans. 2. La EnoilCoA hidratasa, añade los elementos del agua para formar el correspondiente βOH AcilCoA y continuar con la βOxidación. Existe un proceso de βOxidación que se da a nivel peroxisomal y tomará importancia en la βOxidación de AG de cadenas muy largas (Más de 30 carbonos). Este proceso en el peroxisoma, produce peróxido de hidrógeno, entonces cuando esos ácidos grasos de cadenas muy largas, son acortados sus grupos de cadenas, a OctanoilCoA, abandonan los peroxisomas y llegan a las mitocondrias donde terminan de ser βOxidados. αOxidación El ser humano también ingiere AG metilados, como es el Fitánico, el cual deriva del Fitol de la Clorofila (Fitol es el alcohol de la clorofila). El ácido fitánico tiene 20 carbonos, de los cuales 16 carbonos están en la cadena principal y los otros 4 como grupos metilos. En el carbono β o 3 hay un grupo metilo, impidiendo que se ácido graso sea βOxidación, por eso se recurre a la αOxidación. La αOxidación es la oxidación de ácidos grasos metilados. El primer paso es la oxidación en el carbono α de AG. Luego se procede con la deshidrogenación ayudada por el NAD que sale como NADH+H+. Después se procede con una descarboxilación oxidativa, entonces lo que antes era carbono β, se transforma en carbono α y este es activado con la Coenzima A. El producto de la βOxidación de ácido fitánico es el ácido Pristánico. En el proceso el carboxilo se eliminó en forma de CO2. Después de esto se puede dar la βOxidación. En el proceso de oxidación de ácido fitánico se produce 3 moléculas AcetilCoA, y una 3 moleculas de PropionilCoA, además una molécula de IsobutirilCoA. 1 2 128 ΩOxidación La ΩOxidación consiste en la oxidación del carbono Ω o grupo metilo terminal del ácido graso. El producto de la ΩOxidación es ácido Ω Carboxílicos, por eso es que después de terminado este proceso, la βOxidación, puede iniciar desde cualquier extremo de ese AG. 1. Existen Monooxigenasas que permiten convertir el grupo metilo en un alcohol primario. 2. Luego el alcohol primario se transforma en aldehído. 3. Finalmente el aldehído termina convertido en un ácido carboxílico. 4. CETOGENESIS El producto de la βOxidación hepática de ácidos grasos es AcetilCoA, el cual inicialmente es sustrato para la cetogénesis (Sintesis de los cuerpos cetónicos), por esta reacción se dice que hay una estrecha relación entre la βOxidación de ácidos grasos y la síntesis de cuerpos cetónicos. Es claro que se pueden sintetizar también cuerpos cetónicos a partir de aminoácidos cetogénicos como la Lisina y la Leucina, los cuales en su catabolia, producen AcetilCoA. Pero el principal origen del AcetilCoA, utilizado para la cetogénesis es producido por la βOxidación. Este proceso se da dentro de la Mitocondria. 1. Dos moléculas AcetilCoA se condensaran por la acción e AcetoAcetilCoA tiolasa, produciendo el AcetoAcetil CoA. 2. El AcetoAcetilCoA se condensa con AcetilCoA, produciendo el βHidroxi βmetilglutarilCoA, por la acción de la HMG-CoA sintasa. El compuesto producido es el la consecuencia de la condensación de tres moléculas de AcetilCoA. El βHidroxi βmetilglutarilCoA, está siendo sintetizado por la matriz mitocondrial en este caso, pero también se puede producir a nivel del citosol pero esta vez como metabolito de la síntesis de Colesterol. 3. La HMG-CoA liasa rompe el βHidroxi βmetilglutarilCoA, produciendo Acetoacetato y AcetilCoA. El Acetoacetato es el primer cuerpo cetónico. 4. Dependiendo de la disponibilidad que ese hepatocito tenga de NADH+H+, se convertirá en βHidroxibutirato, por la acción de la βHidroxibutirato deshidrogenasa. El βHidroxibutirato es otro cuerpo cetónico, el cual es mal llamado ‘cuerpo cetónico’ pues no es una cetona. Paradójicamente en los seres humanos, el principal cuerpo cetónico es el βHidroxibutirato. 5. Parte del Acetoacetato, espontáneamente se descarboxila, produciendo Acetona, el cual es otro cuerpo cetónico. La Acetona no tiene alguna importancia fisiológica, pues se expulsan por el aliento. Hay que tener en cuenta que el βHidroxibutirato y el Acetoacetato, principales cuerpos cetónicos, son ácidos. La relación βHidroxibutirato/ Acetoacetato es de 3/1. Los cuerpos cetónicos son hidrosolubles, esto quiere decir que son secretados al plasma, pues el hígado no utiliza cuerpos cetónicos. Aquellos cuerpos cetónicos viajan a los tejidos extrahepáticos para que sean captados y utilizados como sustratos energéticos. 1 2 3 45 129 Cuando se sacan ácidos grasos del tejido adiposo, y estos son llevados para que se oxiden, aumentando la disponibilidad de AcetilCoA, se dispara la cetogénesis, para que los cuerpos cetónicos sean llevados a los tejidos extrahepáticos. Por lo tanto este proceso se trataría de ahorro de glucosa y proteína muscular y epidérmica, pues no hay necesidad de su utilización en la gluconeogénesis. Esto funciona como ahorro de glucosa para el cerebro y los tejidos anaeróbicos que viven exclusivamente de glucosa. Una de las razones por la cual el cerebro no puede utilizar los ácidos grasos para producir energía es porque, cuando ellos están en el plasma unidos a la albúmina, no es permeable a la barrea hematoencefálica. Mientras que los cuerpos cetónicos si son más solubles y pueden ser utilizados por el cerebro. Aproximadamente el 25% de la demanda de energía del cerebro tras 3 o 4 días de ayuno es suplida por los cuerpos cetónicos, el resto es por oxidación de glucosa. Utilización de cuerpos cetónicos por los tejidos. En la mitocondria del tejido extrahepático: 1. El βHidroxibutirato se oxida a Acetoacetato gracias a la βHidroxibutirato deshidrogenasa. 2. El Acetoacetato se tiene que activar con la extracción de SuccinilCoA (Metabolito del Ciclo de Krebs), para ponerlo a reaccionar con el Acetoacetato y conseguir el AcetoacetilCoA, graciasa la βCetoacetil CoA transferasa. El SuccicinilCoA se convierte en Succinato, el cual entra al Ciclo de Krebs. 3. El AcetoAcetilCoA resultante, se divide con la entrada de la Coenzima A y produce entonces dos moléculas de AcetilCoA, gracias a la AcetoacetilCoA tiolasa. El AcetilCoA resultante, reaccionará con el Oxaloacetato, producido por el Succinato que entró al Ciclo de Krebs, y ahí los grupos Acetilo se oxidan a CO2 generando coenzimas reducidas del tipo NADH+H+ y FADH2, las cuales se dirigen a la Cadena respiratoria donde serán oxidados produciendo energía libre de Gibbs y parte de esa energía es utilizado por la fosforilación oxidativa y sintetizar ATP para el tejido. Alguna parte del requerimiento energético tisular se cubre por la acción de los cuerpos cetónicos. Los grupos acetilos no son permeables a la matriz mitocondrial. Regulación de la velocidad de cetogénesis. Aporte sanguíneo al hígado: Se estuvo discutiendo que la cetogénesis está ligada a la βOxidación hepática de los AG que le llegan al hígado. APLICACIÓN: CETOSIS POST EJERCICIO Un atleta que practique la maratón (Correr 42km), el cual es un ejercicio de potencia moderada pero de larga duración, el musculo esquelético prefiere como sustrato energético, a los ácidos grasos, y para eso el maratonista tiene que movilizar sus AG desde el tejido adiposo hacia el músculo, en este momento el aporte sanguíneo cae de la parte visceral y aumenta hacia el musculo porque él necesita sustratos energéticos para poderlos metabolizar y producir ATP para la consecuente contracción. Mientras el individuo esté haciendo el ejercicio y como el flujo sanguíneo está desviado hacia el musculo el nivel sérico de 1 2 3
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